40. Tuberculosis. BCG

Actualizado en enero de 2021

Capítulo 40 - Tuberculosis. BCG

 

1. Puntos clave
2. Introducción
3. Epidemiología de la enfermedad
4. Tipos de vacunas, composición y presentación
5. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad
6. Vías de administración
7. Indicaciones y esquemas de vacunación
8. Administración con otras vacunas y otros productos
9. Efectos adversos
10. Precauciones y contraindicaciones
11. Nuevas vacunas en investigación
12. Observaciones
13. Bibliografía
14. Enlaces de interés
15. Historial de actualizaciones
16. Tabla y figuras indluidas en el capítulo:

Tabla 40.1. Eficacia estimada de la BCG frente a la tuberculosis en la edad pediátrica
Figura 40.1. Tuberculosis en el mundo. Porcentajes de casos en <15 años, 2019
Figura 40.2. Tuberculosis en el mundo. Tasas de incidencia global por 100 000 habitantes, 2019
Figura 40.3. Tuberculosis en Europa. Tasas de incidencia por 100 000 habitantes, 2018
Figura 40.4. Tuberculosis por comunidades autónomas en España. Tasas de incidencia, 2018
Figura 40.5. Vía y dosis de la vacuna BCG
Figura 40.6. Política de vacunación con BCG en los diferentes países, 2020
Figura 40.7. Vacunas frente a la tuberculosis en investigación, 2020

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Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Tuberculosis. BCG. Manual de inmunizaciones en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; ene/2021. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-40

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1. Puntos clave

• La tuberculosis (TB) es la infección más prevalente en el mundo y una de las 10 principales causas de muerte a nivel global. Su incidencia es difícil de conocer con precisión debido a que la mayoría de los casos ocurren en países de baja renta, pero se considera que1 de cada 4 habitantes del planeta está infectado por Mycobacterium tuberculosis y que un 10 % de los infectados desarrollará la enfermedad a lo largo de la vida.
• En España, atendiendo a los casos declarados a través del sistema EDO, las tasas de TB respiratoria en los últimos 20 años se sitúan entre 10 y 25 casos por 100 000 habitantes al año.
• Los niños son especialmente vulnerables a desarrollar enfermedad activa y a presentar formas graves y extrapulmonares de la enfermedad.
• En las dos últimas décadas, en nuestro país, al igual que en los países de nuestro entorno, ha disminuido el número de casos pediátricos, pero la inmigración y el aumento de viajes internacionales han dado lugar a importantes cambios epidemiológicos y a la aparición de cepas resistentes y multirresistentes, que hacen del manejo de esta enfermedad un problema de salud pública prioritario.
• La prevención de la enfermedad se basa en la acción sobre los determinantes sociales, detección y tratamiento de la infección tuberculosa latente y la vacunación.
• La actuación más importante en el control de la tuberculosis es el diagnóstico precoz junto al tratamiento correcto de los casos bacilíferos, así como el estudio de contactos y, por extensión, el de los brotes que aparezcan en comunidades cerradas. El objetivo de todos los programas es identificar y tratar las fuentes de infección, administrando un tratamiento antituberculoso completo que de acuerdo con los estándares internacionales suele ser de 6 meses, aunque puede prolongarse según el tipo de tuberculosis, el estado inmunitario del enfermo y el patrón de resistencia del bacilo.
• La vacuna BCG está compuesta de un bacilo atenuado de Mycobacterium bovis. La única vacuna disponible en España (Vacuna BCG, de Pfizer) proviene de la cepa original del bacilo de Calmette-Guérin. Es de uso intradérmico, liofilizada a una concentración de 1 mg/ml (equivalente a 2-8 millones de bacilos viables). Única presentación de 1 ml. Está contraindicada en inmunodeprimidos.
• La BCG se administra exclusivamente por vía intradérmica en la cara externa superior del brazo (en la región superior de la inserción distal del músculo deltoides) y en la cara externa del muslo (a la altura del trocánter mayor).
• Actualmente, esta vacuna no se incluye en el calendario sistemático de ninguna comunidad autónoma en España, ya que el País Vasco la retiró del calendario de vacunación rutinario en enero de 2013. Está recomendada en grupos de riesgo de infección tuberculosa.
• La vacuna BCG ha demostrado una adecuada efectividad en la prevención de meningitis y enfermedad tuberculosa diseminada en lactantes y niños pequeños, y forma parte del calendario de vacunación de países en vías de desarrollo. No ayuda a prevenir formas pulmonares.
• Existen numerosas líneas de investigación para conseguir vacunas más eficaces frente a la TB.

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2. Introducción

La TB es una de las principales causas de morbi-mortalidad de origen infeccioso en el mundo. Su control, es uno de los objetivos de desarrollo sostenible que Naciones Unidas ha propuesto para 2030 y con esta finalidad, ha elaborado un plan que persigue reducir en un 80 % el número de casos nuevos de TB y en un 90 % el número de muertes por TB, con respecto a las tasas notificadas en 2015.

La TB es una enfermedad infecciosa causada por micobacterias, el agente etiológico más frecuente es el Mycobacterium tuberculosis, bacilo aeróbico, ácido alcohol resistente, descubierto por Koch en 1882, incluido en el complejo Mycobacterium tuberculosis complex junto a M. bovis, M. africanum, M. microti y M. canetii, especies de menor relevancia clínica con las que comparte >95 % de homología en su DNA. Otras micobacterias (atípicas) son patógenos oportunistas ambientales que pueden  producir un cuadro clínico similar en pacientes con inmunodepresión, especialmente  con infección por el VIH.

La enfermedad tuberculosa  puede afectar a cualquier órgano, siendo la forma pulmonar la más frecuente. La mayoría de los casos en pediatría son de localización torácica (parenquimatosa o ganglionar), representando las formas extrapulmonares (renal, osteoarticular, meníngea, abdominal, etc.) el 15 % del total. En los niños, la enfermedad tuberculosa pulmonar se presenta en la mayoría de las ocasiones de forma oligosintomática.

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3. Epidemiología de la enfermedad

La TB es una enfermedad de transmisión aérea que se origina a partir de bacilos existentes en las gotitas suspendidas en el aire y que emiten los enfermos con TB pulmonar o laríngea al toser o estornudar. El periodo de transmisibilidad es variable, se mantiene mientras persistan bacilos viables en el esputo del enfermo y el riesgo de infección tras la exposición, aumenta si la convivencia supera las 4 horas al día en espacio cerrado, siendo mayor en los niños más pequeños, debido a lo estrecho del contacto con los convivientes. Se estima que aproximadamente el 23 % de la población mundial (1700 millones de personas) tiene una infección tuberculosa latente (ITBL) y que el 10 % de las personas con ITBL eventualmente desarrollará la enfermedad TB.

El periodo de incubación, desde la infección hasta la aparición de la lesión primaria (positivización tuberculínica), es de 2 a 10 semanas y, sin embargo, el tiempo entre la infección y el desarrollo de la enfermedad puede ser de meses o años. El riesgo de progresión a enfermedad es mayor en niños y en inmunodeprimidos. De los adultos que desarrollan la enfermedad, la mitad progresan en los primeros dos años tras el contagio, mientras que, en el caso de los niños, el 90 % lo hace durante el primer año. El riesgo de progresión a enfermedad es mayor a menor edad, se estima que, entre los infectados menores de 1 año el 50·% desarrollará enfermedad activa, el porcentaje desciende al 25 % entre los niños de 1 a 2 años y al 10 % a partir de los 5 años. Además, los niños de corta edad presentan con más frecuencia formas diseminadas graves, incluyendo la TB miliar y la TB meníngea.

A pesar de que los niños son más vulnerables y progresan con más frecuencia a enfermedad que el adulto, la TB infantil ha sido durante décadas una epidemia oculta debido a su dificultad diagnóstica, su menor incidencia en relación al adulto y a la escasa capacidad infectiva del niño.

El informe anual sobre la tuberculosis, elaborado por la OMS en 2020 con los datos procedentes de 202 países, que representan más del 99 % de la población global, muestra una reducción de la carga mundial de la enfermedad y advierte de que la pandemia de la covid-19 puede revertir la tendencia descendente de los últimos años. Estima unos 10 millones de casos en 2019, un 12 % notificados en niños <15 años (figura 40.1), siendo la TB una de las 10 primeras causas de muerte en el planeta con 1,4 millones de fallecidos, la mayoría (>95 %) ocurren en países de baja renta. 

Los países se clasifican como endémicos, cuando la incidencia es >100 casos/100 000 habitantes/año y no endémicos, cuando la incidencia es <20 casos/100 000 habitantes año (figura 40.2). En 2019, la mayor distribución de casos por regiones se concentra en el sudeste asiático (44 %), África (25 %) y Occidente Pacífico (18 %), con participaciones menores en el Mediterráneo Oriental (8,2 %), las Américas (2,9 %) y Europa (2,5 %).

Cincuenta millones de personas están infectadas con cepas de M. tuberculosis multirresistentes, creando un reservorio para futuros casos de TB activa de difícil tratamiento. Para conseguir un control efectivo de la TB es necesario encontrar herramientas de diagnóstico más rápidas y fiables que las actuales, nuevos fármacos que permitan acortar la terapia, así como desarrollar nuevas vacunas eficaces contra las formas pulmonares de la enfermedad, responsables de su transmisión.

Entre las metas de desarrollo sostenible de la OMS se ha establecido una estrategia que tiene como objetivo poner fin a la tuberculosis para 2035, persiguiendo una reducción del 95 % de las muertes por TB y una reducción del 90 % en la incidencia (casos nuevos y de recaída por 100 000 habitantes por año).

Sin embargo, a lo largo de 2020, a raíz de la pandemia por SARS-CoV-2 se ha constatado una disminución del 30 % de diagnósticos y tratamientos en relación a los realizados en el año previo, situación que si no se revierte hace prever un aumento de más de 1 millón de casos por año en el período 2020-2025 y aleja los objetivos marcados.

Figura 40.1. Tuberculosis en el mundo. Porcentajes de casos en <15 años, 2019.

Fuente: Global tuberculosis report. OMS 2020

Figura 40.2. Tuberculosis en el mundo. Tasas de incidencia global por 100 000 habitantes, 2019.

Fuente: Global tuberculosis report. OMS 2020

En Europa, según los datos del informe de los ECDC de 2020, en 2018, (figura 40.3) se notificaron 52 862 casos de TB en 30 países, lo que supone una tasa de notificación de 10,2 por 100 000 habitantes en el UE / EEE continuando el descenso objetivado en los últimos años, con una disminución de la incidencia anual del 4,3 % desde el año 2007. El 67,6 % de los casos se trataron con éxito y el 6,9 % de los enfermos fallecieron.  Los niños menores de 15 años representaron el 4,0 % de todos los casos nuevos y recidivantes, lo que corresponde a una tasa de 2,5 casos por 100 000 habitantes. Las tasas más altas, entre los de 0 a 4 años, se registraron en Rumanía, Eslovaquia, Portugal y España, por este orden.

Figura 40.3. Tuberculosis en Europa. Tasas de incidencia por 100 000 habitantes, 2018.

Fuente: ECDC. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe, 2020. (Datos de 2018).

En España, en 2019, la incidencia fue de 4300 casos (9,39/100 000 habitantes/año) con un 5,45 % de formas resistentes y una tasa de mortalidad del 7 % (240 fallecidos). Del total, en 3171casos (72,2 %), la enfermedad cursó con localización pulmonar. En niños de 0 a 4 años, la incidencia fue del 7 %, de 5 a 14 años del 2 % y en adolescentes de 15 a 20 años del 5 %. La cobertura de tratamiento fue del 94 % destacando la aparición de cepas resistentes con una prevalencia superior al 4 %.

En cuanto a la meningitis tuberculosa la tasa de incidencia más alta se encuentra en los menores de 5 años, en 2019 se declararon 33 casos, que supone una tasa de 0,09 casos /100 000 habitantes; desde el año 2007 las tasas se han mantenido entre 0,2 y 0,23 casos/100 000 habitantes y a partir de 2013 se observa un notable descenso de esta forma clínica. Por CC. AA. (figura 40.4), en 2018 las tasas por 100 000 habitantes, más altas corresponden a Galicia con un 19,6, seguida de Cantabria 13,08 y Cataluña con un 12,56 y las más bajas se objetivan en Navarra con una tasa de 5,26, Valencia con 6,37 y Extremadura con un 6,65.

Figura 40.4. Tuberculosis por comunidades autónomas en España. Tasas de incidencia, 2018

En consonancia con la estrategia “Fin a la TB” y con el Plan de Acción 2016-2020 para la Región Europea de OMS, España en 2019 elaboró un plan para la prevención y control de la TB que plantea como objetivo general detener la transmisión de la TB a través del acceso universal a la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. Entre las medidas epidemiológicas para el control de la enfermedad tuberculosa, es fundamental identificar y tratar las fuentes de infección para impedir la transmisión, además del diagnóstico, del aislamiento y del tratamiento precoz, realizando una buena una encuesta epidemiológica que permita hacer los estudios de contactos pertinentes. 

Los niños menores de 5 años representan un grupo demográfico importante para conocer la epidemiología de la enfermedad TB, los niños se consideran “casos centinela” de una transmisión reciente desde un adulto bacilífero y por lo tanto, siempre que se diagnostica una TB en un niño, hay que buscar el caso índice entre los adultos de su entorno.

En la edad pediátrica está indicado realizar estudio para detección de infección TB latente en todo niño con contacto con un caso bacilífero y en los niños inmigrantes procedentes de áreas de alta prevalencia (incidencia ≥40 casos por 100 000 habitantes), para clasificarlos como expuestos, infectados o enfermos y realizar el tratamiento preciso.

- Expuesto: niño asintomático con contacto estrecho con un paciente bacilífero y con prueba de tuberculina (PT) negativa (< 5 mm) y test Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA), negativo. Teniendo en cuenta que el intervalo de positivización de las pruebas es de 2 a 10 semanas. 8-10 semanas tras el estudio inicial está indicado repetir la PT y confirmar si existe viraje (>6 mm respecto a la PT previa).

- Infectado: niño asintomático con PT positiva o que presenta viraje y/o IGRA positivo, en el que se descarta enfermedad, al presentar radiografía de tórax normal. Esta situación se denomina infección tuberculosa latente (ITBL).
 
- Enfermo: niño con clínica compatible y hallazgos radiológicos, analíticos, anatomopatológicos y/o microbiológicos sugestivos. La PT y/o IGRA suelen ser positivos, aunque en las formas iniciales o diseminadas pueden ser negativos. 

En niños convivientes con una persona bacilífera, con estudio inicial negativo, está indicada la quimioprofilaxis primaria, si el niño es <5 años, en cualquier edad si existe inmunodepresión y en recién nacidos hijos de madres bacilíferas, hasta la confirmación de una 2.ª PT negativa. 

El tratamiento de la ITBL, para evitar el desarrollo de la enfermedad, se realiza con isoniacida durante 6-9 meses. Si el caso índice está ocasionado por una cepa resistente o multirresistente se indicará la pauta en función de la sensibilidad de la cepa.

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4. Tipos de vacunas, composición y presentación

La vacuna BCG elaborada por Albert Calmette y Camile Guérin, de cuyas  iniciales toma el nombre (BCG = bacilo de Calmette-Guérin), comenzó a utilizarse en 1921, es una vacuna viva atenuada derivada del bacilo Mycobacterium bovis, agente etiológico de la tuberculosis en bóvidos, que se desarrolló tras años de cultivos secuenciales en el laboratorio (230 veces seguidas durante 13 años). 

La BCG comercial no es un producto único, existen diferentes formulaciones en términos de cepa, composición (la concentración de bacterias vivas en los viales de la vacuna puede oscilar entre 50 000 y tres millones por dosis) y/o dosificación. Actualmente, en los programas de inmunización de todo el mundo se utilizan seis cepas de BCG: BCG Pasteur 1173 P2, BCG Danish1331, BCG Glaxo 107, BCG Tokyo 172-1, BCG Rusia-I y BCG Brasil. El análisis genómico de las subcepas de BCG vacunales muestra la falta de más de cien genes, entre los que se incluyen los de la región denominada RD1 que contiene los factores de virulencia ESAT6 y CFP10, dos de las proteínas que inducen mayor respuesta inmune, además constatan la existencia de múltiples diferencias de atenuación entre las distintas cepas vacunales, hallazgos que algunos autores correlacionan con las diferencias observadas en la eficacia de los distintos preparados de BCG para prevenir la enfermedad TB. 

La única vacuna autorizada en España es la vacuna BCG de AJ Vaccines, actualmente no disponible por problemas de suministro. Contiene bacilos derivados de una cepa que proviene de la cepa original del bacilo de Calmette-Guérin. Es de uso intradérmico, liofilizada a una concentración de 1 mg/ml (equivalente a 2-8 millones de bacilos viables). Cada 1 ml de vacuna reconstituida contiene 0,75 mg de Mycobacterium bovis (BCG), Cepa Danesa 1331, viva atenuada, con 2-8 x10⁶ UFC. Entre los excipientes presenta: Glutamato de sodio, sulfato de magnesio heptahidrato, hidrogenofosfato de potasio, ácido cítrico monohidrato, L-asparagina monohidrato, citrato de hierro y amonio, glicerol 85 %, y agua.

La pauta de vacunación incluye una sola dosis. Aunque actualmente se están realizando estudios en los que se evalúa la eficacia de la revacunación en adolescentes y adultos para revertir o reducir la reactivación de la ITBL, algunos trabajos previos sugieren que la revacunación no mejora la eficacia de la BCG.

Presentación y reconstitución

Existe una sola presentación de un 1 ml (vacuna reconstituida), correspondiente a 10 dosis para adultos y niños mayores de 1 año (0,1 ml) o a 20 dosis para niños menores de 1 año (0,05 ml). Para la reconstitución, se debe utilizar únicamente el disolvente suministrado con la vacuna BCG. Conservar en nevera (entre +2 °C y +8 °C) con los viales dentro del embalaje para protegerlos de la luz.

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5. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

No hay ninguna vacuna tan ampliamente utilizada ni tan polémica como la BCG.

Se sabe que la inmunidad celular es importante para el control de la tuberculosis, pero no existe un marcador inmunológico que se pueda correlacionar con protección frente a la enfermedad. La respuesta inmune a la inmunización primaria con BCG ha sido evaluada en diferentes estudios que demuestran que hay una inducción de células T polifuncionales CD4+ y CD8+, interferón (IFN-γ) +, interleucina (IL) -2+ y factor de necrosis tumoral (TNF-α) tras la vacunación, pero no ha sido posible demostrar una correlación de protección. Las personas vacunadas desarrollan una respuesta inmunitaria entre 8 y 14 semanas después de la vacunación, que se pone de manifiesto con la positivización de la PT. 

La eficacia y la efectividad de la vacunación con BCG contra la TB varía considerablemente según los estudios y las poblaciones. La mayoría de los trabajos han demostrado que las vacunas de BCG producen un grado más alto de protección contra las formas graves de TB, que contra las formas moderadas de la enfermedad. La BCG proporciona una protección global del 50 % frente a la enfermedad tuberculosa, en especial, previene la meningitis tuberculosa y las formas diseminadas durante la edad infantil, siendo menos eficaz en la prevención de las formas pulmonares (tabla 40.1). La eficacia de la vacunación neonatal de BCG disminuye con la edad, la mayoría de las evidencias sugieren que la eficacia persiste tras 10 años, con una cierta efectividad residual de hasta 20-25 años, habiéndose descrito hasta de 80 años.

Tabla 40.1. Eficacia estimada de la BCG frente a la tuberculosis en la edad pediátrica.

Clasificación de los casos	Eficacia %	IC 95 % (*)
Casos de TB (ensayo clínico)	74,2	(61,6-82,6)
Casos de TB (caso-control)	52,4	(37,9-63,6)
Muertes	64,8	(11,8-86,0)
Casos confirmados por laboratorio	82,6	(58,2-92,8)
Meningitis TB	64,4	(30,0-82,0)
TB diseminada	78,0	(58,1-88,3)

(*) Intervalo de confianza del 95%

La vacunación con BCG es altamente coste-efectiva contra la tuberculosis grave en niños y está especialmente indicada en los países con alta incidencia de tuberculosis. Por otra parte, los estudios epidemiológicos realizados en países africanos, donde se administra BCG a recién nacidos, describen efectos heterólogos, no específicos y no esperados de esta vacuna, reduciendo la mortalidad neonatal e infantil, hallazgos que se corroboran en los estudios realizados en países donde la mortalidad infantil es muy baja, como España, que también describen los efectos beneficiosos inespecíficos de la vacunación con BCG al nacimiento, disminuyendo la hospitalización por infecciones respiratorias y sepsis. 

La reducción de la mortalidad global parece deberse a que la vacuna BCG entrena y estimula la respuesta inmune, induciendo resistencia inespecífica frente a otros patógenos a través de su capacidad para reprogramar funcional y epigenéticamente a células inmunes innatas, como monocitos, macrófagos y células NK. La creciente evidencia respecto a la existencia de memoria inmunológica en la inmunidad innata, y de que la exposición a antígenos genera un “entrenamiento” de las células implicadas, preparándolas para posteriores exposiciones, ha despertado un notable interés y ha dado lugar al desarrollo de diferentes proyectos de investigación para conocer si la BCG puede proteger frente a otras infecciones a través de esta "inmunidad entrenada".

Otros usos de la vacuna BCG

En 1990, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el usó del BCG para el tratamiento inmunoterápico del cáncer superficial de vejiga.

No hay evidencia de que la vacuna BCG proteja a las personas contra la infección por SARS-CoV-2. Se están llevando a cabo ensayos clínicos que abordan esta cuestión, y la OMS a falta de pruebas, no recomienda la vacunación BCG para su prevención.

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6. Vías de administración

La BCG se administra estrictamente por vía intradérmica, habitualmente en la cara externa superior del brazo (en la región superior de la inserción distal del músculo deltoides) o en la cara externa del muslo (a la altura del trocánter mayor). El brazo debe encontrarse en un ángulo de 45° con el cuerpo. Es costumbre administrar la vacuna en el brazo izquierdo de manera sistemática.

La dosis es de 0,1 ml en niños mayores de 1 año de edad y la mitad (0,05 ml) en los menores de 1 año. El lugar donde va a aplicarse la inyección debe estar limpio y seco. Si se utiliza un antiséptico (por ejemplo, alcohol) para limpiar la piel, hay que dejar que se evapore completamente antes de la inyección. La vacuna BCG debe administrase con una jeringa de 1 ml graduada en centésimas de ml (1/100 ml) equipada con una aguja de bisel corto de calibre 25-26 G. No deben utilizarse para la administración de esta vacuna inyectores a presión ni dispositivos de punción múltiple.

Figura 40.5. Vía y dosis de la vacuna BCG

Fuente: esquema modificado de la ficha técnica

La BCG debe ser administrada por personal entrenado en la técnica intradérmica (figura 40.5). Debe estirarse la piel entre el dedo índice y pulgar. La aguja debe estar casi paralela a la superficie de la piel e insertarse lentamente (con el bisel hacia arriba), aproximadamente 2 mm en la capa superficial de la dermis. La aguja debe ser visible a través de la epidermis durante la inserción. La inyección debe realizarse lentamente. Si la administración es correcta, aparecerá una pápula en el punto de inyección. Se recomienda no cubrir el punto de inyección para facilitar la cicatrización.

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7. Indicaciones y esquemas de vacunación

La vacunación BCG se recomienda como parte de los programas nacionales de inmunización infantil de acuerdo con la epidemiología de la tuberculosis del país. En España, la conferencia de consenso realizada en el año 1991, teniendo en consideración al bajo riesgo de infección por M. tuberculosis en nuestro país, la variable efectividad de la vacuna frente a TB pulmonar y la existencia de un buen sistema de notificación y de control de brotes, recomendó abandonar la vacunación sistemática y reservarla para los grupos de riesgo. En la actualidad, ninguna comunidad autónoma la mantiene en el calendario, siendo el País Vasco la última en retirarla en enero de 2013.

La International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) recomienda a los países pasar de una política de vacunación sistemática con BCG a la vacunación selectiva de grupos de alto riesgo cuando se constatan la existencia de:

• Un sistema de notificación eficaz y la tasa media anual de notificación de tuberculosis pulmonar bacilífera es <5 por 100 000.
• La tasa media anual de notificación de meningitis tuberculosa en <5 años es <1 por 10 millones de habitantes en los últimos 5 años.
• El riesgo anual de infección tuberculosa es <0,1 %.

E nuestro medio existe prácticamente unanimidad en considerar indicación estricta de la vacunación con BCG en:

• Recién nacidos en zonas o grupos de riesgo con riesgo anual de infección >0,1 
• Niños PT/IGRA negativos con exposición a pacientes bacilíferos con mal cumplimiento o rechazo del tratamiento o en los que el tratamiento no consigue la negativización del esputo (bacilíferos irreductibles) o con tuberculosis causada por cepas MDR o XDR.
• Niños PT negativos que se desplacen a residir en países de alta endemia tuberculosa, que vuelvan a su país de origen para permanecer más de 3 meses o que previsiblemente vayan a viajar al país de manera repetida durante la infancia. La vacunación deberá administrarse dos meses antes del viaje, en especial si se viaja a países donde los programas de control y el acceso a un tratamiento adecuado no es posible y donde la prevalencia de TB multirresistente es alta.

La OMS actualizó en febrero de 2018, su posicionamiento y las recomendaciones de uso de la vacuna BCG ampliando su ámbito, incluyendo también a la prevención de otras infecciones por micobacterias no tuberculosas, como la lepra (M. leprae) y la úlcera de Buruli (M. ulcerans).

Según el informe de la OMS de 2020, la BCG se usa de forma sistemática en los recién nacidos de 153 países y en 25 países se recomienda en grupos de riesgo, lo que supone la administración de más de 200 millones de dosis cada año (figura 40.6). En 2019 entre los países que recomiendan BCG universal 115 informaron una cobertura de BCG superior al 80 % y 87 comunicaron una cobertura superior al 90 %.

Figura 40.6. Política de vacunación con BCG en los diferentes países.

Fuente: The BCG World Atlas. 3.ª edición.

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8. Administración con otras vacunas y otros productos

La asociación de la BCG con otras vacunas no aumenta la reactogenicidad y se desarrolla una inmunidad comparable a la que se obtiene con su aplicación aislada, siempre y cuando el lugar de aplicación sea diferente al de las otras vacunas, cosa fácil por otra parte, dado lo diferente de la técnica de aplicación de la BCG (vía intradérmica) en relación al resto de las vacunas. Puede ser administrada al mismo tiempo que las vacunas atenuadas, incluyendo vacunas combinadas contra sarampión, rubeola y paperas.Si no es así, deben separarse por, al menos, 4 semanas de intervalo.

No hay ningún problema con las vacunas inactivadas, que se pueden administrar en cualquier momento, antes, durante o después de esta vacuna.

Debido al riesgo de linfadenitis regional, se recomienda no usar el mismo brazo en el que se ha aplicado la BCG para la administración de otras vacunas durante un periodo de 3 meses. No se debe administrar la vacuna a pacientes que hayan sido tratados con antibióticos en los últimos 30 días.

No es necesario mantener ningún intervalo entre la administración de inmunoglobulinas o hemoderivados y la vacunación BCG.

Los anticuerpos monoclonales pueden comprometer la efectividad y seguridad de las vacunas vivas atenuadas, por lo que están contraindicadas hasta que hayan transcurrido, al menos, 3 meses (6 meses tras un tratamiento con adalimumab, certolizumab pegol, infliximab o rituximab; 12 con ustekinumab para la BCG) de su supresión. La precaución incluye a los hijos de madres tratadas con estos inmunomoduladores.

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9. Efectos adversos

En general, esta vacunación no suele causar fiebre o malestar. Es una vacuna muy segura y bien tolerada, pero muy reactógena en el lugar de la inyección. Algunas semanas después de la vacunación (2-6 semanas) se desarrolla una pequeña pápula que va aumentando de tamaño y puede ulcerarse unas semanas más tarde, y además presentar engrosamiento de los nódulos linfáticos, cervicales o axilares (adenopatía satélite). La pápula persiste durante 2-3 meses y deja una cicatriz permanente. Esta reacción no requiere tratamiento. Esta lesión cura espontáneamente con formación de una pequeña costra.

La reactogenicidad de la vacuna BCG depende en gran medida de la cepa vacunal que se utilice y de la técnica de administración empleada. Con una cepa y una técnica adecuadas, además de una correcta selección de susceptibles, la seguridad está ampliamente demostrada después de más de cuatro mil millones de dosis administradas en el mundo desde 1921.

La complicación de carácter leve/moderado más frecuente es la presencia de una adenopatía regional ipsilateral, con o sin supuración (adenitis supurativa en el 4 % de recién nacidos y 0,3 % en niños mayores). Las reacciones locales en el punto de inoculación de mayor importancia, como úlceras y abscesos, son fundamentalmente causadas por una técnica no adecuada en cuanto a condiciones asépticas o, más frecuentemente, debido a la inyección no estrictamente intradérmica (subcutánea o intramuscular) o por la vacunación de individuos previamente infectados.

Se han descrito las siguientes reacciones locales con la siguiente frecuencia: absceso (menos del 0,01 %), dolor (menos del 95·%), eritema (menos del 95 %), linfadenopatía (1-2 %; más frecuente en <2 años), necrosis/ulceración (ulceración con drenaje: 75 %), nódulo/pápula (más del 95 %, a 10-14 días posvacunación), pústulas (95 %; posible costra pasadas las 6 semanas), queloide (2-4 %; más si hay escarificación), tumefacción (menos del 95 %).

En cuanto a las reacciones sistémicas, se han comunicado con la siguiente frecuencia: anorexia (<5 %), artralgias/mialgias (<5·%), erupción cutánea, fatiga/astenia (<5 %), fiebre (<1 %), infección vacunal. Riesgo de infección diseminada (“BCGitis”): 1,56-4,29 casos/millón, hasta 1 % en niños con infección por VIH o inmunodeficiencia primaria en los que se describen casos de TB diseminada con áreas de compromiso más allá del sitio de vacunación (miliar, osteoarticular, cutánea diseminada, etc) ocasionadas por la cepa vacunal de Micobacterium bovis incluso años después de la vacunación. El M.bovis BCG es susceptible a los fármacos antituberculosos de primera línea, excepto a pirazinamida.

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10. Precauciones y contraindicaciones

Contraindicaciones de la vacuna BCG

La vacuna BCG no debe administrarse en los siguientes casos:

• Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. Casos en los que la respuesta inmune esté disminuida por la acción de ciertos medicamentos (corticoesteroides, agentes alquilantes, antimetabolitos, fármacos biológicos) o la radiación. En pacientes con infección por VIH, incluyendo niños nacidos de madres seropositivas. En estos pacientes se potencia el efecto de la vacuna BCG, siendo posible una infección generalizada. De acuerdo con las recomendaciones de la OMS, en áreas donde el riesgo de contraer tuberculosis y VIH es alto, la vacunación con BCG de individuos VIH-positivos asintomáticos puede ser conveniente (apartado 7)
• Aunque el embarazo no constituye una contraindicación estricta, se debe valorar individualmente el riesgo de infección, especialmente en el primer trimestre. Si es posible debe posponerse la vacunación hasta después del parto o administrar 1 mes antes del embarazo
• En el recién nacido pretérmino con peso <2500 g. tradicionalmente la BCG ha estado contraindicada debido a que la respuesta a esta vacuna sería muy débil o no se produciría. Hay datos contradictorios sobre la respuesta de los RNP, si tienen una edad gestacional ≥32 semanas pueden ser vacunados al nacimiento y la respuesta será similar a los RNT; si son <32 semanas, la vacunación no se debe diferir si el riesgo de exposición a la infección tuberculosa es alto, pero si el riesgo es pequeño o no existe, la vacunación se debe retrasar a los 3-6 meses. 
• Personas con PT positiva o enfermedad tuberculosa. Aunque estudios recientes han demostrado que BCG es segura en personas con infección tuberculosa latente.
• Hipersensibilidad grave a la BCG o a cualquiera de sus componentes.
• Si no se ha realizado previamente la prueba de la tuberculina (salvo los recién nacidos) o si ésta ha dado positiva
• Pacientes quemados
• Niños con malnutrición del tipo kwashiorkor
• Tuberculosis, o cualquier otra enfermedad infecciosa activa o durante su convalecencia
• Angiopatías o hemopatías graves
• Procesos oncológicos (ej.: linfoma, leucemia, enfermedad de Hodgkin u otros tumores del sistema retículo-endotelial)
• Pacientes que están recibiendo tratamiento antituberculoso
• Tratamiento con antibióticos durante los últimos 30 días

La vacunación debe posponerse en personas con fiebre, o en caso de patologías cutáneas generalizadas. Aunque el eccema no es una contraindicación, la zona de inyección debe estar libre de lesiones.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Se debe realizar una prueba de la tuberculina previa a la vacunación con BCG (salvo en recién nacidos). Las personas identificadas como positivas a la prueba de la tuberculina no deben vacunarse, ya que la administración de la vacuna les podría provocar una reacción local grave. Aunque estudios recientes han demostrado que BCG es segura en personas con infección tuberculosa latente.

Aunque las reacciones anafilácticas son raras, durante la vacunación se debe contar con las medidas necesarias para su manejo y tratamiento. Siempre que sea posible, deberá observarse al paciente en cuanto a síntomas de reacción alérgica hasta 15-30 minutos después de haber recibido la vacuna.

La inyección profunda incrementa el riesgo de linfadenitis y de formación de abscesos.

En caso de sobredosis, sobre todo en niños pequeños, puede presentarse una linfadenitis supurativa benigna que se cura de forma lenta y espontánea. En casos excepcionales puede desarrollarse una infección generalizada por la vacuna BCG.

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11. Nuevas vacunas en investigación

Aunque la BCG ha ayudado a controlar la enfermedad, su efecto disminuye a largo plazo y no previene la tuberculosis pulmonar (la forma más frecuente de TB y responsable de la mayoría de las infecciones y de la transmisión). Se necesita, por tanto, una nueva vacuna más efectiva y segura, por lo que en los últimos 20 años se viene realizado un enorme esfuerzo en la investigación y el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis. 

Comparando con otras enfermedades, el desarrollo de vacunas contra la TB es aún más desafiante debido a la complejidad de la enfermedad, su patogénesis, la ausencia de una hipótesis confirmada sobre los mecanismos de protección inmunomediados y los plazos relativamente prolongados necesarios para la evaluación de los parámetros de eficacia clínica. 

Un desafío clave en el desarrollo de la vacuna contra la tuberculosis es la falta de correlatos inmunitarios de protección aceptados o validados. Esto tiene un impacto en el cribado preclínico de candidatos potenciales y en la optimización de la formulación de la vacuna, ya que se deben realizar experimentos de protección largos y costosos utilizando modelos animales que aún no han sido validados para predecir la eficacia clínica. La falta de un correlato inmune establecido también obstaculiza el desarrollo de un ensayo calificado y apropiado para medir la potencia que aceleraría y armonizaría la caracterización del producto y el control de calidad. Los datos sobre el desarrollo de productos relacionados específicamente con la tuberculosis y el desarrollo de vacunas están disponibles en TBVI (Iniciativa de Vacunas contra la Tuberculosis).

En la actualidad existen 5 preparados en fase preclínica de investigación (BCG-zmp1, H107, BCG-ChAdOx1.PPE15-8SA, CysVac2/Advax y MVA) y 14 candidatos a vacunas preventivas y terapéuticas, en estudio en distintas fases de investigación (figura 40.7) que pueden clasificarse en 3 grandes categorías estratégicas: 

1. Prevención preexposición, dirigidas a recién nacidos y lactantes, antes de la primera exposición NL
2. Prevención posexposición, dirigidas a adolescentes y adultos jóvenes vacunados AA
3. Vacunas terapéuticas destinadas a ser usadas complementando a los fármacos antituberculosos IT

En cuanto a los tipos de vacunas en investigación se dispone de:

• Vacunas de subunidades: que utilizan antígenos seleccionados por la respuesta en personas enfermas o antígenos recombinantes
  • Vacunas que utilizan  virus como vehículo: Ad5Ag85A emplea adenovirus, TB/FLU-04L virus de la gripe, ChAdOx185A, adenovirus de simio y MVA85A un poxvirus
  • Vacunas de proteínas recombinantes que se formulan con adyuvantes:  M72/AS01E, H4:IC31, H56:IC31, AEC/BC02 y la vacuna ID93 + GLA-SE
• Vacunas vivas:
  • Mycobacteria tuberculosis atenuada: MTBVAC 
  • BCG recombinante, sobre-expresando Ag85B.
  • BCG recombinante: introduciendo una región (RD1) del M. tuberculosis ausente en la BCG.
  • BCG recombinante VPM1002: introduce un gen de L.monocytogenes
• Vacunas inactivadas:
  • Mycobacteria no tuberculosa inactivada por calor: DAR-90
  • Mycobacteria no tuberculosa: VACCAE
  • Vacuna inactivada poliantigénica de fragmentos liposomales de M. tuberculosis inactivado: RUTI.

Más información en la siguiente infografía (figura 40.7)

Figura 40.7. Vacunas frente a la tuberculosis en investigación.

Entre las vacunas en investigación destacan las siguientes:

• M72/AS01E (GSK) en fase IIb, inactivada, de subunidades, contiene una proteína de fusión recombinante M72, derivada de dos antígenos de Mycobacterium tuberculosis (Mtb32A y Mtb39A), combinada con el sistema adyuvante AS01.El informe de la OMS destaca esta vacuna como prometedora por los resultados mostrados en un ensayo en fase IIb para la prevención del desarrollo de enfermedad en individuos adultos con infección latente: eficacia vacunal del 54 % (IC 90 %: 13,9 a 75,4 %; IC 95 %: 2,9 a 78,2 %; p=0,04), después de 2 años de seguimiento. Aunque quedan numerosas incertidumbres por aclarar (protección en personas no infectadas y en personas con VIH), si los resultados mostrados se confirman en los estudios fase III, tendría potencial para llegar a transformar la historia de la tuberculosis. 
• MTBVAC (UNIZAR. España) en fase IIa: vacuna atenuada preparada a partir de la cepa Mt103 de M. tuberculosis (linaje 4: europeo-africano-americano) a la que mediante ingeniería genética se le han retirado 2 genes relacionados con la virulencia de la bacteria: phoP y fadD26. Esta vacuna es la primera y única vacuna atenuada basada en M. tuberculosis que ha alcanzado la fase IIa de investigación en humanos. Los experimentos realizados durante los últimos 20 años han demostrado que MTBVAC es una vacuna segura, inmunogénica y que protege mejor que la vacuna BCG frente a la infección por Mycobacterium tuberculosis en distintos modelos animales en los que muestra además efectos heterólogos induciendo inmunidad entrenada capaz de activar las citoquinas proinflamatorias y desencadenar la reprogramación a largo plazo de las células inmunes innatas a niveles comparables con la vacuna BCG. No se ha dilucidado qué mecanismos determinan la mayor protección conferida por MTBVAC comparada con la BCG. Una hipótesis es que MTBVAC conserva la mayor parte de antígenos del microorganismo, entre ellos ESAT6 y CFP10 dando lugar a una mejor respuesta inmune. La población diana son los neonatos, reemplazando a la BCG, y adolescentes y adultos, como refuerzo de la BCG previa. 
• RUTI (Archivel Farma. España) fase IIa: es una vacuna inactivada, poliantigénica, obtenida a partir de fragmentos de la pared celular de M. tuberculosis inactivada mediante calor. Se investiga su uso terapéutico como agente inmunomodulador con capacidad para activar una respuesta amplia del sistema inmune complementario al tratamiento antituberculostático, en particular en enfermos con resistencias a los fármacos. 

En resumen, el panorama del desarrollo de nuevas vacunas frente a la tuberculosis es moderadamente optimista aunque no se vislumbran resultados a corto plazo y los retos pendientes son muchos y complejos. 
 

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12. Observaciones

La actuación más importante en el control de la tuberculosis es el diagnóstico rápido precoz junto al tratamiento correcto de los casos bacilíferos, unido al estudio de contactos y, por extensión, el de los brotes que aparezcan en comunidades cerradas. El objetivo, por tanto, de todos los programas es identificar y tratar las fuentes de infección para impedir la transmisión.

La vacunación de contactos no está indicada, salvo en niños PT negativos con exposición a pacientes bacilíferos irreductibles o con cepas resistentes (ver indicaciones).

La actual vacuna BCG es relativamente eficaz y es la vacuna más utilizada en el mundo en la actualidad, pero es insuficiente para afrontar el control mundial de la TB, por lo que el camino de la investigación se ha orientado fundamentalmente a mejorar la vacuna existente y a identificar nuevas vacunas más eficaces y seguras.

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13. Bibliografía

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2. American Academy of Pediatrics. Tuberculosis. En: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. Red Book: 2021-2024. Report of the Committee on Infectious Diseases. 32st ed, Itasca, IL.: American Academy of Pediatrics; 2021. pp. 786-814.
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6. De Bree LCJ, et al. Non-specific effects of vaccines: Current evidence and potential implications. Semin Immunol. 2018;39:35-43.
7. De Castro MJ, et al. Nonspecific (Heterologous) Protection of Neonatal BCG Vaccination Against Hospitalization Due to Respiratory Infection and Sepsis. Clin Infect Dis. 2015;60:1611-9.
8. Donald PR, et al. Age and the epidemiology and pathogenesis of tuberculosis. Lancet 2010;375:1852-4.
9. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2020 – 2018 data. Stockholm: ECDC; 2020.
10. Instituto de salud Carlos III. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Resultados de la Vigilancia Epidemiológica de las enfermedades transmisibles. Informe anual. Años 2017-2018.
11. Kaufmann SHE, et al. TBVAC2020 Consortium TBVAC2020: Advancing Tuberculosis Vaccines from Discovery to Clinical Development. Front Immunol. 2017;8:1203.
12. Lanciane S. The BCG World Atlas. 3.ª edición.
13. Martin C, et al. Update on TB Vaccine Pipeline. Apl. Sci. 2020;10:2632.
14. Ministerio de Sanidad. Plan para la prevención y control de la tuberculosis en España 2019.
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16. Roy A, et al. Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014;349:g4643.
17. Tarancón R, et al. New live attenuated tuberculosis vaccine MTBVAC induces trained immunity and confers protection against experimental lethal pneumonia. PLoS Pathog. 2020;16:e1008404.
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20. von Reym Fordham C. Vaccines for prevention of tuberculosis. UpToDate 2020.
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23. Working Group of the Clinical Practice Guideline on the Diagnosis, Treatment and Prevention of Tuberculosis. Centro Cochrane Iberoamericano (Iberoamerican Cochrane Centre), coordinator. Clinical Practice Guideline on the Diagnosis, Treatment and Prevention of Tuberculosis. Quality Plan for the Spanish National Healthcare System of the Spanish Ministry for Health, Social Policy and Equality; Agència d’Informació, Avaluació i Qualitat en Salut de Catalunya (AIAQS - Agency for Information, Evaluation, and Quality in Health of Catalonia); 2009. Clinical Practice Guidelines in the Spanish National Healthcare System: CAHTA n.º 2007/26.

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14. Enlaces de Interés

• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). BCG vaccine
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Tuberculosis. Yellow Book, 2020. Chapter 4
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Enfermedades inmunoprevenibles: Tuberculosis
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Fichas técnicas de vacunas frente a la tuberculosis
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Las vacunas... una a una. Vacuna de la tuberculosis (BCG)
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Noticias. La vacuna MTBVAC contra la tuberculosis muestra efectos heterólogos en modelos animales
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Noticias. ¿Podría la vacuna BCG proteger frente al nuevo coronavirus y la COVID-19?
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Noticias: Postura de la OMS sobre la vacuna BCG (tuberculosis)
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Noticias. Una vacuna promete cambiar el panorama de la tuberculosis en el mundo
• Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Preguntas frecuentes sobre la vacunación frente a la tuberculosis/BCG
• European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). European Tuberculosis Surveillance Network
• Organización Mundial de la Salud (OMS). Tuberculosis
• Organización Mundial de la Salud (OMS). La vacuna antituberculosa
• Public Health England. Tuberculosis (TB): diagnosis, screening, management and data
• Stop TB Partnership
• The BCG World Atlas
• The Australian Immunization Handbook. 10th Edition. Tuberculosis
• World Health Organization. Diagnosis and notification of rifampicin-resstant TB (MDR/ RR-TB)
• World Health Organization. Tuberculosis

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15. Historial de actualizaciones

30 de agosto de 2018	Actualización de los apartados epidemiología de la enfermedad; tipos de vacunas, composición y presentación; inmunogenicidad, eficacia y efectividad; indicaciones y esquemas de vacunación y efectos adversos. Nuevas citas bibliográficas. Nuevos enlaces de interés
20 de enero de 2021	Actualización de todos los apartados. Actualización de todas las figuras. Nuevas citas bibliográficas. Nuevos enlaces de interés
25 de enero de 2023	Cambio de nombre a Manual de Inmunizaciones

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