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42. Virus del papiloma humano

SECCIÓN IV. Vacunas de la A a la Z

Actualizado en mayo de 2015

Capítulo 42 - Virus del papiloma humano

  1. Puntos clave
  2. Introducción
  3. Virología y clasificación del VPH
  4. Epidemiología de la enfermedad
  5. Estrategias preventivas frente al VPH
  6. Tipos de vacunas, composición y presentación
  7. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad
  8. Vías de administración
  9. Indicaciones y esquemas de vacunación
  10. Administración con otras vacunas y otros productos
  11. Efectos adversos
  12. Precauciones y contraindicaciones
  13. Recomendaciones de vacunación
  14. Bibliografía
  15. Enlaces de Interés

 

1. Puntos clave

  • La infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) es causa de lesiones neoplásicas anogenitales en el hombre y en la mujer, siendo el cáncer de cérvix la expresión clínicamente más relevante de esta infección.
  • Los VPH mucosales de alto riesgo se transmiten por contacto sexual con portadores generalmente asintomáticos.
  • Disponemos de vacunas seguras y con eficacia (ensayos clínicos) y efectividad (estudios poscomercialización) demostradas para evitar la infección persistente y las lesiones preneoplásicas asociadas a los VPH de alto riesgo más prevalentes (VPH 16 y VPH 18).
  • Las vacunas actuales son profilácticas y no ofrecen protección para el tipo viral para el que la mujer ya está infectada. Vacunar a la población no expuesta permitirá obtener la máxima efectividad.
  • El momento óptimo para iniciar la vacunación es antes del debut sexual de la mujer. La población diana son las mujeres preadolescentes y adolescentes antes de los 14 años. El CAV-AEP estima que la edad óptima para la vacunación es a los 11-12 años de edad. Cervarix®, en su ficha técnica, tiene autorizada la aplicación de 2 dosis (0 y 6 meses) entre los 9 y los 14 años inclusive y Gardasil® también 2 dosis (0 y 6 meses), pero de 9 a 13 años inclusive.
  • Las mujeres de 13 a 26 años no vacunadas son un grupo de alta prioridad de vacunación y pueden beneficiarse de la misma sin necesidad de cribado citológico o viral previo.
  • Los datos de eficacia de la vacuna tetravalente en varones han permitido ampliar las indicaciones de esta vacuna para la prevención de verrugas genitales en hombres de 9 a 26 años y en abril de 2014 se extiende la indicación a la prevención de lesiones anales precancerosas y a cánceres anales causalmente relacionadas con los VPH oncogénicos incluidos en la vacuna.
  • Ambas vacunas presentan un adecuado perfil de seguridad y un balance beneficio/riesgo favorable.

 

2. Introducción

La relación causal existente entre el VPH y el cáncer de cuello uterino ha quedado completamente establecida. Las evidencias epidemiológicas, microbiológicas, anatomopatológicas y estudios moleculares de alta sensibilidad, han permitido confirmar esta relación. Se puede afirmar que el VPH es la causa necesaria, aunque no suficiente, para la producción del cáncer de cérvix y otros cánceres en el área anogenital y en la cabeza y el cuello, existiendo cofactores adicionales que condicionan la carcinogénesis tras la infección por el VPH.

La evidencia de que un virus sea el causante de todas estas neoplasias, abre la posibilidad de una estrategia preventiva primaria mediante la vacunación.

 

3. Virología y clasificación del VPH

Los VPH forman parte del grupo de los Papiloviridae, son virus pequeños (aproximadamente 8000 pares de bases) con ADN de doble cadena circular y envueltos por una cubierta proteica compuesta por dos moléculas, L1 y L2, que forman parte de la estructura del virus.

Se han identificado cerca de 100 tipos diferentes de VPH con un tropismo diferenciado: unos genotipos son cutaneotrópicos, causantes de lesiones cutáneas, y otros son mucosotrópicos o mucosales, con capacidad de infectar al tracto genital (aproximadamente 45 genotipos).

Entre los VPH mucosales existen unos de alto riego (oncogénicos) relacionados con las neoplasias anogenitales, y los de bajo riesgo responsables de los condilomas acuminados y las verrugas genitales:

  • Existen hasta 15 genotipos oncogénicos confirmados, siendo los tipos 16 y 18 responsables de aproximadamente el 70·% de todos los cánceres de cérvix, y globalmente los tipos 16, 18, 45, 31, 33 y 52 de más del 85 % de los casos.
  • Son VPH mucosales de bajo riesgo los genotipos 6 y 11 causantes de hasta el 90 % de las verrugas genitales en ambos sexos.

Además, se ha confirmado la asociación de los VPH de alto riesgo con lesiones neoplásicas extragenitales en ambos sexos, a nivel de cabeza y cuello, específicamente en cavidad oral, orofaringe y laringe, y de los VPH no oncogénicos (mayoritariamente 6 y 11) como causantes de la papilomatosis laríngea recurrente tanto en el niño como en el adulto.

El desarrollo de todas estas neoplasias malignas debidas a la infección persistente por el VPH requiere la integración del ADN del virus en el genoma de la célula infectada, interfiriendo con la expresión de las proteínas reguladoras del crecimiento celular normal. La malignización se produce tras el desarrollo de múltiples mutaciones que condicionan la transformación celular y habitualmente requiere un proceso de 10 a 20 años, aunque se han constatado evoluciones rápidas, de tan solo 2 años, desde la infección.

4. Epidemiología de la enfermedad

Tanto la mujer como el hombre pueden ser portadores asintomáticos y vehículos de la infección por VPH. Aunque la prevalencia de infección varía en las distintas zonas geográficas del mundo, se considera que cerca del 80 % de las mujeres se habrán infectado por, al menos, un tipo de VPH a lo largo de su vida.

Estudios epidemiológicos realizados en Europa en mujeres con citología normal, detectan una prevalencia media de infección por VPH del 8,2 %. La prevalencia es mayor en las mujeres jóvenes, y a los 25 años de edad se sitúa sobre el 25 %. Más allá de los 30 años, la tasa de infección se reduce a un 5-10 % y vuelve a elevarse a partir de los 40-45 años.

En varones la prevalencia de infección es más elevada que en las mujeres, con una tasa media estimada del 65 % entre los 18 y 70 años, y se mantiene estable a lo largo de la vida.

El VPH se transmite principalmente por vía sexual a través del contacto entre las superficies mucosas y cutáneas de sujetos previamente infectados por distintos genotipos de papilomavirus. El riesgo estimado de contagio tras una relación sexual sin protección con una persona infectada es elevado y oscila entre el 40 y el 80 %.

Existe la posibilidad, aunque infrecuente, de transmisión vertical al recién nacido durante el parto, si la madre está infectada por determinados tipos de VPH. En estos casos puede producirse una papilomatosis laríngea recurrente en el niño, entidad poco frecuente, pero con una alta morbimortalidad y un tratamiento difícil.

La conducta sexual es un factor que determina el mayor o menor riesgo de infección:

  • La edad precoz en el inicio de las relaciones sexuales se asocia a mayor riesgo de prevalencia. Datos epidemiológicos en España (estudio AFRODITA) sitúan la edad de la primera relación sexual entre los 17 y 21 años, aunque en más de un 7 % de las mujeres se reduce a los 14-16 años. En el estudio CLEOPATRA el 21,8 % de los adolescentes de 15 y 16 años ha tenido la primera relación sexual y un 4 % por debajo de los 14 años y en el estudio de la Universidad Pontificia de Comillas “Adolescencia y riesgo” de 2009 considera que 1 de cada 5 adolescentes ha tenido relaciones sexuales completas antes de los 14 años.
  • El número de compañeros sexuales a lo largo de toda la vida sexual es el factor correlacionado con un mayor riesgo de infección, estimándose un incremento de un 3-5 % por cada compañero sexual para la infección por VPH 16 y 18. Un incremento del número de contactos sexuales de la pareja masculina de una mujer, aumenta el riesgo de infección de esta.

En la mayoría de los casos la infección es transitoria y se resuelve espontáneamente, generalmente entre los 12 y 24 meses en mujeres y entre los 6 y 12 meses en los varones. En un 3-10 % de las mujeres infectadas por los VPH de alto riesgo la infección se vuelve persistente y constituyen el grupo de riesgo de desarrollo de neoplasias. En estas, distintos cofactores (tabla 42.1) incrementan la posibilidad de progresión de las lesiones preneoplásicas, que con los años pueden evolucionar a un cáncer invasor del tracto genital.

Tabla 42.1. Cofactores de carcinogénesis cervical en la infección por VPH.

Cofactores establecidos Cofactores probables
Tabaquismo Coinfección por virus del herpes simple tipo II
Uso de anticonceptivos durante largo tiempo (> 5 años) Coinfección por Chlamydia trachomatis
Infección por VIH Inmunosupresión
Multiparidad Factores dietéticos y nutricionales

Modificada de Muñoz N et al. Vaccine (Ed esp) 2006;24(S:3):1-10.

Manifestaciones clínicas

En la mayoría de las personas el VPH produce una infección subclínica, pero dependiendo del genotipo viral se pueden observar distintas formas clínicas:

  • La expresión clínica más frecuente de la infección por el VPH la constituyen los condilomas acuminados o verrugas genitales, lesiones benignas que afectan tanto al hombre como a la mujer producidas en más del 90 % de los casos por los VPH de bajo riesgo 6 y 11. Fundamentalmente producen una gran morbilidad por problemas estéticos, psicológicos y elevados costes para el sistema sanitario. Los tratamientos empleados son poco eficaces. La papilomatosis laríngea recurrente es también producida por los VPH 6 y 11. Es poco frecuente (prevalencia de 4 x 100 000 niños). Hay dos formas clínicas: la infantil con un comienzo a los 3-4 años, cuyo contagio se produce al nacer a través del canal del parto, existiendo mayor riesgo si la madre presenta verrugas genitales. La cesárea no protege totalmente de la posibilidad de contagio. La forma adulta se transmite por contacto sexual. Su tratamiento es complejo, requiere cirugía y son frecuentes las recurrencias.
  • Las lesiones cervicales producidas por los VPH abarcan desde las lesiones inespecíficas reactivas a la infección, como las atipias escamosas de naturaleza incierta (ASCUS), las lesiones preneoplásicas denominadas neoplasias cervicales intraepiteliales (CIN), de grado I, II, o III, que corresponden a la displasia leve, moderada o grave (carcinoma in situ), respectivamente, hasta el cáncer invasor de cérvix. En la clasificación citológica de Bethesda, se agrupan como lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) a los ASCUS y las CIN I, y se consideran lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) las CIN II y III o carcinoma in situ y el adenocarcinoma in situ (AIS). Cuanto mayor es el grado de displasia, mayor es la detección de VPH oncogénicos de alto riesgo. Mientras los VPH 16 y 18 se detectan en 19·% y 6 % de las LSIL, en las HSIL se encuentran en el 48 % y 7 %, respectivamente.

Estudios realizados en España estiman que en mujeres mayores de 20 años, se realizan anualmente cerca de 7·600·000 citologías, diagnosticándose cada año aproximadamente 95 000 casos de CIN: 40 500 de CIN 1, 26 000 de CIN 2 y 28 500 de CIN 3. El porcentaje de citologías anómalas que se detecta en España es del 3,5 %, similar al descrito en otros países de nuestro entorno, como Francia (entre el 3,0 y el 3,9 %) e Italia (2,5 %), aunque inferior al observado en el Reino Unido (8 %).

  • Cáncer de cérvix: es la expresión clínica de mayor relevancia de la infección por VPH. Es el resultado final de la progresión de las lesiones preneoplásicas causadas por el VPH. Es el segundo cáncer más frecuente a nivel mundial en la mujer en edades comprendidas entre los 15-44 años, después del cáncer de mama. Se estima que la incidencia de cáncer invasivo de cuello uterino en el conjunto de los países desarrollados (tasa cruda) es de 15 casos nuevos por 100 000 mujeres/año. En Europa se estiman unos 60 000 casos/año. En España las tasas de incidencia y de mortalidad estandarizadas por edad son de las más bajas de Europa, y se sitúan en el 7,1 y 3,1 por 100 000 mujeres/año, respectivamente: aproximadamente unos 2000 casos y 739 muertes por año, lo que representa una media de 2 fallecimientos/día. Tanto en registros a nivel mundial como específicamente en España, aproximadamente el 70 % de todos los casos de cáncer de cervix están producidos por los genotipos de VPH 16 y 18. El 85 % son carcinomas de células escamosas, en los que el VPH 16 es el más prevalente. El 15 % restante son adenocarcinomas en los que tres genotipos, VPH 16, 18 y 45, representan el 94 % de todos los casos. Se ha constatado además, que estos 3 genotipos, 16, 18 y 45 se correlacionan significativamente con cáncer de cérvix en mujeres más jóvenes (46-50 años) que el resto de genotipos oncogénicos (> 55 años).
  • Lesiones preneoplásicas y cánceres en otras localizaciones genitales tanto en la mujer como en el hombre, y a nivel anal en ambos sexos. Se ha confirmado la implicación de los VPH oncogénicos en neoplasias intraepieliales de vagina (VaIN), y vulva (VIN) en la mujer, de pene (PIN) en el hombre y de ano en ambos sexos (AIN). Las incidencias de estos cánceres son mucho menores que el cáncer de cérvix, y se sitúan sobre el 0,5 por 100 000 personas/año para el cáncer de vagina y pene, 1/100·000 para el de ano (más frecuente en varones) y sobre 2/100 000 el de vulva. Se detectan VPH oncogénicos (mayoritariamente los genotipos 16 y 18) como causantes de estas lesiones en el 40 % de los cánceres de vulva y pene, 65 % en vagina y hasta el 85 % en los de ano.
  • Neoplasias de cabeza y cuello en ambos sexos. Se ha constatado un incremento en los últimos años de cánceres de cavidad oral, orofaringe y laringe relacionados causalmente con VPH oncogénicos (mayoritariamente genotipos 16 y 18). El VPH se considera responsable de un 15-35 % de estos cánceres, siendo la incidencia estimada en Europa de cánceres atribuibles a VPH en estas localizaciones alrededor del 1,2 por 100 000 personas/año.

 

5. Estrategias preventivas frente al VPH

La utilización del preservativo reduce el riesgo de contagio del VPH, aunque solo lo evita en un 60-70·% de los casos debido al contacto de zonas genitales no cubiertas por el mismo o a su uso inadecuado. La circuncisión reduce la prevalencia de infección en el varón, acorta el tiempo de aclaramiento viral y paralelamente puede disminuir el riesgo de contagio en la mujer.

La citología mediante la técnica de Papanicolau ha sido y es fundamental como técnica de cribado, contribuyendo de forma determinante a la reducción de la morbilidad y mortalidad por cáncer de cérvix en más de un 75 % en las poblaciones en que se utiliza de forma sistemática y continuada, gracias a la detección precoz de lesiones preneoplásicas.

La vacunación profiláctica frente a la infección por papilomavirus, al evitar la infección persistente por los VPH y el desarrollo de las lesiones preneoplásicas que ocasiona, se convierte en una estrategia preventiva de primer orden frente a las neoplasias anogenitales y, de forma específica, para el cáncer de cérvix.

Vacunas frente al virus del papiloma humano

El desarrollo de las vacunas profilácticas para VPH se ha centrado en una proteína estructural de la envoltura externa del virus obtenida mediante técnicas de ingeniería genética (proteína L1). Esta proteína se autoensambla cuando se expresa en cultivos de células eucariotas y forma partículas similares al virus (virus-like particles o VLPs) que son capaces de inducir una respuesta inmunitaria de anticuerpos neutralizantes que permite prevenir la infección por VPH. Estas VLPs al no contener genoma viral no pueden causar infección ni tienen potencialidad para causar lesiones neoplásicas.

Las vacunas son meramente profilácticas ofreciendo la posibilidad de prevenir la infección inicial por el VPH frente a los genotipos incluidos en ellas, sin efecto terapéutico alguno sobre la infección ya establecida previamente ni sobre las potenciales lesiones secundarias a la misma.

Actualmente, existen dos vacunas profilácticas frente al VPH registradas en España, autorizadas a través del procedimiento centralizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA): la vacuna bivalente Cervarix® (vacuna VPH-2) y la vacuna tetravalente Gardasil® (vacuna VPH-4).

 

6. Tipos de vacunas, composición y presentación

Se trata de vacunas inactivadas: contienen proteínas estructurales L1 (VLPs) no infecciosas obtenidas por técnicas de recombinación genética (tabla 42.2):

  • Cervarix®, GlaxoSmithKline (ficha técnica actualizada en abril de 2015): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo VPH16 y VPH18. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión en baculovirus. Está adyuvada con AS04, sistema adyuvante que contiene hidróxido de aluminio y monofosforil lipido A (MPL).
  • Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD (ficha técnica actualizada en marzo de 2015): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo oncogénico VPH16 y VPH18 y de los de bajo riesgo oncogénico VPH6 y VPH11. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión que utiliza células derivadas de Saccharomyces cerevisiae. Está adyuvada con hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo.

Tabla 42.2. Vacunas frente al VPH comercializadas. Características diferenciales en cuanto a composición, posología e indicaciones en España.

Nombre comercial Cervarix® Gardasil®    
Laboratorio GlaxoSmithKline Sanofi Pasteur MSD
Principio activo Proteína L1 del VPH:
- Tipo 16 (20 µg)
- Tipo 18 (20 µg)
Proteína L1 del VPH:
- Tipo 6 (20 µg)
- Tipo 11 (40 µg)
- Tipo 16 (40 µg)
- Tipo 18 (20 µg)
Sistema de expresión de la proteína L1 Baculovirus Saccharomyces cerevisae
Adyuvante ASO4 = 500 µg Al (OH)3
y 50 µg MPL*
225 µg Hidroxi-fosfato-sulfato de Al amorfo
Indicación

Lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer de cérvix causados por determinados tipos específicos del VPH en mujeres a partir de los 9 años de edad
Lesiones anales preneoplásicas y cáncer anal relacionados con ciertos tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años

Lesiones genitales preneoplásicas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionados con ciertos tipos específicos del VPH en mujeres a partir de los 9 años
Lesiones anales preneoplásicas, cáncer anal y verrugas genitales externas relacionadas con ciertos tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años

Pauta de vacunación 0 y 6 meses (9-14 años)
0, 1 y 6 meses (≥ 15 años)
0 y 6 meses (9 a 13 años)
0, 2 y 6 meses (≥ 14 años)
Vía de administración Intramuscular Intramuscular

La nueva vacuna VPH-9. En el plazo aproximado de un año, se comercializará una nueva versión de la vacuna Gardasil®, a la que se le han añadido 5 tipos de VPH (31, 33, 45, 52 y 58) a los 4 ya existentes, pasando a llamarse Gardasil 9®. Actualmente ya cuenta con la opinión positiva del CHMP de la EMA, y se encuentra en la fase de autorización para su comercialización en Europa. La AEMPS también ha dado su opinión técnica positiva previa a su autorización.

Presentación y reconstitución

Suspensión inyectable en jeringuilla precargada de 0,5 ml. La suspensión es blanca y turbia. Tras el almacenamiento, puede observarse un depósito blanco y un sobrenadante transparente e incoloro. La jeringuilla debe agitarse enérgicamente antes de inyectar, hasta obtener una suspensión homogénea.

Como con otras vacunas deben conservarse entre +2 y +8 ºC. Al contener sales de aluminio, la congelación inactiva la vacuna y debe desecharse.

 

7. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

Inmunogenicidad

- Vacuna VPH-2 (Cervarix®)

La vacuna VPH-2 presenta en mujeres de 15 a 25 años tasas de seroconversión del 100 % tras la vacunación con tres dosis, manteniendo a los 8 años tasas de seropositividad >98 % con titulaciones 11 veces superiores a las generadas por la infección natural para ambos genotipos de VPH.

Esta vacuna ha demostrado recientemente, en el estudio HPV-048, la no inferioridad con 2 dosis (0 y 6 meses) en chicas entre 9 y 14 años, frente a la pauta de 3 dosis en chicas de su misma edad y de hasta 25 años, no solo para VPH 16 y 18, sino también para VPH 31 y VPH 45, que ha servido para la autorización, en febrero de 2014 por parte de la EMA, de la pauta de 2 dosis en chicas de 9 a 14 años. En este estudio, se observó esta no inferioridad durante 4 años seguidos. A partir de 15 años se mantiene la posología con 3 dosis hasta tener más datos.

La inmunogenicidad en varones fue evaluada en 2 ensayos clínicos: HPV-011 (N=173) y HPV-040 (N=556). Los datos demostraron una inmunogenicidad comparable entre varones y mujeres. En el estudio HPV-011, todos los sujetos seroconvirtieron para ambos tipos de VPH 16 y 18 y los niveles de GMT fueron no inferiores a los observados en mujeres de 15 a 25 años de edad en el estudio HPV-012.

- Vacuna VPH-4 (Gardasil®)

La vacuna VPH-4 presenta en mujeres de 16 a 23 años tasas de seroconversión del 99-100 % para los tipos incluidos tras la vacunación con tres dosis, manteniéndose a los 10 años tasas de seropositividad >98 % para el VPH16 y del 65·% para el VPH18.

Esta vacuna ha demostrado recientemente, en el estudio de Dobson et al., la no inferioridad con 2 dosis (0 y 6 meses) en chicas entre 9 y 13 años, frente a la pauta de 3 dosis en chicas de su misma edad y de mujeres de 16 a 26 años, para VPH 16 y 18, que ha servido para la autorización en junio de 2014 de la pauta de 2 dosis en chicas y chicos de 9 a 13 años. En este estudio, se comprobó esta no inferioridad durante 3 años consecutivos. A partir de 14 años se mantiene la posología con 3 dosis hasta tener más datos.

En cuanto a la nueva vacuna Gardasil 9®, ha demostrado capacidad de inmunizar frente a estos 9 tipos de VPH que causan aproximadamente el 90 % de los cánceres de cérvix, más del 95 % de los adenocarcinomas in situ, 75-85 % de las neoplasias cervicales intraepiteliales de alto grado, 85-90 % de los cánceres vulvares asociados con VPH, 90-95 % de las neoplasias vulvares intraepiteliales de alto grado asociados con VPH, 80-85 % de los cánceres vaginales asociados con VPH, 75-85 % de las neoplasias vaginales intraepitelialesde alto grado asociados con VPH, 90-95 % de los cánceres anales asociados con VPH, 85-90 % de las neoplasias anales intraepiteliales de alto grado asociados a VPH y 90 % de las verrugas genitales.

Eficacia

Para ambas vacunas, en los ensayos clínicos, con seguimiento clínico de un mínimo de 8 años de las mujeres incluidas, se corrobora una eficacia superior al 95 % para la prevención de las lesiones precancerosas de bajo y alto grado (incluido AIS, CIN2+ y CIN3+) debidas a los VPH oncogénicos 16 y 18, en mujeres mayores de 16 años. Se ha observado un grado de protección cruzada sobre otros tipos de VPH no incluidos en ambas vacunas (31, 33 y 45), discretamente superior para VPH-2, que podría elevar el nivel de protección de estas vacunas, aunque no está clara la persistencia de esta protección con el paso del tiempo comparadamente con la protección directa sobre los tipos incluidos en las vacunas.

Existe un estudio de Joura, et al. que ha observado eficacia protectora moderada de la vacuna VPH-4 en mujeres que previamente han precisado conización cervical por patología preneoplásica, y otros estudio de Ghelardi, et al. que también ha apreciado una reducción significativa de recurrencia de CIN cervical en mujeres con antecedente de escisión electroquirúrgica tras la vacunación con VPH-4.

Además, la vacuna VPH-4 ha demostrado una eficacia frente a verrugas genitales superior al 98 % en mujeres y al 90 % en hombres. También hay datos de protección superiores al 95 % frente a otras lesiones precancerosas genitales (VIN/VAIN 2/3).

En hombres homosexuales, la vacuna VPH-4 ha conseguido una prevención del 100 % de las verrugas genitales. Además, de forma más destacable, se obtiene una reducción de la incidencia de AIN 2/3 relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH del 74,9 % (IC 95 %: 8,8 - 95,4) y del 86,6 % (IC 95 %: 0,0 - 99,7) para las AIN 2/3 relacionadas con los tipos oncogénicos 16 y 18 del VPH. Así, en abril de 2014, esta vacuna fue autorizada para prevención de lesiones anales precancerosas y cáncer anal en varones de edades comprendidas entre 16 y 26 años que mantienen relaciones sexuales con hombres. La EMA validó la extrapolación de la eficacia de la VPH-4 en la prevención de las AIN 2/3 en la población de varones homosexuales a la población de hombres y mujeres heterosexuales sanos.

Existe un estudio reciente de Isaacs, et al. (estudio MAM: Mid Adult Male vaccination) en el que se ha observado que los varones de entre 27 y 45 años vacunados con VPH-4 presentan una buena respuesta inmunitaria frente a los serotipos incluidos en la vacuna.

Protección cruzada

Con ambas vacunas se han demostrado diferentes grados de protección cruzada para otros tipos de VPH oncogénicos no incluidos en ambos preparados, lo que permite obtener una eficacia protectora global frente a lesiones preneoplásicas por VPH superior a la esperada.

Frente a lesiones preneoplásicas (CIN2+ y adenocarcinoma in situ) por VPH-31, se observa una eficacia del 89 % (IC 95 %: 65-97 %) con la VPH-2 y del 70 % (IC 95 %: 32-88 %) con la VPH-4.

La VPH-2, además, demuestra una eficacia protectora para CIN2+ del 82 % (IC 95 %: 53-94 %) para VPH-33, y del 100 % (IC·95·%: 41-100 %) para VPH-45.

Gracias a estos hallazgos, en la ficha técnica de VPH-2 aparece la indicación frente a los tipos 31, 33 y 45, y en la de VPH-4 la indicación incluye al tipo 31.

Efectividad

Las vacunas frente al VPH son vacunas profilácticas y solo protegen frente a los VPH para los que la mujer no está infectada en el momento de la vacunación. Por ello, la mayor efectividad poblacional se obtendrá si todas las mujeres que se vacunan no están infectadas por VPH. La cobertura de la vacunación es esencial para obtener una efectividad elevada en la población, independientemente de la eficacia de la vacuna a nivel individual. Es muy importante extender la vacunación a todas las adolescentes y mujeres adultas, al menos, hasta la edad de 26 años. No se recomienda realizar un cribado de infección por VPH de las mujeres que han iniciado su actividad sexual previa a la administración de la vacuna.

Las VLPs de los genotipos presentes en las vacunas actuales pueden llegar a prevenir a lo sumo entre un 70-80 % de los casos de cáncer de cérvix, ya que existen otros genotipos de VPH no cubiertos por las mismas. Por esta razón la vacunación no puede sustituir el cribado, si bien es posible que en un futuro se modifiquen las pautas del mismo en mujeres vacunadas para optimizar todas las estrategias preventivas disponibles.

- En mujeres

Desde hace varios años, se están empezando a publicar los datos de efectividad poblacional en países con vacunación sistemática frente a VPH en chicas adolescentes, fundamentalmente procedentes de Australia, algunos países europeos y Estados Unidos. En todos estos estudios se han observado los siguientes datos:

- Infección por VPH. Aunque esta variable es difícil de medir, en algunos países como Estados Unidos y Reino Unido, se ha observado un menor número significativo de chicas infectadas entre las vacunadas, en comparación con las que no se han vacunado.

- Verrugas genitales. En Australia, con un programa de vacunación sistemática con VPH-4 en chicas adolescentes a los 12-13 años de edad desde el año 2006 con altas coberturas (del 85 %) (además se realizó un rescate en chicas de hasta 26 años que finalizó en 2009), se observó un impacto muy precoz (ya en 2011) en verrugas genitales, con una casi eliminación de esta patología en chicas y chicos heterosexuales de hasta 30 años. El efecto de inmunidad de grupo en chicos (que han comenzado a vacunarse a partir del año 2013) ha sido muy importante en este país. En otros países con vacunación con VPH-4 también se ha demostrado una alta efectividad para esta patología, aunque el efecto de inmunidad de grupo en varones no vacunados no ha sido como en Australia. 

- Lesiones preneoplásicas cervicales. Ya se han comenzado a observar los primeros efectos sobre esta importantísima variable en países con altas coberturas de vacunación y buenos programas de seguimiento epidemiológico, como es el caso de Australia. En este país se ha documentado ya un porcentaje de protección sobre lesiones preneoplásicas de alto grado (CIN 2/3) superior al 50 %, que es esperable que vaya incrementándose conforme se sigan extendiendo las cohortes vacunadas. En este país, también se ha apreciado cierta inmunidad de grupo para esta variable, ya que se ha visto un descenso de lesiones preneoplásicas también en mujeres no vacunadas, probablemente por un descenso de la circulación de los tipos vacunales en la comunidad.

- En varones

La carga de la enfermedad relacionada con el VPH en varones se va documentando cada vez mejor, obteniéndose más datos que confirman el importante papel del hombre.

En primer lugar, el hombre actúa como el principal transmisor a las mujeres, existiendo una prevalencia general del virus en el hombre de entre 18 y 70 años de hasta el 65 %. En España, la incidencia en varones adultos jóvenes es de en torno al 35 %, no observándose diferencias entre varones menores y mayores de 35 años.

En segundo lugar, el VPH es el responsable de una importante parte de cierta patología oncológica propia del varón (cáncer de pene) o de ambos sexos, como el cáncer de ano y del área ORL, si bien para estos últimos es más frecuente en el sexo masculino. El 84 % de los casos del cáncer de ano y sus lesiones precancerosas, y el 47 % del cáncer de pene, está relacionado con la infección por VPH, siendo los tipos 16 y 18 los responsables en más del 95 % de los casos causados por este virus. En cuanto al cáncer del área ORL (boca, orofaringe, laringe), parece que el virus podría tener un papel cada vez más prevalente, mayor incluso que el 20-30 % que se estimaba hasta hace poco.
En modelos matemáticos, se aprecia que de todos los canceres relacionados con el VPH en Europa, el 32 % corresponderían a varones y el 68 % a mujeres, a expensas fundamentalmente del cáncer de cabeza y cuello, que aportaría un 26 % a esa cifra del 32 %.

En algunos países se ha observado cierta influencia en la carga de la enfermedad por el VPH en el hombre como consecuencia de la vacunación sistemática de las mujeres. Por ejemplo, en Australia, con el amplio programa de vacunación en mujeres adolescentes y jóvenes, con una cobertura del 70 % con 3 dosis, se ha observado una reducción de las verrugas genitales en varones menores de 30 años en el año 2011, confirmándose el efecto rebaño. Sin embargo, en otros países europeos no se ha visto este efecto rebaño en varones con la vacunación sistemática de las mujeres como en Australia. La principal hipótesis para explicar esta discrepancia consiste en que, mientras en Australia hay una escasa movilidad de las personas y menor inmigración, en Europa la movilidad de la población es mayor, por lo que el contacto con mujeres no vacunadas procedentes de otros países es mayor.

La única vacuna para la que ha sido evaluada la eficacia clínica mediante ensayos para varones es la VPH-4. Con esta vacuna se ha confirmado una eficacia del 90 % en la prevención de las verrugas genitales en varones, así como sobre lesiones precancerosas y cancerosas de ano. Sin embargo, no disponemos aun de datos de prevención sobre patología oncológica, ni siquiera preneoplásica, del área oro-faringo-laríngea.

Con la vacuna VPH-2, solo se tienen datos de inmunogenicidad en un estudio con 181 varones, observándose, como era de esperar, una respuesta inmunitaria normal y equiparable a la de las mujeres. No se ha realizado ningún estudio para evaluar la eficacia de Cervarix frente a las lesiones anales premalignas. Sin embargo, los estudios realizados en niñas de 9 a 14 años (estudioHPV-071) y en mujeres de18 a 45 años (estudio HPV-010) han demostrado, de forma consistente, que la respuesta inmune obtenida con VPH-2 es superior a la obtenida con el comparador, para el que los datos de eficacia frente a las lesiones anales premalignas han demostrado protección de forma concluyente y por esto ha sido autorizada esta vacuna también en varones.

Actualmente, solo algunos países vacunan a varones adolescentes en calendario, como EE. UU., Canadá, Australia, Austria, Suiza y algunas regiones de Italia. En EE. UU., desde 2010, los CDC y la AAP la recomiendan para todos los varones de 11 a 21 años, además de una recomendación individualizada de 22 a 26 años para situaciones especiales de riesgo. En Canadá (desde 2012) y en Australia (desde 2013) también se comenzó la vacunación sistemática en varones de 9 a 26 años y de 12 a 15, respectivamente.

Actualmente existe un debate abierto sobre la estrategia de vacunación en varones. Los primeros análisis demuestran que la vacunación en varones podría ser coste-efectiva en situaciones de cobertura vacunal baja-moderada en niñas adolescentes. Por otro lado, está emergiendo el debate acerca de la equidad entre sexos para la prevención de patología oncológica mediante esta vacunación, como está ocurriendo en el Reino Unido. En este país, se está argumentando que el cáncer anal y del área ORL están claramente en aumento, pudiendo este último superar al cáncer de cérvix en el año 2020, según las predicciones. Además, el cáncer de la zona ORL no tiene medidas preventivas basadas en el cribado, por lo que parte en inferioridad con el cáncer de cérvix.

 

8. Vías de administración

Las dos se aplican por vía intramuscular y no se deben aplicar por vía intravascular o intradérmica bajo ninguna circunstancia. No hay datos disponibles sobre la administración subcutánea.

 

9. Indicaciones y esquemas de vacunación

La vacuna VPH-4 está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

  • Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionadas causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
  • Lesiones anales precancerosas relacionadas causalmente con VPH 16 y 18 y la prevención de neoplasia anal intraepitelial de cualquier grado causada por VPH 6, 11, 16 y 18 en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.
  • Verrugas genitales externas (condilomas acuminados) relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH en ambos sexos de 9 a 26 años.

Estas indicaciones están basadas en la demostración, tras la administración de VPH-4, de una adecuada inmunogenicidad en personas de ambos sexos de 9 a 26 años de edad, y de una eficacia adecuada en mujeres de 16 a 45 años de edad y en varones de 16 a 26 años.

La vacuna VPH-2 está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

  • Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionadas causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
  • Lesiones anales precancerosas relacionadas causalmente con VPH 16 y 18 y la prevención de neoplasia anal intraepitelial de cualquier grado causada por VPH 6, 11, 16 y 18 en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.

Esquemas de vacunación

Ambas vacunas están autorizadas a partir de los 9 años de edad.

La posología aprobada actualmente para las vacunas frente al VPH es la que se expone en la tabla 42.3.

Tabla 42.3. Pautas de las vacunas del VPH según edad de administración de la 1.ª dosis.

Gardasil® Cervarix®
Personas de 9 a 13 años inclusive:
Puede administrarse siguiendo una pauta de 2 o de 3 dosis:
- Dos dosis 0 y 6 meses
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses
Personas de 9 a 14 años inclusive:
- Dos dosis: 0 y 6 meses
Personas de 14 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses
Personas de 15 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 1 y 6 meses

En cuanto a la VPH-4, la 2.ª dosis debe ser administrada, al menos, un mes después de la 1.ª dosis, y la 3.ª dosis, al menos, 3 meses después de la segunda. La 3.ª dosis deberá administrarse no antes de los 6 meses de la 1.ª, pero si han pasado, al menos, 4 meses de la 1.ª dosis se considerará válida. Las 3 dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año. La VPH-2 recomienda que la 2.ª dosis se administre entre 1 y 2,5 meses tras la 1.ª dosis y la 3.ª dosis entre 5 y 12 meses después de la 1.ª dosis. Cuando la pauta es de 2 dosis, el intervalo entre ambas será de 6 meses para las 2 presentaciones comerciales, si bien solo la VPH-2 admite 5 meses como intervalo mínimo, en su ficha técnica, para ser considerada válida.

Si se interrumpe la pauta de vacunación, no es necesario reiniciar la serie.

No se ha establecido la necesidad de administrar dosis de refuerzo para ninguna de las dos vacunas.

 

10. Administración con otras vacunas y otros productos

Al tratarse de vacunas inactivadas, pueden coadministrarse en lugares anatómicos distintos con otras vacunas inactivadas o bien con vivas atenuadas, o administrarse con cualquier intervalo entre ellas.

Para la vacuna bivalente se ha evaluado la seguridad y la ausencia de interferencia inmunológica significativa cuando se coadministra con las vacunas Tdpa, VPI y HA+HB.

La coadministración de la vacuna tetravalente se ha evaluado sin interferencias significativas ni problemas de seguridad con las vacunas Tdpa, VPI y HB.

Estas dos vacunas no son intercambiables entre sí. No existen datos de seguridad, inmunogenicidad ni de eficacia que apoyen el intercambio entre ambas vacunas frente a VPH. La secuencia de administración debe ser completada con la vacuna con la que se inició.

Administración con fármacos y productos biológicos

La administración en pacientes con tratamientos inmunosupresores puede generar una respuesta subóptima. Pueden administrarse a mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

Al tratarse de vacunas inactivadas, pueden administrarse concomitantemente o con cualquier intervalo con inmunoglobulinas y hemoderivados.

 

11. Efectos adversos

Tanto los ensayos clínicos realizados como el seguimiento poscomercialización, con más de 100 millones de dosis administradas entre ambas vacunas, permiten confirmar la seguridad de estas vacunas y su adecuado balance beneficio/riesgo. En junio de 2009, la OMS reafirmó su adecuado perfil de seguridad, tras revisar todos los datos existentes, y constató que los efectos adversos más frecuentes son la reactogenicidad local y el dolor muscular generalizado. Esto ha sido ratificado, de nuevo, el 12 de marzo de 2014 por el Global Advisory Committee on Vaccine Safety de la OMS.

Los efectos adversos más frecuentes son la reactogenicidad local (específicamente el dolor local) y el dolor muscular generalizado, generalmente leves y bien tolerados. Algunos pacientes presentan cefalea, y raramente fiebre.
Se han comunicado algunas reacciones alérgicas en pacientes sensibilizadas a alguno de los componentes y se evidencia un incremento de declaraciones de síncopes tras la administración de vacunas en adolescentes y jóvenes, que se consideran debidos a reacciones vagales, que son más frecuentes en este grupo de edad.

En un reciente estudio publicado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), con datos del periodo poscomercialización 2006-2013 en EE. UU., se confirma el buen perfil de seguridad.

Un estudio local en EE. UU., en el que se siguió de forma prospectiva durante 6 meses a más de 189 000 mujeres de entre 9 y 26 años vacunadas con la vacuna VPH-4, no observó ningún tipo de asociación con la aparición de las 18 principales enfermedades autoinmunitarias, incluyendo las de tipo neurológico y reumatoide.

Un estudio reciente realizado en Dinamarca y Suecia, con mas de 780 000 niñas y mujeres de entre 10 y 44 años, inmunizadas con VPH-4, ha demostrado la falta de asociación entre el empleo de esta vacuna y el desarrollo de esclerosis múltiple u otras enfermedades desmielinizantes.

 

12. Precauciones y contraindicaciones

Deben tenerse en cuenta las contraindicaciones y precauciones generales de todas las vacunas inactivadas.

Hipersensibilidad grave a alguno de los componentes de la vacuna.

No se recomienda en mujeres embarazadas.

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia en personas inmunodeprimidas ni en mujeres durante la lactancia.

 

13. Recomendaciones de vacunación

- Calendario de vacunación del consejo interterritorial del sistema nacional de salud

Actualizado en enero de 2015, establece la vacunación sistemática en todas las comunidades autónomas (CC. AA.) de España, de todas las niñas a la edad de 12 años y da de plazo para su implantación el mes de diciembre de 2016.

- Comité Asesor de Vacunas de la AEP 2016

En el calendario de vacunaciones 2015 se establece la recomendación de vacunación sistemática de todas las niñas entre los 11 y los 12 años de edad, como forma de prevención del cáncer cervical y de lesiones precancerosas del tracto genital en la mujer, y aplaude el cambio de estrategia de vacunación del Consejo Interterritorial para 2015, con el paso de la vacunación de los 14 a los 12 años.

Hoy en día, la cobertura global de vacunación frente al VPH en niñas adolescentes en España no es la deseable, con una media del 74,7 % en 2013. De hecho, hay algunas CC. AA. con un índice realmente alarmante (inferior al 55 %). Los programas escolares de vacunación han demostrado obtener coberturas elevadas en las CC. AA. en las que se están llevando a cabo (Cataluña, Extremadura, Murcia, Navarra, La Rioja, País Vasco). Probablemente, también ayudará a obtener mejores índices de cumplimiento la disminución de la edad de vacunación a los 12 años.

El CAV-AEP recomienda la vacunación de todas las adolescentes que no hubiesen recibido la vacuna por superar la edad fijada por cada comunidad autónoma para la vacunación sistemática.

Hay datos relevantes sobre el papel etiopatogénico del VPH en ciertos tipos de cáncer que afectan a ambos sexos, pero sobre todo con mayor incidencia en el varón, como el cáncer anal y el de cabeza y cuello. Además, en Europa no se ha observado que los varones se beneficien indirectamente por los programas de vacunación de chicas adolescentes. Por ello, este comité considera que se debe informar y valorar la recomendación de la vacuna en varones, preferentemente a los 12 años.

- cONSENSO DE LAS SOCIEDADES CIENTÍFICAS ESPAÑOLAS EN 2011

En el documento de consenso sobre la vacunación frente al VPH firmado por 9 sociedades científicas españolas, incluida la AEP, se ofrece información ampliada sobre inmunogenicidad, eficacia, efectividad y seguridad, así como unas recomendaciones finales, empleando el sistema GRADE:

- En mujeres:

  • Vacunación sistemática de todas las mujeres preadolescentes o adolescentes entre 9 y 14 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).
  • Recomendación de vacunación para todas las mujeres hasta los 26 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).
  • Valoración individualizada de vacunación a mujeres de más de 26 años (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).
  • Recomendación de vacunación a mujeres después del tratamiento de lesiones intraepiteliales de cuello de útero, vagina y vulva o de verrugas genitales (calidad de la evidencia B, recomendación fuerte a favor).

El cribado citológico y/o virológico no es una condición previa para la decisión de vacunar. No obstante debe garantizarse que la mujer está siguiendo adecuadamente su protocolo de cribado (recomendación nivel A).

La vacunación de mujeres hasta 26 años, con máxima prioridad en el grupo etario de 9 a 14 años, combinada con un cribado rediseñado es altamente eficiente en cualquier escenario epidemiológico y debe ser considerada una estrategia prioritaria de prevención oncológica. De su alta cobertura dependerá decisivamente que puedan conseguirse a medio plazo disminuciones de la incidencia, la morbilidad y la mortalidad provocadas por las enfermedades relacionadas con el VPH.

- En varones:

  • Valoración individualizada de vacunación con Gardasil® de varones de 9 a 26 años de edad para la prevención de verrugas genitales (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).
  • Recomendación de vacunación con Gardasil® de varones de 9 a 26 años de edad para la prevención de neoplasia anal (calidad de la evidencia D, recomendación débil a favor).

 

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