Vista creada el 26/09/2018 a las 10:59 h

42. Virus del papiloma humano

SECCIÓN IV. Vacunas de la A a la Z

Actualizado en junio de 2018

Capítulo 42 - Virus del papiloma humano

  1. Puntos clave [1]
  2. Introducción [2]
  3. Virología y clasificación del VPH [3]
  4. Epidemiología de la enfermedad [4]
  5. Estrategias preventivas frente al VPH [5]
  6. Tipos de vacunas, composición y presentación [6]
  7. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad [7]
  8. Vías de administración [8]
  9. Indicaciones y esquemas de vacunación [9]
  10. Administración con otras vacunas y otros productos [10]
  11. Efectos adversos [11]
  12. Precauciones y contraindicaciones [12]
  13. Recomendaciones de vacunación [13]
  14. Bibliografía [14]
  15. Enlaces de Interés [15]
  16. Tablas incluidas en el capítulo:

Tabla 42.1. Cofactores de carcinogénesis cervical en la infección por VPH [16]
Tabla 42.2. Vacunas frente al VPH comercializadas. Características diferenciales en cuanto a composición, posología e indicaciones en España [17]
Tabla 42.3. Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones [18]
Tabla 42.4. Pautas de las vacunas del VPH según edad de administración de la 1.ª dosis [19]


Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Virus del papiloma humano. Manual de vacunas en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; jun/2018. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-42

[20]

1. Puntos clave

  • La infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) es causa de lesiones neoplásicas anogenitales en el hombre y en la mujer, siendo el cáncer de cérvix la expresión clínicamente más relevante de esta infección.
  • Los VPH mucosales de alto riesgo se transmiten por contacto sexual con portadores generalmente asintomáticos.
  • Disponemos de vacunas seguras y con eficacia (ensayos clínicos) y efectividad (estudios poscomercialización) demostradas para evitar la infección persistente y las lesiones preneoplásicas asociadas a los VPH de alto riesgo más prevalentes (VPH 16 y VPH 18). Disponemos de una nueva vacuna que incluye 5 nuevos serotipos (VPH 31, VPH 33, VPH 45, VPH 52 y VPH 58) que amplía la protección a un 90 %.
  • Las vacunas actuales son profilácticas y no ofrecen protección para el tipo viral para el que la mujer ya está infectada. Vacunar a la población no expuesta permitirá obtener la máxima efectividad.
  • El momento óptimo para iniciar la vacunación es antes del debut sexual de la mujer. La población diana son las mujeres preadolescentes y adolescentes a los 12 años como edad óptima para la vacunación. Cervarix, en su ficha técnica, tiene autorizada la aplicación de 2 dosis (0 y 6 meses) entre los 9 y los 14 años inclusive. Gardasil también 2 dosis (0 y 6 meses), pero de 9 a 13 años inclusive y Gardasil 9 tiene autorizada la aplicación de 2 dosis (0 y 6 meses) entre los 9 y los 14 años inclusive.
  • Las mujeres de 13 a 26 años no vacunadas son un grupo de alta prioridad de vacunación y pueden beneficiarse de la misma sin necesidad de cribado citológico o viral previo.
  • Los datos de inmunogenicidad y eficacia de las vacunas tetravalente y nonavalente en varones han permitido ampliar las indicaciones de esta vacunación para la prevención de verrugas genitales en hombres de 9 a 26 años y la prevención de lesiones anales precancerosas y a cánceres anales causalmente relacionadas con los VPH oncogénicos incluidos en las vacunas. Se debe informar y recomendar también la vacunación a los chicos por los beneficios directos demostrados. Igualmente la bivalente está autorizada en varones, pero con datos de inmunogenicidad.
  • Las tres vacunas presentan un adecuado perfil de seguridad y un balance beneficio/riesgo favorable.

[20]

2. Introducción

La relación causal existente entre el VPH y el cáncer de cuello uterino ha quedado completamente establecida. Las evidencias epidemiológicas, microbiológicas, anatomopatológicas y estudios moleculares de alta sensibilidad, han permitido confirmar esta relación. Se puede afirmar que el VPH es la causa necesaria, aunque no suficiente, para la producción del cáncer de cérvix y otros cánceres en el área anogenital y en la cabeza y el cuello, existiendo cofactores adicionales que condicionan la carcinogénesis tras la infección por el VPH.

La evidencia de que un virus sea el causante de todas estas neoplasias, abre la posibilidad de una estrategia preventiva primaria mediante la vacunación.

[20]

3. Virología y clasificación del VPH

Los VPH forman parte del grupo de los Papiloviridae, son virus pequeños (aproximadamente 8000 pares de bases) con ADN de doble cadena circular y envueltos por una cubierta proteica compuesta por dos moléculas, L1 y L2, que forman parte de la estructura del virus.

Se han identificado cerca de 100 tipos diferentes de VPH con un tropismo diferenciado: unos genotipos son cutaneotrópicos, causantes de lesiones cutáneas, y otros son mucosotrópicos o mucosales, con capacidad de infectar al tracto genital (aproximadamente 45 genotipos).

Entre los VPH mucosales existen unos de alto riego (oncogénicos) relacionados con las neoplasias anogenitales, y los de bajo riesgo responsables de los condilomas acuminados y las verrugas genitales:

  • Existen hasta 15 genotipos oncogénicos confirmados, siendo los tipos 16 y 18 responsables de aproximadamente el 70·% de todos los cánceres de cérvix, y globalmente los tipos 16, 18, 45, 31, 33 y 52 de más del 85 % de los casos.
  • Son VPH mucosales de bajo riesgo los genotipos 6 y 11 causantes de hasta el 90 % de las verrugas genitales en ambos sexos.

Además, se ha confirmado la asociación de los VPH de alto riesgo con lesiones neoplásicas extragenitales en ambos sexos, a nivel de cabeza y cuello, específicamente en cavidad oral, orofaringe y laringe, y de los VPH no oncogénicos (mayoritariamente 6 y 11) como causantes de la papilomatosis laríngea recurrente tanto en el niño como en el adulto. Recientemente, se ha encontrado también evidencia de que la infección por VPH, especialmente la infección por VPH 16 y VPH 18, puede aumentar significativamente el riesgo de cáncer de pulmón.

El desarrollo de todas estas neoplasias malignas debidas a la infección persistente por el VPH requiere la integración del ADN del virus en el genoma de la célula infectada, interfiriendo con la expresión de las proteínas reguladoras del crecimiento celular normal. La malignización se produce tras el desarrollo de múltiples mutaciones que condicionan la transformación celular y habitualmente requiere un proceso de 10 a 20 años, aunque se han constatado evoluciones rápidas, de tan solo 2 años, desde la infección.

[20]

4. Epidemiología de la enfermedad

Tanto la mujer como el hombre pueden ser portadores asintomáticos y vehículos de la infección por VPH. Aunque la prevalencia de infección varía en las distintas zonas geográficas del mundo, se considera que cerca del 80 % de las mujeres se habrán infectado por, al menos, un tipo de VPH a lo largo de su vida.

Estudios epidemiológicos realizados en Europa en mujeres con citología normal, detectan una prevalencia media de infección por VPH del 8,2 %. La prevalencia es mayor en las mujeres jóvenes, y a los 25 años de edad se sitúa sobre el 25 %. Más allá de los 30 años, la tasa de infección se reduce a un 5-10 % y vuelve a elevarse a partir de los 40-45 años.

En varones la prevalencia de infección es más elevada que en las mujeres, con una tasa media estimada del 65 % entre los 18 y 70 años, y se mantiene estable a lo largo de la vida.

El VPH se transmite principalmente por vía sexual a través del contacto entre las superficies mucosas y cutáneas de sujetos previamente infectados por distintos genotipos de papilomavirus. Por lo tanto, el riesgo está relacionado con la cantidad de parejas sexuales, la introducción de una nueva pareja sexual y el historial sexual de cualquier pareja. El riesgo estimado de contagio tras una relación sexual sin protección con una persona infectada es elevado y oscila entre el 40 y el 80 %. El uso de preservativo reduce, pero no elimina el riesgo de transmisión sexual.

Existe la posibilidad, aunque infrecuente, de transmisión vertical al recién nacido durante el parto, si la madre está infectada por determinados tipos de VPH. En estos casos puede producirse una papilomatosis laríngea recurrente en el niño, entidad poco frecuente, pero con una alta morbimortalidad y un tratamiento difícil.

La conducta sexual es un factor que determina el mayor o menor riesgo de infección:

  • La edad precoz en el inicio de las relaciones sexuales se asocia a mayor riesgo de prevalencia. Datos epidemiológicos en España (estudio AFRODITA) sitúan la edad de la primera relación sexual entre los 17 y 21 años, aunque en más de un 7 % de las mujeres se reduce a los 14-16 años. En el estudio CLEOPATRA el 21,8 % de los adolescentes de 15 y 16 años ha tenido la primera relación sexual y un 4 % por debajo de los 14 años y en el estudio de la Universidad Pontificia de Comillas “Adolescencia y riesgo” de 2009 considera que 1 de cada 5 adolescentes ha tenido relaciones sexuales completas antes de los 14 años.
  • El número de compañeros sexuales a lo largo de toda la vida sexual es el factor correlacionado con un mayor riesgo de infección, estimándose un incremento de un 3-5 % por cada compañero sexual para la infección por VPH 16 y 18. Un incremento del número de contactos sexuales de la pareja masculina de una mujer, aumenta el riesgo de infección de esta.

La mayoría de las infecciones por VPH son transitorias y no causan problemas clínicos. En la mayoría de los casos la infección se resuelve espontáneamente, generalmente entre los 12 y 24 meses en mujeres y entre los 6 y 12 meses en los varones. En un 3-10·% de las mujeres infectadas por los VPH de alto riesgo la infección se vuelve persistente y constituyen el grupo de riesgo de desarrollo de neoplasias. La persistencia y la enfermedad son más comunes en las infecciones por los tipos de VPH 16 y 18 que en otros tipos de alto riesgo. En estas, distintos cofactores (tabla 42.1) incrementan la posibilidad de progresión de las lesiones preneoplásicas, que con los años pueden evolucionar a un cáncer invasor del tracto genital.

Tabla 42.1. Cofactores de carcinogénesis cervical en la infección por VPH.

Cofactores establecidos Cofactores probables
Tabaquismo Coinfección por virus del herpes simple tipo II
Uso de anticonceptivos durante largo tiempo (> 5 años) Coinfección por Chlamydia trachomatis
Infección por VIH Inmunosupresión
Multiparidad Factores dietéticos y nutricionales

Modificada de Muñoz N et al. Vaccine (Ed esp) 2006;24(S:3):1-10.

Manifestaciones clínicas

En la mayoría de las personas el VPH produce una infección subclínica, pero dependiendo del genotipo viral se pueden observar distintas formas clínicas:

  • La expresión clínica más frecuente de la infección por el VPH la constituyen los condilomas acuminados o verrugas genitales, lesiones benignas que afectan tanto al hombre como a la mujer producidas en más del 90 % de los casos por los VPH de bajo riesgo 6 y 11. Fundamentalmente producen una gran morbilidad por problemas estéticos, psicológicos y elevados costes para el sistema sanitario. Los tratamientos empleados son poco eficaces. La papilomatosis laríngea recurrente es también producida por los VPH 6 y 11. Es poco frecuente (prevalencia de 4 por 100 000 niños). Hay dos formas clínicas: la infantil con un comienzo a los 3-4 años, cuyo contagio se produce al nacer a través del canal del parto, existiendo mayor riesgo si la madre presenta verrugas genitales. La cesárea no protege totalmente de la posibilidad de contagio. La forma adulta se transmite por contacto sexual. Su tratamiento es complejo, requiere cirugía y son frecuentes las recurrencias.
  • La infección persistente por tipos de VPH de alto riesgo es detectable en más del 99 % de los cánceres de cuello uterino. Las lesiones cervicales producidas por los VPH abarcan desde las lesiones inespecíficas reactivas a la infección, como las atipias escamosas de naturaleza incierta (ASCUS), las lesiones preneoplásicas denominadas neoplasias cervicales intraepiteliales (CIN), de grado I, II, o III, que corresponden a la displasia leve, moderada o grave (carcinoma in situ), respectivamente, hasta el cáncer invasor de cérvix. En la clasificación citológica de Bethesda, se agrupan como lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) a los ASCUS y las CIN I, y se consideran lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) las CIN II y III o carcinoma in situ y el adenocarcinoma in situ (AIS). Cuanto mayor es el grado de displasia, mayor es la detección de VPH oncogénicos de alto riesgo. Mientras los VPH 16 y 18 se detectan en 19·% y 6 % de las LSIL, en las HSIL se encuentran en el 48 % y 7 %, respectivamente.
  • Estudios realizados en España estiman que en mujeres mayores de 20 años, se realizan anualmente cerca de 7·600·000 citologías, diagnosticándose cada año aproximadamente 95 000 casos de CIN: 40 500 de CIN 1, 26 000 de CIN 2 y 28 500 de CIN 3. El porcentaje de citologías anómalas que se detecta en España es del 3,5 %, similar al descrito en otros países de nuestro entorno, como Francia (entre el 3,0 y el 3,9 %) e Italia (2,5 %), aunque inferior al observado en el Reino Unido (8 %).
  • Cáncer de cérvix: es la expresión clínica de mayor relevancia de la infección por el VPH. Es el resultado final de la progresión de las lesiones preneoplásicas causadas por el VPH. Es el segundo cáncer más frecuente a nivel mundial en la mujer en edades comprendidas entre los 15-44 años, después del cáncer de mama. Se estima que la incidencia de cáncer invasivo de cuello uterino en el conjunto de los países desarrollados (tasa cruda) es de 15 casos nuevos por 100 000 mujeres/año. En Europa se estiman unos 60 000 casos/año. En España las tasas de incidencia y de mortalidad estandarizadas por edad son de las más bajas de Europa, y se sitúan en el 7,1 y 3,1 por 100 000 mujeres/año, respectivamente: aproximadamente unos 2000 casos y 739 muertes por año, lo que representa una media de 2 fallecimientos/día. Tanto en registros a nivel mundial como específicamente en España, aproximadamente el 70 % de todos los casos de cáncer de cérvix están producidos por los genotipos de VPH 16 y 18. El 85 % son carcinomas de células escamosas, en los que el VPH 16 es el más prevalente. El 15 % restante son adenocarcinomas en los que tres genotipos, VPH 16, 18 y 45, representan el 94 % de todos los casos. Se ha constatado además, que estos 3 genotipos, 16, 18 y 45 se correlacionan significativamente con cáncer de cérvix en mujeres más jóvenes (46-50 años) que el resto de genotipos oncogénicos (>55 años).
  • Lesiones preneoplásicas y cánceres en otras localizaciones genitales tanto en la mujer como en el hombre, y a nivel anal en ambos sexos. Se ha confirmado la implicación de los VPH oncogénicos en neoplasias intraepieliales de vagina (VaIN), y vulva (VIN) en la mujer, de pene (PIN) en el hombre y de ano en ambos sexos (AIN). Las incidencias de estos cánceres son mucho menores que el cáncer de cérvix, y se sitúan sobre el 0,5 por 100 000 personas/año para el cáncer de vagina y pene, 1/100·000 para el de ano (más frecuente en varones) y sobre 2/100 000 el de vulva. Se detectan VPH oncogénicos (mayoritariamente los genotipos 16 y 18) como causantes de estas lesiones en el 40 % de los cánceres de vulva y pene, 65·% en vagina y hasta el 85 % en los de ano.
  • Neoplasias de cabeza y cuello en ambos sexos. Se ha constatado un incremento en los últimos años de cánceres de cavidad oral, orofaringe y laringe relacionados causalmente con VPH oncogénicos (mayoritariamente genotipos 16 y 18). El VPH se considera responsable de un 15-35 % de estos cánceres, siendo la incidencia estimada en Europa de cánceres atribuibles a VPH en estas localizaciones alrededor del 1,2 por 100 000 personas/año.

[20]

5. Estrategias preventivas frente al VPH

La utilización del preservativo reduce el riesgo de contagio del VPH, aunque solo lo evita en un 60-70·% de los casos debido al contacto de zonas genitales no cubiertas por el mismo o a su uso inadecuado. La circuncisión reduce la prevalencia de infección en el varón, acorta el tiempo de aclaramiento viral y paralelamente puede disminuir el riesgo de contagio en la mujer.

La citología mediante la técnica de Papanicolau ha sido y es fundamental como técnica de cribado, contribuyendo de forma determinante a la reducción de la morbilidad y mortalidad por cáncer de cérvix en más de un 75 % en las poblaciones en que se utiliza de forma sistemática y continuada, gracias a la detección precoz de lesiones preneoplásicas.

La vacunación profiláctica frente a la infección por papilomavirus, al evitar la infección persistente por los VPH y el desarrollo de las lesiones preneoplásicas que ocasiona, se convierte en una estrategia preventiva de primer orden frente a las neoplasias anogenitales y, de forma específica, para el cáncer de cérvix.

Vacunas frente al virus del papiloma humano

El desarrollo de las vacunas profilácticas para VPH se ha centrado en una proteína estructural de la envoltura externa del virus obtenida mediante técnicas de ingeniería genética (proteína L1). Esta proteína se autoensambla cuando se expresa en cultivos de células eucariotas y forma partículas similares al virus (virus-like particles o VLPs) que son capaces de inducir una respuesta inmunitaria de anticuerpos neutralizantes que permite prevenir la infección por VPH. Estas VLPs al no contener genoma viral no pueden causar infección ni tienen potencialidad para causar lesiones neoplásicas.

Las vacunas son meramente profilácticas, ofreciendo la posibilidad de prevenir la infección inicial por el VPH frente a los genotipos incluidos en ellas, sin efecto terapéutico alguno sobre la infección ya establecida previamente ni sobre las potenciales lesiones secundarias a la misma.

Actualmente, existen tres vacunas profilácticas frente al VPH registradas en España, autorizadas a través del procedimiento centralizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA): la vacuna bivalente Cervarix (vacuna VPH-2), la vacuna tetravalente Gardasil (vacuna VPH-4) y la vacuna nonavalente Gardasil 9 (vacuna VPH-9).

[20]

6. Tipos de vacunas, composición y presentación

Se trata de vacunas inactivadas: contienen proteínas estructurales L1 (VLPs) no infecciosas obtenidas por técnicas de recombinación genética (tabla 42.2):

  • Cervarix, GlaxoSmithKline (ficha técnica revisada en abril de 2017): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo VPH16 y VPH18. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión en baculovirus. Está adyuvada con AS04, sistema adyuvante que contiene hidróxido de aluminio y monofosforil lipido A (MPL).
  • Gardasil, MSD (ficha técnica revisada en junio de 2017): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo oncogénico VPH16 y VPH18 y de los de bajo riesgo oncogénico VPH6 y VPH11. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión que utiliza células derivadas de Saccharomyces cerevisiae. Está adyuvada con hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo.
  • Gardasil 9, MSD (ficha técnica revisada en enero de 2018): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo oncogénico VPH16, VPH18, VPH31, VPH33, VPH45, VPH52, VPH58 y de los de bajo riesgo oncogénico VPH6 y VPH11. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión que utiliza células derivadas de Saccharomyces cerevisiae. Está adyuvada con hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo.

Tabla 42.2. Vacunas frente al VPH comercializadas. Características diferenciales en cuanto a composición, posología e indicaciones en España.

Nombre comercial Cervarix Gardasil Gardasil 9
Laboratorio GlaxoSmithKline MSD MSD
Principio activo Proteína L1 del VPH:
- Tipo 16 (20 µg)
- Tipo 18 (20 µg)
Proteína L1 del VPH:
- Tipo 6 (20 µg)
- Tipo 11 (40 µg)
- Tipo 16 (40 µg)
- Tipo 18 (20 µg)
Proteína L1 del VPH:
- Tipo 6 (30 µg)
- Tipo 11 (40 µg)
- Tipo 16 (60 µg)
- Tipo 18 (40 µg)
- Tipo 31 (20 µg)
- Tipo 33 (20 µg)
- Tipo 45 (20 µg)
- Tipo 52 (20 µg)
- Tipo 58 (20 µg)
Sistema de expresión de la proteína L1 Baculovirus Saccharomyces cerevisae Saccharomyces cerevisae
Adyuvante ASO4 = 500 µg Al (OH)3
y 50 µg MPL*
225 µg Hidroxi-fosfato-sulfato de Al amorfo 500 µg Hidroxi-fosfato-sulfato de Al amorfo
Indicación

Lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer de cérvix causados por determinados tipos específicos del VPH en mujeres a partir de los 9 años de edad
Lesiones anales preneoplásicas y cáncer anal relacionados con ciertos tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años

Lesiones genitales preneoplásicas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionados con ciertos tipos específicos del VPH en mujeres a partir de los 9 años
Lesiones anales preneoplásicas, cáncer anal y verrugas genitales externas relacionadas con ciertos tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años

Lesiones precancerosas
y canceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna en hombres y mujeres a partir de los 9 años.
Verrugas genitales (condilomas acuminados) causados por tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años.

Pauta de vacunación 0 y 6 meses (9-14 años)
0, 1 y 6 meses (≥15 años)
0 y 6 meses (9 a 13 años)
0, 2 y 6 meses (≥14 años)
0 y 6 meses (9-14 años)
0, 2 y 6 meses (≥15 años)
Vía de administración Intramuscular Intramuscular Intramuscular

Presentación y reconstitución

Suspensión inyectable en jeringuilla precargada de 0,5 ml. La suspensión es blanca y turbia. Tras el almacenamiento, puede observarse un depósito blanco y un sobrenadante transparente e incoloro. La jeringuilla debe agitarse enérgicamente antes de inyectar, hasta obtener una suspensión homogénea.

Como con otras vacunas deben conservarse entre +2 y +8 ºC. Al contener sales de aluminio, la congelación inactiva la vacuna y debe desecharse.

[20]

7. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

Inmunogenicidad

Todos los preparados vacunales han mostrado en los estudios una elevada inmunogenicidad, con tasas de seroconversión próximas al 100 % para las tres vacunas.

- Vacuna VPH-2 (Cervarix)

La vacuna VPH-2 presenta en mujeres de 15 a 25 años tasas de seroconversión del 100 % tras la vacunación con tres dosis, manteniendo a los 8 años tasas de seropositividad >98 % con titulaciones 11 veces superiores a las generadas por la infección natural para ambos genotipos de VPH.

Esta vacuna ha demostrado, en el estudio HPV-048, la no inferioridad con 2 dosis (0 y 6 meses) en chicas entre 9 y 14 años, frente a la pauta de 3 dosis en chicas de su misma edad y de hasta 25 años, no solo para VPH 16 y 18, sino también para VPH 31 y VPH 45, que ha servido para la autorización, en febrero de 2014 por parte de la EMA, de la pauta de 2 dosis en chicas de 9 a 14 años. En este estudio, se observó esta no inferioridad durante 4 años seguidos. A partir de 15 años se mantiene la posología con 3 dosis hasta tener más datos.

La inmunogenicidad en varones fue evaluada en 2 ensayos clínicos: HPV-011 (N=173) y HPV-040 (N=556). Los datos demostraron una inmunogenicidad comparable entre varones y mujeres. En el estudio HPV-011, todos los sujetos seroconvirtieron para ambos tipos de VPH 16 y 18 y los niveles de GMT fueron no inferiores a los observados en mujeres de 15 a 25 años de edad en el estudio HPV-012.

- Vacuna VPH-4 (Gardasil)

La vacuna VPH-4 presenta en mujeres de 16 a 23 años tasas de seroconversión del 99-100 % para los tipos incluidos tras la vacunación con tres dosis, manteniéndose a los 10 años tasas de seropositividad >98 % para el VPH16 y del 65·% para el VPH18.

Esta vacuna ha demostrado, en el estudio de Dobson et al., la no inferioridad con 2 dosis (0 y 6 meses) en chicas entre 9 y 13 años, frente a la pauta de 3 dosis en chicas de su misma edad y de mujeres de 16 a 26 años, para VPH 16 y 18, que ha servido para la autorización en junio de 2014 de la pauta de 2 dosis en chicas y chicos de 9 a 13 años. En este estudio, se comprobó esta no inferioridad durante 3 años consecutivos. A partir de 14 años se mantiene la posología con 3 dosis hasta tener más datos.

- Vacuna VPH-9 (Gardasil 9)

La vacuna VPH-9 ha demostrado una adecuada inmunogenicidad, que se mantiene durante un periodo de, al menos, 5 años en los estudios realizados. Induce una respuesta potente anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18, anti-VPH 31, anti-VPH 33, anti-VPH 45, anti-VPH 52 y anti-VPH 58. En todos los grupos analizados en los ensayos clínicos, 99,6 % al 100·% de los individuos que recibieron la vacuna VPH-9 fueron seropositivos para los anticuerpos frente a los 9 tipos vacunales en el mes 7. Las GMTs fueron mayores en niñas y niños que en mujeres de 16 a 26 años de edad y mayores en niños que en niñas y mujeres. En base a esta inmunogenicidad puente, se infiere la eficacia de la vacuna VPH-9 en niñas y niños de entre 9 y 15 años de edad.

La vacuna VPH-9 ha demostrado la capacidad de inmunizar frente a los 9 tipos de VPH incluidos en el preparado vacunal VPH (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58), que causan aproximadamente el 90 % de los cánceres de cérvix, más del 95 % de los adenocarcinomas in situ, 75-85 % de las neoplasias cervicales intraepiteliales de alto grado, 85-90 % de los cánceres vulvares asociados con VPH, 90-95 % de las neoplasias vulvares intraepiteliales de alto grado asociados con VPH, 80-85 % de los cánceres vaginales asociados con VPH, 75-85 % de las neoplasias vaginales intraepiteliales de alto grado asociados con VPH, 90-95 % de los cánceres anales asociados con VPH, 85-90 % de las neoplasias anales intraepiteliales de alto grado asociados a VPH y 90 % de las verrugas genitales.

Eficacia CLÍNICA

Para las vacunas VPH-2 y VPH-4, en los ensayos clínicos, con seguimiento clínico de un mínimo de 8 años de las mujeres incluidas, se corrobora una eficacia superior al 95 % para la prevención de las lesiones precancerosas de bajo y alto grado (incluido AIS, CIN2+ y CIN3+) debidas a los VPH oncogénicos 16 y 18, en mujeres mayores de 16 años. Se ha observado un grado de protección cruzada sobre otros tipos de VPH no incluidos en ambas vacunas (31, 33 y 45), La vacuna VPH-2 demostró eficacia significativa frente a VPH 31, 33 y 45, y la vacuna tetravalente frente al VPH 31, que podría elevar el nivel de protección de estas vacunas, aunque no está clara la persistencia de esta protección con el paso del tiempo comparadamente con la protección directa sobre los tipos incluidos en estas vacunas.

Los estudios realizados en mujeres que presentan una infección prevalente por algún tipo de VPH muestran que esta infección no impide la inducción de protección por parte de las vacunas frente a la infección incidente por otro tipo de VPH.

En un estudio de Joura et al. se ha observado una eficacia protectora moderada de la vacuna VPH-4 en mujeres que previamente han precisado conización cervical por patología preneoplásica, y en otro estudio de Ghelardi, et al. también se ha apreciado una reducción significativa de las recurrencias del CIN cervical en mujeres con antecedente de escisión electroquirúrgica tras la vacunación con VPH-4.
Para la vacuna VPH-9, se evaluó la eficacia e inmunogenicidad en ocho ensayos clínicos. En el ensayo clínico pivotal (Protocolo 001) se evaluó la eficacia frente a los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18 utilizando principalmente una estrategia puente que demostró una inmunogenicidad comparable (GMTs de VPH-9 comparadas con la vacuna VPH-4). En todos los grupos analizados en los ensayos clínicos, en el mes 7, del 98,2 al 100 % de los individuos que recibieron la vacuna VPH-9 fueron seropositivos para anticuerpos frente a los 9 tipos de vacuna. La eficacia de la vacuna VPH- 9 frente a lesiones CIN-2 y peores relacionadas con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 fue de 94,4 % (IC 95%: 78,8; 99,0); frente a CIN-3 del 100 % (IC 95%: 46,3; 100,0). Frente a la biopsia cervical del 95,9 % (IC 95% 92,7; 97,9) y frente a la terapia definitiva cervical del 90,7 % (IC 95%: 76,3; 97,0). Según los datos publicados, en las mujeres naïve la vacuna VPH-9 incrementa la eficacia un 42,5 % (7,9-65,9) respecto a la vacuna VPH-4 para CIN2+, VIN2+ y VaIN2+ ocasionados por cualquier tipo de VPH (incluidos o no en la vacuna).

Además, las vacunas VPH-4 y VPH-9 han demostrado una eficacia frente a verrugas genitales superior al 98 % en mujeres y al 90·% en hombres. También hay datos de protección superiores al 95 % frente a otras lesiones precancerosas genitales (VIN/VAIN 2/3).

En hombres homosexuales, las vacunas VPH-4 y VPH-9 han conseguido una prevención del 100 % de las verrugas genitales. Además, de forma más destacable, se obtiene una reducción de la incidencia de AIN 2/3 relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH del 74,9 % (IC 95 %: 8,8 - 95,4) y del 86,6 % (IC 95 %: 0,0 - 99,7) para las AIN 2/3 relacionadas con los tipos oncogénicos 16 y 18 del VPH. Así, en abril de 2014, la vacuna VPH-4 fue autorizada para prevención de lesiones anales precancerosas y cáncer anal en varones de edades comprendidas entre 16 y 26 años que mantienen relaciones sexuales con hombres. La EMA validó la extrapolación de la eficacia de la VPH-4 en la prevención de las AIN 2/3 en la población de varones homosexuales a la población de hombres y mujeres heterosexuales sanos.

Un estudio de Isaacs, et al. (estudio MAM: Mid Adult Male vaccination) muestra que los varones de entre 27 y 45 años vacunados con VPH-4 presentan una buena respuesta inmunitaria frente a los serotipos incluidos en la vacuna.

Protección cruzada

Con ambas vacunas se han demostrado diferentes grados de protección cruzada para otros tipos de VPH oncogénicos no incluidos en ambos preparados, lo que permite obtener una eficacia protectora global frente a lesiones preneoplásicas por VPH superior a la esperada.

Frente a lesiones preneoplásicas (CIN2+ y adenocarcinoma in situ) por VPH-31, se observa una eficacia del 89 % (IC 95 %: 65-97·%) con la VPH-2 y del 70 % (IC 95 %: 32-88 %) con la VPH-4.

La VPH-2, además, demuestra una eficacia protectora para CIN2+ del 82 % (IC 95 %: 53-94 %) para VPH-33, y del 100 % (IC·95·%: 41-100 %) para VPH-45.

Gracias a estos hallazgos, en la ficha técnica de VPH-2 aparece la indicación frente a los tipos 31, 33 y 45, y en la de VPH-4 la indicación incluye al tipo 31.

Efectividad

Las vacunas frente al VPH son vacunas profilácticas y, en principio, solo protegen frente a los VPH para los que la mujer no está infectada en el momento de la vacunación. Por ello, la mayor efectividad poblacional se obtendrá si todas las mujeres que se vacunan no están infectadas por VPH. La cobertura de la vacunación es esencial para obtener una efectividad elevada en la población, independientemente de la eficacia de la vacuna a nivel individual. Es muy importante extender la vacunación a todas las adolescentes y mujeres adultas, al menos, hasta la edad de 26 años. No se recomienda realizar un cribado de infección por VPH de las mujeres que han iniciado su actividad sexual previa a la administración de la vacuna.

Con la introducción de la vacunación en los calendarios oficiales, se ha demostrado que la vacunación sistemática en chicas adolescentes produce una reducción significativa de la infección persistente por VPH con ambas vacunas. No obstante, las VLPs de los genotipos presentes en las vacunas VPH-2 y VPH-4 pueden llegar a prevenir a lo sumo entre un 70-80 % de los casos de cáncer de cérvix, ya que existen otros genotipos de VPH no cubiertos por las mismas. La vacuna VPH-9 aporta, en general e incluido nuestro medio, una ampliación de la cobertura global de la patología oncológica cervical por VPH del 70 al 90 %, así como una prevención potencial del 85-95 % de los cánceres vulvar, vaginal y anal relacionados con el VPH. A pesar de ello, todavía no podemos considerar que la vacunación pueda sustituir al cribado, si bien es posible que en un futuro se adapten las pautas del mismo en mujeres vacunadas para optimizar todas las estrategias preventivas disponibles.

- En mujeres

Desde hace varios años, se están empezando a publicar los datos de efectividad poblacional en países con vacunación sistemática frente al VPH en chicas adolescentes, fundamentalmente procedentes de Australia, algunos países europeos y Estados Unidos. En todos estos estudios se han observado los siguientes datos:

  • Infección por VPH. En países como Estados Unidos y Reino Unido, se observa un descenso significativo de chicas infectadas entre las vacunadas, en comparación con las que no se han vacunado. Incluso se ha observado efectividad mediante protección cruzada en Escocia y Holanda con la vacuna VPH-2. En Escocia se ha comprobado una efectividad significativa también frente a la infección por los serotipos 31, 33 y 45, durante los primeros 7 años de la vacunación sistemática. En Holanda se ha demostrado una alta efectividad de la VPH-2 frente VPH-16/18 (92 %) y protección cruzada frente a VPH 45/35/31/52 (35 %) con una duración de, al menos, 6 años.
  • Verrugas genitales. En Australia, con un programa de vacunación sistemática con VPH-4 en chicas adolescentes a los 12-13 años de edad desde el año 2006 con altas coberturas (del 85 %) (además se realizó un rescate en chicas de hasta 26 años que finalizó en 2009), se observó un impacto muy precoz (ya desde 2011) en verrugas genitales, con una casi eliminación de esta patología en chicas y chicos heterosexuales de hasta 30 años. El efecto de inmunidad de grupo en chicos (que han comenzado también a vacunarse de forma sistemática a partir del año 2013) ha sido muy importante en este país. En otros países con vacunación con VPH-4 también se ha demostrado una alta efectividad para esta patología, aunque el efecto de inmunidad de grupo en varones no vacunados no ha sido en países europeos como el observado en Australia. Probablemente la mayor movilidad poblacional en Europa hace que se diluya el efecto de inmunidad de grupo sobre los chicos en países donde se vacuna solo a las chicas.
  • Lesiones preneoplásicas cervicales. Ya se han comenzado a observar los primeros efectos sobre esta importantísima variable en países con altas coberturas de vacunación y buenos programas de seguimiento epidemiológico, como es el caso de Australia. En este país se ha documentado ya un porcentaje de protección sobre lesiones preneoplásicas de alto grado (CIN 2/3) superior al 50 %, que es esperable que vaya incrementándose conforme se sigan extendiendo las cohortes vacunadas. Las mayores reducciones se dieron en las cohortes vacunadas a menor edad, con una protección para las lesiones de bajo grado del 47 % y de hasta un 85 % para las de alto grado con la vacuna VPH-4. En este país, también se ha apreciado cierta inmunidad de grupo para esta variable, ya que se ha visto un descenso de lesiones preneoplásicas también en mujeres no vacunadas, probablemente por un descenso de la circulación de los tipos vacunales en la comunidad. La vacunación con VPH-2 también ha demostrado una reducción de lesiones preneoplásicas en chicas vacunadas a los 15-18 años, con una disminución del 50 % para CIN2 y 55 % para CIN3 a los 20-21 años de edad en Escocia.
  • Cáncer cervical: aunque es una carta al editor, Finlandia ha publicado dadtos de protección frente al cáncer cervical con una efectividad del 100 %. Es el primer resultado frente a cáncer publicado con estas vacunas.

- En varones

La carga de la enfermedad relacionada con el VPH en varones se va documentando cada vez mejor, obteniéndose más datos que confirman el importante papel del hombre.

En primer lugar, el hombre actúa como el principal transmisor a las mujeres, existiendo una prevalencia general del virus en el hombre de entre 18 y 70 años de hasta el 65 %. En España, la incidencia en varones adultos jóvenes es de en torno al 35·%, no observándose diferencias entre varones menores y mayores de 35 años.

En segundo lugar, el VPH es el responsable de una importante parte de cierta patología oncológica propia del varón (cáncer de pene) o de ambos sexos, como el cáncer de ano y del área ORL, si bien para estos últimos es más frecuente en el sexo masculino. El 84 % de los casos del cáncer de ano y sus lesiones precancerosas, y el 47 % del cáncer de pene, está relacionado con la infección por VPH, siendo los tipos 16 y 18 los responsables en más del 95 % de los casos causados por este virus. En cuanto al cáncer del área ORL (boca, orofaringe, laringe), parece que el virus podría tener un papel cada vez más prevalente, mayor incluso que el 20-30 % que se estimaba hasta hace poco.

En modelos matemáticos, se aprecia que de todos los canceres relacionados con el VPH en Europa, el 32 % corresponderían a varones y el 68 % a mujeres, a expensas fundamentalmente del cáncer de cabeza y cuello, que aportaría un 26 % a esa cifra del 32 %.

En algunos países se ha observado cierta influencia en la carga de la enfermedad por el VPH en el hombre como consecuencia de la vacunación sistemática de las mujeres. Por ejemplo, en Australia, con el amplio programa de vacunación en mujeres adolescentes y jóvenes, con una cobertura del 70 % con 3 dosis, se ha observado una reducción de las verrugas genitales en varones menores de 30 años en el año 2011, confirmándose el efecto rebaño. Sin embargo, en otros países europeos no se ha visto este efecto rebaño en varones con la vacunación sistemática de las mujeres como en Australia. La principal hipótesis para explicar esta discrepancia consiste en que, mientras en Australia hay una escasa movilidad de las personas y menor inmigración, en Europa la movilidad de la población es mayor, por lo que el contacto con mujeres no vacunadas procedentes de otros países es mayor.

La única vacuna para la que ha sido evaluada la eficacia clínica mediante ensayos para varones es la VPH-4. Con esta vacuna se ha confirmado una eficacia del 90 % en la prevención de las verrugas genitales en varones, así como sobre lesiones precancerosas y cancerosas de ano. Sin embargo, no disponemos aun de datos de prevención sobre patología oncológica, ni siquiera preneoplásica, del área oro-faringo-laríngea.

Con la vacuna VPH-2, solo se tienen datos de inmunogenicidad en un estudio con 181 varones, observándose, como era de esperar, una respuesta inmunitaria normal y equiparable a la de las mujeres. No se ha realizado ningún estudio para evaluar la eficacia de Cervarix frente a las lesiones anales premalignas. Sin embargo, los estudios realizados en niñas de 9 a 14 años (estudioHPV-071) y en mujeres de18 a 45 años (estudio HPV-010) han demostrado, de forma consistente, que la respuesta inmune obtenida con VPH-2 es superior a la obtenida con el comparador, para el que los datos de eficacia frente a las lesiones anales premalignas han demostrado protección de forma concluyente y por esto ha sido autorizada esta vacuna también en varones.

Actualmente, solo algunos países vacunan a varones adolescentes en calendario, como EE. UU., Canadá, Australia, Brasil, Argentina, Austria, Bélgica, Suiza y algunas regiones de Italia. En EE. UU., desde 2010, los CDC y la AAP la recomiendan para todos los varones de 11 a 21 años, además de una recomendación individualizada de 22 a 26 años para situaciones especiales de riesgo y en la actualidad ya están utilizando la vacuna VPH-9 de forma sistemática. En Canadá (desde 2012) y en Australia (desde 2013) también se comenzó la vacunación sistemática en varones de 9 a 26 años y de 12 a 15, respectivamente.

Actualmente existe un debate abierto sobre la estrategia de vacunación en varones. Los primeros análisis demuestran que la vacunación en varones podría ser coste-efectiva en situaciones de cobertura vacunal baja-moderada en niñas adolescentes. Por otro lado, está emergiendo el debate acerca de la equidad entre sexos para la prevención de patología oncológica mediante esta vacunación, como está ocurriendo en el Reino Unido. En este país, se está argumentando que el cáncer anal y del área ORL están claramente en aumento, pudiendo este último superar al cáncer de cérvix en el año 2020, según las predicciones. Además, el cáncer de la zona ORL no tiene medidas preventivas basadas en el cribado, por lo que parte en inferioridad con el cáncer de cérvix. A pesar de que el JCVI no ha recomendado en 2017 la implantación sistemática de esta estrategia, con el objetivo de priorizar los recursos económicos en otras medidas de salud pública más eficientes, reconoce el beneficio individual que proporcionaría a los varones.

La AEP propone la vacunación frente al VPH en varones, por las razones que se expresan en la tabla 42.3. Las vacunas para esta recomendación deberían ser preferentemente VPH-4 o VPH-9, con las que hay amplia experiencia en varones, tanto en ensayos clínicos como en calendarios oficiales.

Tabla 42.3. Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones.

Causa para vacunar

Explicación razonada

1. Fracción importante de casos en el varón de patología oncológica relacionada con el VPH

En nuestro medio, de todos los casos de patología oncológica relacionada con el VPH, un tercio corresponde al varón

2. Cáncer de cabeza y cuello y cáncer anal en aumento, sobre todo en varones

La incidencia del cáncer de cabeza y cuello y del cáncer anal está aumentando de forma progresiva, sobre todo en el varón. El cáncer de cabeza y cuello es mucho más frecuente en el varón. El cáncer anal es tan frecuente en el varón como en la mujer

3. Cáncer de cabeza y cuello relacionado con el VPH

La implicación del VPH en el cáncer de cabeza y cuello, calculada clásicamente en un 20-30·% de los casos, parece que es mayor de lo que se pensaba, implicando a toda la vía respiratoria

4. No hay cribado de las otras patologías oncológicas relacionadas con VPH

No existen medidas alternativas de cribado del cáncer relacionado con VPH en varones (pene, anal, cabeza y cuello), como por el contrario ocurre con el cáncer de cérvix en mujeres

5. Impacto en las verrugas genitales en el varón

La carga de enfermedad no oncológica en el varón también es considerable, ya que la mitad de los casos de verrugas genitales se dan en el varón

6. La inmunidad de grupo generada con la vacunación solo de chicas es incompleta para el varón

La vacunación sistemática frente al VPH solo de las chicas genera una inmunidad de grupo parcial en los chicos, debido a varias razones:

  • Existe un promedio de un 20-25·% de chicas no vacunadas en nuestro medio y que son potenciales transmisoras del VPH a los chicos heterosexuales
  • Hay países que no tienen incluida la vacunación frente al VPH en las chicas. Dada la alta movilidad e interacción intersexual de los jóvenes actualmente, es muy probable el contacto con chicas extranjeras no vacunadas
  • El efecto de inmunidad de grupo observado en algunos países (como Australia) no se ha podido observar en países europeos que han estudiado este efecto. Se especula que la alta movilidad de los jóvenes en Europa dificulta o imposibilita este beneficio potencial
  • Los varones homosexuales no pueden beneficiarse de la inmunidad de grupo que se puede generar vacunando solo a las chicas

7. Mejora la inmunidad de grupo en la mujer

Dado que, por distintas razones, hay chicas que no están vacunadas, aquellas con prácticas heterosexuales pueden estar protegidas de forma indirecta con la vacunación del varón

8. Ayuda a la erradicación global de la infección por el VPH

Vacunando no solo a chicas sino también a chicos se colaborará en el objetivo diana de erradicar la infección por el VPH en humanos. Los chicos son además los mayores transmisores del virus a nivel mundial

9. Igualdad-equidad sexual

Si la vacuna protege frente al cáncer relacionado con el VPH en ambos sexos, es ético incluir a ambos sexos en las recomendaciones

10. Autorización para el empleo de las vacunas VPH en el varón y experiencia en otros países

Actualmente, las 3 vacunas frente al VPH disponibles están autorizadas para su uso en varones desde los 9 años de edad

Hay varios países que tienen incluida la vacunación sistemática frente al VPH en varones, como EE. UU., Canadá, Australia, Argentina, Brasil, Israel, Austria, Bélgica, Croacia, Italia, Suecia o Suiza.

[20]

8. Vías de administración

Las dos se aplican por vía intramuscular. No hay datos disponibles sobre la administración subcutánea.

[20]

9. Indicaciones y esquemas de vacunación

La AEP propone la vacunación sistemática frente al VPH de todas las chicas, preferentemente a los 12 años, para
prevenir el cáncer cervical, anal y las lesiones precancerosas del tracto genital en la mujer. Se debe
informar y recomendar también la vacunación a los chicos por los beneficios directos demostrados (tabla 42.3).

La vacuna VPH-4 está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

  • Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionadas causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
  • Lesiones anales precancerosas relacionadas causalmente con VPH 16 y 18 y la prevención de neoplasia anal intraepitelial de cualquier grado causada por VPH 6, 11, 16 y 18 en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.
  • Verrugas genitales externas (condilomas acuminados) relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH en ambos sexos de 9 a 26 años.

La vacuna VPH-2 está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

  • Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionadas causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
  • Lesiones anales precancerosas relacionadas causalmente con VPH 16 y 18 y la prevención de neoplasia anal intraepitelial de cualquier grado causada por VPH 6, 11, 16 y 18 en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.

La vacuna VPH-9 está indicada para la inmunización activa de individuos de ambos sexos a partir de los 9 años de edad frente a las siguientes enfermedades por VPH:

  • Lesiones precancerosas y canceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna.
  • Verrugas genitales (Condiloma acuminata) causados por tipos específicos del VPH.

Esquemas de vacunación

Las 3 vacunas están autorizadas a partir de los 9 años de edad.

La posología aprobada actualmente para las vacunas frente al VPH es la que se expone en la tabla 42.4.

Tabla 42.4. Pautas de las vacunas del VPH según edad de administración de la 1.ª dosis.

Cervarix Gardasil Gardasil 9
Personas de 9 a 14 años inclusive:
- Dos dosis: 0 y 6 meses
Personas de 9 a 13 años inclusive:
Puede administrarse siguiendo una pauta de 2 o de 3 dosis:
- Dos dosis 0 y 6 meses
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses
Personas de 9 a 14 años inclusive:
- Dos dosis: 0 y 6 meses
Personas de 15 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 1 y 6 meses
Personas de 14 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses
Personas de 15 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses

En cuanto a la VPH-4, la 2.ª dosis debe ser administrada, al menos, un mes después de la 1.ª dosis, y la 3.ª dosis, al menos, 3 meses después de la segunda. La 3.ª dosis deberá administrarse no antes de los 6 meses de la 1.ª, pero si han pasado, al menos, 4 meses de la 1.ª dosis se considerará válida. Las 3 dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año.

La VPH-2 recomienda que la 2.ª dosis se administre entre 1 y 2,5 meses tras la 1.ª dosis y la 3.ª dosis entre 5 y 12 meses después de la 1.ª dosis. Cuando la pauta es de 2 dosis, el intervalo entre ambas será de 6 meses para las 2 presentaciones comerciales, si bien solo la VPH-2 admite 5 meses como intervalo mínimo, en su ficha técnica, para ser considerada válida.

Respecto a la vacuna VPH-9, en la pauta vacunal de dos dosis, la segunda dosis se debe administrar entre los 5 y 13 meses después de la administración de la primera dosis. Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de 5 meses después de la primera dosis, se debe administrar siempre una tercera dosis. En la pauta de tres dosis, la segunda dosis se debe administrar, al menos, un mes después de la primera dosis y la tercera dosis se debe administrar, al menos, tres meses después de la segunda dosis. La 3.ª dosis deberá administrarse no antes de los 6 meses de la 1.ª, pero si han pasado, al menos, 4 meses de la 1.ª dosis se considerará válida. Las tres dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año

Si se interrumpe la pauta de vacunación, no es necesario reiniciar la serie.

No se ha establecido la necesidad de administrar dosis de refuerzo para ninguna de las tres vacunas.

[20]

10. Administración con otras vacunas y otros productos

Al tratarse de vacunas inactivadas, pueden coadministrarse en lugares anatómicos distintos con otras vacunas inactivadas o bien con vivas atenuadas, o administrarse con cualquier intervalo entre ellas.

Para la vacuna bivalente se ha evaluado la seguridad y la ausencia de interferencia inmunológica significativa cuando se coadministra con las vacunas Tdpa, VPI y HA+HB.

La coadministración de la vacuna tetravalente se ha evaluado sin interferencias significativas ni problemas de seguridad con las vacunas Tdpa, VPI y HB.

La coadministración de la vacuna nonavalente se ha evaluado sin interferencias significativas ni problemas de seguridad con las vacunas Tdpa y VPI.

Aunque no haya datos de compatibilidad estas vacunas pueden ser coadministradas con otras vacunas como las vivas, sin que deba plantearse ningún problema.

Estas tres vacunas no son intercambiables entre sí. No existen datos de seguridad, inmunogenicidad ni de eficacia que apoyen el intercambio entre ambas vacunas frente al VPH. La secuencia de administración debe ser completada con la vacuna con la que se inició. Aunque algunos países o comunidades pueden autorizar la intercambiabilidad, pero sin basarse en ensayos clínicos.

Administración con fármacos y productos biológicos

La administración en pacientes con tratamientos inmunosupresores puede generar una respuesta subóptima. Pueden administrarse a mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

Al tratarse de vacunas inactivadas, pueden administrarse concomitantemente o con cualquier intervalo con inmunoglobulinas y hemoderivados.

[20]

11. Efectos adversos

Estas vacunas, tanto los ensayos clínicos realizados como el seguimiento poscomercialización, tras más de 300 millones de dosis administradas en el mundo, han demostrado ser seguras, con un balance beneficio/riesgo muy favorable, por lo que las principales instituciones sanitarias internacionales continúan apoyando la vacunación sin reticencias. Los datos derivados de las revisiones de los ensayos clínicos concluyen que son vacunas muy seguras en ambos sexos. En un estudio de revisión publicado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), con datos del periodo poscomercialización 2006- 2013 en EE. UU., se confirma el buen perfil de seguridad de la VPH-4. Se ha descartado la asociación de estas vacunas con el desarrollo de enfermedades autoinmunes y neurológicas.

En junio de 2017, la OMS, a través del Global Advisory Committee on Vaccine Safety, reafirmó una vez más su adecuado perfil de seguridad, tras revisar todos los datos existentes, y constató que los efectos adversos más frecuentes son la reactogenicidad local y el dolor muscular generalizado y que no hay relación con el síndrome de Guillain-Barré, la taquicardia paroxística, el dolor crónico, el tromboembolismo venoso o el fallo ovárico precoz. Los efectos adversos más frecuentes son la reactogenicidad local (específicamente el dolor local) y el dolor muscular generalizado, generalmente leves y bien tolerados. Algunos pacientes presentan cefalea, y raramente fiebre.

Se han comunicado algunas reacciones alérgicas en pacientes sensibilizadas a alguno de los componentes y se evidencia un incremento de declaraciones de síncopes tras la administración de vacunas en adolescentes y jóvenes, que se consideran debidos a reacciones vagales, que son más frecuentes en este grupo de edad.

Un estudio local en EE. UU., en el que se siguió de forma prospectiva durante 6 meses a más de 189 000 mujeres de entre 9 y 26 años vacunadas con la vacuna VPH-4, no observó ningún tipo de asociación con la aparición de las 18 principales enfermedades autoinmunitarias, incluyendo las de tipo neurológico y reumatoide.

Un estudio realizado en Dinamarca y Suecia, con más de 780 000 niñas y mujeres de entre 10 y 44 años, inmunizadas con VPH-4, ha demostrado la falta de asociación entre el empleo de esta vacuna y el desarrollo de esclerosis múltiple u otras enfermedades desmielinizantes.

En el Reino Unido, también se ha descartado la aparición de enfermedades autoinmunes y desmielinizantes en el año siguiente a la vacunación con el preparado VPH-2 en mujeres de entre 9 y 25 años. Se ha descartado recientemente la asociación de síndrome de Guillain-Barré con la VPH-4 en chicos y chicas vacunados de 9 a 26 años en EE. UU., con un registro de más de dos millones de dosis.

[20]

12. Precauciones y contraindicaciones

Deben tenerse en cuenta las contraindicaciones y precauciones generales de todas las vacunas inactivadas.

Hipersensibilidad grave a alguno de los componentes de la vacuna.

No se recomienda en mujeres embarazadas.

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia en personas inmunodeprimidas ni en mujeres durante la lactancia.

[20]

13. Recomendaciones de vacunación

- Calendario de vacunación del consejo interterritorial del sistema nacional de salud

Actualizado en enero de 2017 con prolongación en 2018, mantiene la recomendación de vacunación sistemática en todas las comunidades autónomas (CC. AA.) de España, a todas las chicas a la edad de 12 años y establece una posología de dos dosis.

- Comité Asesor de Vacunas de la AEP 2016

En el calendario de vacunaciones 2018 se mantiene la recomendación de vacunación sistemática de todos los chicos y chicas entre los 11 y los 12 años de edad.

La cobertura global de vacunación frente al VPH en niñas adolescentes en España no es la deseable, permaneciendo en cifras por debajo del 80 %, con una media del 77,8 % en 2016, a pesar de los programas escolares de vacunación y la disminución de la edad de vacunación a los 12 años. El CAV-AEP considera imprescindible que todos los profesionales sanitarios estén adecuadamente informados sobre la efectividad y seguridad de estas vacunas y refuercen los mensajes positivos sobre esta vacunación, para mejorar la aceptación por parte de la población.

El CAV-AEP recomienda la vacunación de todos los adolescentes que no hubiesen recibido la vacuna por superar la edad fijada por cada comunidad autónoma para la vacunación sistemática.

Hay datos relevantes sobre el papel etiopatogénico del VPH en ciertos tipos de cáncer que afectan a ambos sexos, pero sobre todo con mayor incidencia en el varón, como el cáncer anal y el de cabeza y cuello. Además, en Europa no se ha observado que los varones se beneficien indirectamente por los programas de vacunación de chicas adolescentes. Por ello, este comité considera que se debe informar y recomendar también la vacunación a los chicos por los beneficios directos demostrados, preferentemente a los 12 años.

- cONSENSO DE LAS SOCIEDADES CIENTÍFICAS ESPAÑOLAS EN 2011

En el documento de consenso sobre la vacunación frente al VPH firmado por 9 sociedades científicas españolas, incluida la AEP, se ofrece información ampliada sobre inmunogenicidad, eficacia, efectividad y seguridad, así como unas recomendaciones finales, empleando el sistema GRADE:

- En mujeres:

  • Vacunación sistemática de todas las mujeres preadolescentes o adolescentes entre 9 y 14 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).
  • Recomendación de vacunación para todas las mujeres hasta los 26 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).
  • Valoración individualizada de vacunación a mujeres de más de 26 años (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).
  • Recomendación de vacunación a mujeres después del tratamiento de lesiones intraepiteliales de cuello de útero, vagina y vulva o de verrugas genitales (calidad de la evidencia B, recomendación fuerte a favor).

El cribado citológico y/o virológico no es una condición previa para la decisión de vacunar. No obstante, debe garantizarse que la mujer está siguiendo adecuadamente su protocolo de cribado (recomendación nivel A).

La vacunación de mujeres hasta 26 años, con máxima prioridad en el grupo etario de 9 a 14 años, combinada con un cribado rediseñado es altamente eficiente en cualquier escenario epidemiológico y debe ser considerada una estrategia prioritaria de prevención oncológica. De su alta cobertura dependerá decisivamente que puedan conseguirse a medio plazo disminuciones de la incidencia, la morbilidad y la mortalidad provocadas por las enfermedades relacionadas con el VPH.

- En varones:

  • Valoración individualizada de vacunación con Gardasil de varones de 9 a 26 años de edad para la prevención de verrugas genitales (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).
  • Recomendación de vacunación con Gardasil de varones de 9 a 26 años de edad para la prevención de neoplasia anal (calidad de la evidencia D, recomendación débil a favor).

[20]

14. Bibliografía

  1. AEMPS. Informe utilidad terapéutica vacunas VPH. 6 febrero 2015. Disponible en: https://www.cofguadalajara.es/cofgu/cms/repositorios/RepositorioDetalle.... [21]
  2. Ali H, Donovan B, Wand H, Read TR, Regan DG, Grulich AE, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. BMJ. 2013;346:f2032.
  3. Brotherton JM, Saville AM, May CL, et al. Human papillomavirus vaccination is changing the epidemiology of high-grade cervical lesions in Australia. Cancer Causes Control. 2015;26:953-4.
  4. Castellsagué X, Iftner T, Roura E, Vidart JA, Kjaer SK, Bosch FX, CLEOPATRE Spain Study Group. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection of the cervix in Spain: the CLEOPATRE study. J Med Virol. 2012;84:947-56.
  5. Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus vaccination. Recommendations of the ACIP. MMWR 2014;63(RR-05):1-30.
  6. Centers for Disease Control and Prevention. Use of 9-Valent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine: Updated HPV Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices.MMWR 2015;64:300-4.
  7. Cameron RL, Kavanagh K, Pan J, et al. Human papillomavirus prevalence and herd immunity after introduction of vaccination program, Scotland, 2009-2013. Emerg Infect Dis. 2016;22:56-64.
  8. Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Calendario de Vacunaciones de la Asociación Española de Pediatría. Razones y bases de las recomendaciones 2018. [Internet]. Madrid: AEP; 2018 [Consultado el 11/abril/2018]. Disponible en: http://vacunasaep.org/sites/vacunasaep.org/files/calvac-aep-2018-razones... [22]
  9. Chao C, Klein NP, Velicer CM, Sy LS, Slezak JM, Takhar H, et al. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J Intern Med. 2012;271:193-203.
  10. Crowe E, Pandeya N, Brotherton JM, Dobson AJ, Kisely S, Lambert SB, et al. Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities: case-control study nested within a population based screening programme in Australia. BMJ. 2014;348:g1458.
  11. Documento de consenso 2011 de Sociedades Científicas Españolas. Vacunación frente al virus del papiloma humano. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/declaracion-de-sociedades-cientificas-e... [23]
  12. Dobson SR, McNeil S, Dionne M, Dawar M, Ogilvie G, Krajden M, et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:1793-802.
  13. EMA. EPAR de Gardasil (última actualización 6 junio 2017). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medici... [24]
  14. EMA. EPAR de Cervarix (última actualización 20 abril 2017). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medici... [25]
  15. EMA. EPAR de Gardasil 9 (última actualización 19 enero 2018). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medici... [26]
  16. Erikson BK, Landers EE, Huh WK. Update on vaccination clinical trials for HPV-related disease. Clin Ther. 2014;36:8-16.
  17. Ferris D, Samakoses R, Block SL, Lazcano-Ponce E, Restrepo JA, Reisinger KS, et al. Long-term study of a quadrivalent human papillomavirus vaccine. Pediatrics. 2014;134:e657-65.
  18. Fichas técnicas de las vacunas frente a VPH disponibles en España. Disponible en: http://vacunasaep.org/profesionales/fichas-tecnicas-vacunas/resultados?d... [27]
  19. Garland SM. The Australian experience with the human papillomavirus vaccine. Clin Ther. 2014;36:17-23.
  20. Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile MJ, et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: A systematic review of 10 years of real-world experience. Clin Infect Dis. 2016;63:519-27.
  21. Gee J, Sukumaran L, Weintraub E; Vaccine Safety Datalink Team. Risk of Guillain-Barré syndrome following quadrivalent human papillomavirus vaccine in the vaccine safety datalink. Vaccine. 2017;35:5756-8.
  22. Ghelardi A, Bay P, Tonetti A, Marconi L, Luzi C, Martella F, et al. SPERANZA STUDY: preliminary results of HPV vaccination after loop electrosurgical excision procedure for cervical intraepithelial neoplasia. EUROGIN 2015. Sevilla, España. 4-7 Febrero 2015.
  23. Guevara A, Cabello R, Woelber L, Moreira ED Jr, Joura E, Reich O, et al. Antibodypersistence and evidence of immune memory at5 years following administration of the 9-valent HPV vaccine. Vaccine. 2017;35:5050-7.
  24. Giuliano AR, Palefsky DJ, Goldstone S, Moreira ED, Penny EM, Aranda C, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364:401-11.
  25. Hariri S, Bennett NM, Niccolai LM, Schafer S, Park IU, Bloch KC, et al. Reduction in HPV 16/18-associated high grade cervical lesions following HPV vaccine introduction in the United States - 2008-2012. Vaccine. 2015;33:1608-13.
  26. Hartwig S, Syrjänen S, Dominiak-Felden G, Brotons M, Castellsagué X. Estimation of the epidemiological burden of human papillomavirus-related cancers and non-malignant diseases in men in Europe: a review. BMC Cancer. 2012;12:30.
  27. Isaacs K, Pinto LA, Kemp TJ, Abrahamsen M, Torres BN, Quiterio M, et al. A phase II study of Gardasil in human papillomavirus research the mid-adult male vaccine study–The MAM Study. EUROGIN 2015. Sevilla, España. 4-7 Febrero 2015
  28. Joura EA, Garland SM, Paavonen J, Ferris DG, Perez G, Ault KA; FUTURE I and II Study Group. Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ. 2012;344:e1401.
  29. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015;372:711-23.
  30. Kjaer SK, Nygård M, Dillner J, Munk C, Marshall B, Hansen BT, et al. Long-term effectiveness and safety of Gardasil™ in the nordic countries. EUROGIN 2015. Sevilla, España. 4-7 Febrero 2015.
  31. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsagué X, et al; HPV PATRICIA Study Group. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012;13:89-99.
  32. Lezcano-Ponce E, Stanley M, Muñoz N, Torres L, Cruz-Valdez A, Salmerón J, et al. Overcoming barriers to HPV vaccination: Non-inferiority of antibodyresponse to human papillomavirus 16/18 vaccine in adolescents vaccinated with a two-dose vs. a three-dose schedule at 21 months. Vaccine. 2014;32:725-32.
  33. Luostarinen T, Apter D, Dillner J, Eriksson T, Harjula K, Natunen K, et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2018;142:2186-7. 
  34. Machalek DA, Garland SM, Brotherton JML, Bateson D, McNamee K, Stewart M, et al. Very low prevalence of vaccine human papillomavirus (HPV) types among 18 to 35-year-old Australian women, nine years following implementation of vaccination. J Infect Dis. 2018 Feb 7. doi: 10.1093/infdis/jiy075. [Epub ahead of print].
  35. Malagon T, Drolet M, Boily MC, Franco EL, Jit M, Brisson J, et al. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis.Lancet Infect Dis. 2012;12:781-9.
  36. Markowitz LE, Liu G, Hariri S, Steinau M, Dunne EF, Unger ER. Prevalence of HPV after introduction of the vaccination program in the United States Pediatrics. 2016;137:1-9.
  37. Marty R, Roze S, Bresse X, Largeron N, Smith-Palmer J. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer. 2013;13:10.
  38. Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R, Panwar K, Manyenga P. Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. Vaccine. 2013;32:26-32.
  39. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/42-51. .
  40. Ng SS, Hutubessy R, Chaiyakunapruk N. Systematic review of cost-effectiveness studies of human papillomavirus (HPV) vaccination: 9-valent vaccine, gender-neutral and multiple age cohort vaccination. Vaccine. 2018 Apr 3. pii: S0264-410X(18)30369-4. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.03.024. [Epub ahead of print].
  41. Olsen D, Gylling A, Olsen J, Richard P, Drury R. Early decrease in anogenital warts treatment when introducing a broad quadrivalent HPV vaccination program. Eurogin 2015. Sevilla, España. 4-7 Febrero 2015.
  42. Olsen J, Jørgensen R. Revisiting the cost-effectiveness of universal HPV-vaccination in Denmark accounting for all potentially vaccine preventable HPV-related diseases in males and females. Cost Eff Resour Alloc. 2015;13:4
  43. Olsson S-E, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen O-E, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum Vaccin. 2009;5:696–704.
  44. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED Jr, Aranda C, Jessen H, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2011;365:1576-85. 
  45. Pollock KG, Kavanagh K, Potts A, et al. Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalente vaccine in Scotland. Br J Cancer. 2014;111:1824-30.
  46. Romanowski B, Schwarz TF, Ferguson LM, Ferguson M, Peters K, Dionne M, et al. Immune response to the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or 3-dose schedule up to 4 years after vaccination: results from a randomized study. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:1155-65.
  47. Scheller NM, Svanström H, Pasternak B, Amheim-Dahlström L, Sundström K, Fink K, et al. QuadrivalentHPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the Central Nervous System. JAMA. 2015;313:54-61.
  48. Schiller J, Lowy D. Explanations for the high potency of HPV prophylactic vaccines. Vaccine. 2018 Jan 8. pii: S0264-410X(18)30019-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.12.079. [Epub ahead of print].
  49. Smith MA, Liu B, McIntyre P, Menzies R, Dey A, Canfell K. Fall in genital warts diagnoses in the general and indigenous Australian population following implementation of a national human papillomavirus vaccination program: analysis of routinely collected national hospital data. J Infect Dis. 2015;211:91-9.
  50. Stanley M. HPV vaccination in boys and men. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:2106-8.
  51. Tabrizi SN, Brotherton JM, Kaldor JM, Skinner SR, Liu B, Bateson D, et al. Assessment of herd immunity and cross-protection after a human papillomavirus vaccination programme in Australia: a repeat cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 2014;14:958-66.
  52. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-9.
  53. Wheeler CM, Castellsagué X, Garland SM, Szarewski A, Paavonen J, Naud P, HPV PATRICIA Study Group. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012;13:100-10.
  54. Willame C, Rosillon D, Zima J, Angelo MG, Stuurman AL, Vroling H, et al. Risk of new onset autoimmune disease in 9-to 25-year-old women exposed to human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in the United Kingdom. Hum Vaccin Immunother. 2016;12:2862-71.
  55. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Wkly Epidemiol Rec. 2014;89:465-91.
  56. Xiong WM, Xu QP, Li X, Xiao RD, Cai L, He F. The association between human papillomavirus infection and lung cancer: a system review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8:96419-32.

[20]

15. Enlaces de Interés