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Manual de inmunizaciones en línea de la AEP

Índice

MANUAL DE INMUNIZACIONES EN LÍNEA DE LA AEP

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43. Virus respiratorio sincitial

SECCIÓN IV. Inmunizaciones de la A a la Z

Actualizado en agosto de 2024

Capítulo 43 - Virus respiratorio sincitial

  1. Puntos clave
  2. Introducción
  3. Epidemiología de la enfermedad
  4. Tipos de inmunización, composición y presentación
  5. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

5.1. Inmunogenicidad
5.2.  Eficacia y efectividad

5.2.1. Palivizumab
5.2.2. Nirsevimab
5.2.3. RSVPreF

  1. Vías de administración
  2. Indicaciones y esquemas de inmunización
  3. Efectos adversos
  4. Precauciones y contraindicaciones
  5. Interacciones con otros medicamentos
  6. Otras estrategias de inmunoprevención
  7. Bibliografía
  8. Enlaces de interés
  9. Historial de actualizaciones
  10. Tablas y figuras incluidas en el capítulo:

Tabla 43.1. Eficacia de nirsevimab en los estudios clínicos preautorización 
Figura 43.1. Estructura del virus respiratorio sincitial
Figura 43.2. Formación de los sincitios
Figura 43.3. Configuración de las formas pre-F y pos-F
Figura 43.4. Sitios antigénicos y capacidad de generar anticuerpos neutralizantes de las formas pre-F y pos-F

Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas e Inmunizaciones (CAV-AEP). Virus respiratorio sincitial. Manual de inmunizaciones en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; ago/2024. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en:   http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-43

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1. Puntos clave

  •  A pesar de la gran carga de enfermedad asociada al virus respiratorio sincitial (VRS), y después de más de 60 años de investigación, no existe todavía una vacuna autorizada. Sin embargo, contamos con dos anticuerpos monoclonales como medida de prevención mediante inmunización pasiva.
  • Palivizumab, aprobado en 1998, está autorizado para su uso en pretérminos ≤35 semanas de gestación, y en niños menores de 2 años de edad con displasia broncopulmonar o con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa.
  • Nirsevimab, aprobado por la EMA el 4 de noviembre de 2022, está autorizado para todos los recién nacidos y lactantes, tanto sanos como de riesgo, durante su primera temporada del VRS.
  • Nirsevimab ha demostrado seguridad y eficacia en los estudios publicados, tanto en la prevención de infecciones del tracto respiratorio inferior atendidas medicamente como las que requieren hospitalización.
  • La vida media prolongada de nirsevimab hace que, con una sola inyección intramuscular al inicio de la temporada, se cubra toda la estación del VRS. Además, puede ser coadministrado con cualquier vacuna pediátrica.
  • Tras la campaña de inmunización con nirsevimab llevada a cabo en España en la temporada 2023-2024, los datos de efectividad e impacto demuestran una reducción del 75 % en los ingresos por enfermedad debida al VRS en menores de 12 meses, habiéndose evitado unas 10 000 hospitalizaciones.
  • Está autorizada y disponible una vacuna (RSVPreF) indicada para la protección pasiva frente a la enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por el VRS en los lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad tras la inmunización materna durante el embarazo.

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2. Introducción

El virus respiratorio sincitial (VRS) pertenece al género Orthopneumovirus, familia Pneumoviridae. Tiene dos grupos antigénicos principales de cepas, A y B, y múltiples genotipos dentro de los dos grupos.

Para entender el mecanismo de actuación y la diana del virus frente a la que actúan los anticuerpos monoclonales y las futuras vacunas, conviene tener algunos conocimientos sobre la estructura viral (figura 43.1), que consta de genoma viral (ARN de cadena sencilla, con 10 genes que codifican 11 proteínas, 8 de ellas estructurales), nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 3 proteínas de membrana:

  • Glucoproteína G, responsable de la adhesión a las células ciliadas de las vías respiratorias y las células planas de los alveolos pulmonares (neumocitos tipo 1). La variabilidad antigénica entre los grupos A y B está determinada por las diferencias en esta glicoproteína
  • Glucoproteína F, responsable de la fusión de las membranas virales y celulares, induciendo la destrucción de las membranas celulares, produciendo los característicos sincitios, que son grandes masas protoplasmáticas que contienen los numerosos núcleos celulares que pertenecían a las células intactas (figura 43.2)
  • Proteína SH, cuya función es poco conocida actualmente

 

Figura 43.1. Estructura del virus respiratorio sincitial.

Tomada de Jung HI, et al. Viruses. 2020;12:102.

 

Figura 43.2. Formación de los sincitios.

Tomada de ViralZone

Las únicas proteínas que inducen anticuerpos neutralizantes son la glucoproteína F y la glucoproteína G, si bien la F es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, ya que juega un papel esencial en la entrada viral a la célula huésped, está altamente conservada dentro y entre los subtipos A y B del VRS, y debido a sus 6 sitios antigénicos provocan la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes (≥90 % de estos se dirigen contra esta proteína).

La glucoproteína F, a su vez, se puede presentar adoptando dos conformaciones espaciales diferentes en el mismo virus (figura 43.3):

  • Prefusión (pre-F): cuando predomina esta forma, el virus adopta una forma filamentosa, convirtiéndole en altamente infectivo. De los 5 principales sitios de neutralización (Ø, II, III, IV y V) presentes en la superficie pre-F, Ø y V son los más sensibles al reconocimiento por parte de inmunoglobulinas al ser los que están más expuestos. Los anticuerpos que se unen a la proteína en esta conformación resultan ser los más potentes, tanto en términos de neutralización, como de avidez (figura 43.4).
  • Posfusión (pos-F): forma predominante en la configuración esférica del VRS, sin exposición de los sitios antigénicos superiores Ø y V que son objetivo de anticuerpos neutralizantes, lo cual ayuda al virus a evadir al sistema inmune. Una vez plegada, no puede volver a la configuración pre-F (figura 43.4).

 

Figura 43.3. Configuración de las formas pre-F y pos-F.

Tomada de Ruckwardt TJ, et al. Immunity. 2019;51:429-42.

 

Figura 43.4. Sitios antigénicos y capacidad de generar anticuerpos neutralizantes de las formas pre-F y pos-F.

Tomada de Graham BS. Curr Opin Virol. 2017;23:107-12.

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3. Epidemiología de la enfermedad

El VRS es el principal agente productor de infección respiratoria a nivel mundial, de distribución universal y con carácter estacional, con una incidencia máxima en el hemisferio norte entre noviembre y febrero. Las infecciones por VRS del subgrupo A tienen una mayor incidencia y una mayor transmisibilidad que las del grupo B, aunque ambos son detectables durante la misma temporada epidémica.

En menores de 5 años, una revisión sistemática estimó que, globalmente, el VRS originó en 2019 unos 33 millones de infecciones respiratorias del tracto inferior (IRTI) (tasa de incidencia mundial estimada de 94,6 por 1000 lactantes al año), 3,6 millones de hospitalizaciones (tasa de 15,9 ingresos por 1000 lactantes al año), unas 26 300 muertes intrahospitalarias y unos 101 000 fallecimientos totales atribuibles al VRS (el 2,2 % de muertes en el mundo en este grupo de edad son debidas al VRS, es decir, uno de cada 50 fallecimientos). Tanto las hospitalizaciones como las muertes fueron más frecuentes en los menores de 6 meses de edad: 6,6 millones de IRTI, con 1,4 millones de ingresos hospitalarios (60 % fueron de menores de 3 meses), 13 300 muertes intrahospitalarias y unas 45 700 muertes (el 0,7 % de muertes en el mundo hasta los 28 días de vida son atribuibles al VRS; entre los 28 días y los 6 meses de edad, el 3,6 %, es decir, uno de cada 28 fallecimientos). Por cada muerte intrahospitalaria por IRTI asociada al VRS, se estima que en la comunidad ocurren aproximadamente tres muertes más atribuibles al VRS. Más del 95 % de los episodios de IRTI y más del 97 % de las muertes atribuibles al VRS en todas las franjas de edad ocurrieron en países con menor índice de desarrollo humano (Li Y, 2022). 

Gracias, entre otros factores, a las medidas no farmacológicas de contención frente a la pandemia por SARS-CoV-2, durante los meses fríos de la temporada 2020-2021 apenas aparecieran casos de infección por VRS en ambos hemisferios. Sin embargo, sí ocurrieron epidemias de mayor o menor intensidad durante los meses cálidos, coincidiendo con la relajación de dichas medidas.

El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) publicó el 12 de diciembre de 2022 un documento de evaluación de riesgos, advirtiendo de la alta probabilidad de que se observara un incremento significativo en la presión asistencial sobre los sistemas de salud de la UE/EEE en las siguientes semanas y meses, debido al aumento en las hospitalizaciones pediátricas por VRS desde finales de octubre de 2022, a partir de la semana 47, siendo la incidencia mayor y de aparición más temprana que en el período previo a la pandemia, coincidiendo además con la circulación simultánea de otros patógenos respiratorios como el virus de la gripe y el SARS-CoV-2.

Afecta al 60 % de los niños menores de 1 año y casi al 100 % de los menores de 2 años, en ocasiones más de una vez en cada temporada. Constituye una de las principales causas de consulta en atención primaria y urgencias pediátricas, además de la principal causa de hospitalización en los periodos de máxima incidencia. Prácticamente el 70 % de las hospitalizaciones por bronquiolitis se deben al VRS. Según un reciente estudio, en Europa ingresan uno de cada 56 menores de 2 años que fueron recién nacidos a término debido a infección por VRS. Supone la 2.ª causa de mortalidad de causa infecciosa a nivel global en niños de 1 a 12 meses, solo por detrás del paludismo. Además, cada vez se describe más su impacto en la población adulta, especialmente en mayores de 65 años, donde el VRS es responsable de aproximadamente 1,5 millones de episodios de infección respiratoria de vías bajas.

En un estudio retrospectivo realizado en España donde se analiza la carga de enfermedad durante un período de 9 años (2004-2012), las hospitalizaciones anuales por bronquiolitis por VRS en menores de 1 año oscilaron entre 6390 y 8637. Más del 98·% de ellas ocurrieron en lactantes sin factores de riesgo (fundamentalmente menores de 3 meses); sin embargo, la presencia de alguno de los siguientes antecedentes: prematuridad, enfermedad pulmonar crónica, síndrome Down, cardiopatía congénita o enfermedad neuromuscular, se asoció con una mayor mortalidad intrahospitalaria, estimada en 90 casos por cada 100 000. En otro trabajo español recientemente publicado (estudio BARI), en el que se analizaron datos longitudinales de septiembre de 2017 a junio de 2018 de 51 292 niños <5 años de dos comunidades autónomas españolas, el coste sanitario directo medio por caso de bronquiolitis atendido médicamente fue de 1753 euros en el primer año de vida, 896 euros en el segundo, y 683 euros entre los 2 y los 5 años. La mayor parte de los costes se correspondieron con los derivados de la hospitalización. En los casos específicos de VRS, el coste sanitario directo medio por caso atendido médicamente fue mayor, debido sobre todo a la hospitalización: 3362 euros en el primer año de vida, 3252 euros en el segundo y 3514 euros entre los 2 y los 5 años.

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4. Tipos de inmunización, composición y presentación

Actualmente están aprobados 2 anticuerpos monoclonales para la prevención pasiva de la enfermedad por VRS: palivizumab (Synagys, 1998) y nirsevimab (Beyfortus, aprobado por la Comisión Europea el 31 de octubre de 2022, y por la FDA el 17 de julio de 2023).

  • Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por tecnología de ADN recombinante en células huésped de mielomas de ratón, que contiene un 95 % de secuencia genética idéntica a la humana, y el 5 % restante de origen murino. Actúa uniéndose a la proteína F del VRS, inhibiendo la fusión celular. Tiene una vida media de 20 días. Se presenta en viales de 0,5 ml (50 mg) y 1 ml (100 mg).
  • Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, modificada con una sustitución triple de aminoácidos (YTE) en la región Fc para extender la semivida en suero, que está entre 85 y 117 días. Actúa uniéndose al sitio antigénico Ø de la proteína pre-F bloqueando la fusión celular. Se presenta en jeringa precargada de 0,5 ml (50 mg) y 1 ml (100 mg).

También está aprobada una vacuna de subunidades de proteína F prefusión recombinante bivalente, RSVPreF (Abrysvo), para la protección pasiva frente a la IRTI por VRS en los lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad tras la inmunización materna durante el embarazo. Está compuesta por un antígeno de la proteína F prefusión del subgrupo A y otro del subgrupo B, producidos en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Se presenta en caja con un vial de polvo, una jeringa precargada con el disolvente, y un adaptador del vial a la jeringa.

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5. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

5.1. Inmunogenicidad

Los niveles séricos alcanzados por ambos anticuerpos monoclonales son similares, pero la capacidad neutralizante de nirsevimab es, al menos, 50 veces mayor que palivizumab. En un análisis conjunto de los datos del ensayo en fase IIb (análisis explotratorio post-hoc -no preespecificado- tras completar el estudio) y del ensayo MELODY (fase III, análisis exploratorio preespecificado, en pretérminos >29 semanas de gestación, pretérminos tardíos y a término, sanos), se observó que los receptores de nirsevimab tenían niveles de anticuerpos neutralizantes 140 veces más altos que los basales en el día 31 y se mantuvieron 50 veces más altos en el día 151 y 7 veces más altos en el día 361. Estos niveles son significativamente más altos que los que se generan tras pasar la infección natural, o los transmitidos por la madre durante la gestación, que además declinan rápidamente (Wilkins D). Los niveles en lactantes con alto riesgo (con enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita y/o pretérminos de menos de 29 semanas de gestación) en su primera temporada de VRS son similares en el día 151 a los obtenidos en el estudio MELODY (Domachowske J) y también fueron estudiados en el ensayo de seguridad MEDLEY comparándolos con los obtenidos en los ensayos IIb y III, demostrando niveles de anticuerpos similares a los encontrados en los datos agrupados, y por encima del objetivo farmacocinético de más del 80 % del área debajo de la curva, tanto a nivel global (94 %) como en cada uno de los subgrupos: enfermedad pulmonar crónica (94 %), cardiopatía congénita (80 %) y extremadamente prematuros (94 %). Sobre la base de esos datos farmacocinéticos, se extrapoló que la eficacia de nirsevimab es similar en los lactantes de alto riesgo respecto a los sanos incluidos en los estudios (Simoes EAF 2023).

Respecto a RSVPreF, en el estudio fase IIb (SAVVY), diseñado para analizar la seguridad e inmunogenicidad en embarazadas sanas de 18 a 49 años, se muestra que la vacuna genera una respuesta inmune en la embarazadas y una transmisión de anticuerpos eficiente, con una persistencia de estos en el lactante hasta los 6 meses de vida (Simoes EAF, 2022).

5.2. Eficacia y efectividad

5.2.1. Palivizumab

El estudio IMpact-RSV, único ensayo clínico aleatorizado y controlado con palivizumab, en prematuros ≤35 semanas de gestación o con displasia broncopulmonar (DBP), señaló una reducción del riesgo relativo (RR) de hospitalización por VRS del 55 % (4,8 % en el grupo de palivizumab frente al 10,6 % en el grupo de placebo; p<0,001), y una reducción del riego absoluto (RA) del 5,8 %, es decir, que con cada 17 tratamientos se previene una hospitalización (NNT=17). Los prematuros sin DBP tuvieron una reducción del RR del 78 % en la hospitalización (1,8 % vs 8,1 %; p<0,01), y del RA del 6,3 % (NNT=16). En los prematuros con DBP, la reducción del RR fue del 39 % (7,9 % vs 12,8 %), mientras que la del RA fue del 4,9 % (NNT=20). Sin embargo, la gravedad de la enfermedad por VRS en niños hospitalizados, en términos de días de estancia en UCI y días de ventilación mecánica, no se modificó en los tratados con palivizumab, como tampoco la mortalidad..

La biblioteca Cochrane publicó en 2021 una revisión sistemática sobre el uso de palivizumab para la prevención de la infección grave por VRS en niños. Se incluyeron cinco estudios clínicos aleatorizados con un total de 3343 participantes, la mayoría en entorno ambulatorio en niños con un alto riesgo de infección por VRS debido a comorbilidades como la displasia broncopulmonar y la cardiopatía congénita, aunque un estudio también incluyó a lactantes hospitalizados, en los que se compara palivizumab, placebo o ninguna intervención. Los principales resultados fueron: palivizumab reduce la hospitalización debida a VRS en un 56 % (RR 0,44; IC95 %: 0,30 a 0,64), pero tiene poca repercusión en la mortalidad en comparación con placebo o ninguna intervención a los dos años de seguimiento (RR 0,69; IC95 %: 0,42 a 1,15), poca o ninguna diferencia en los eventos adversos en comparación con placebo o ninguna intervención a los 150 días de seguimiento (RR 1,09; IC95 %: 0,85 a 1,39), y solo una ligera reducción (22 %) en la hospitalización debido a enfermedades de las vías respiratorias en comparación con placebo o ninguna intervención a los dos años de seguimiento (RR 0,78; IC95 %: 0,62 a 0,97). Palivizumab reduce la tasa de infección por VRS en un 67 % a los dos años de seguimiento (RR 0,33; IC95 %: 0,20 a 0,55), y la tasa diaria de sibilancias un 61 % en comparación con placebo o ninguna intervención al año de seguimiento (RR 0,39; IC95%: 0,35 a 0,44). Sin embargo, hay una diferencia escasa o nula en los días de uso de oxígeno, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos o los días de ventilación mecánica.

5.2.2. Nirsevimab

Nirsevimab ha demostrado eficacia y seguridad en los ensayos clínicos realizados. Los primeros datos publicados fueron del estudio fase IIb (Griffin MP, 2020) (tabla 43.1) realizado en pretérminos sanos entre 29 y 34 semanas de gestación, desde noviembre de 2016 hasta noviembre de 2017. A un total de 1453 lactantes se les asignó aleatoriamente recibir nirsevimab (969) o placebo (484) al comienzo de la temporada de VRS. La incidencia de infección respiratoria del tracto inferior (IRTI) debida al VRS atendida médicamente en los 150 días posteriores a su administración fue menor en el grupo que recibió nirsevimab (2,6 % [25 lactantes]) que en el de placebo (9,5·% [46 lactantes]), con una eficacia del 70,1 % (intervalo de confianza (IC95 %, 52,3 a 81,2) (p<0,001), así como la incidencia de hospitalización: 0,8 % (8 lactantes) en el grupo que recibió nirsevimab frente al 4,1 % (20 lactantes) en el grupo de placebo, con una eficacia calculada del 78,4 % (IC95 %: 51,9 a 90,3) (p<0,001). Estas diferencias fueron consistentes en todas las ubicaciones geográficas y subtipos A o B del VRS. Los eventos adversos fueron similares en los dos grupos, sin reacciones de hipersensibilidad notables.

En la tabla 43.1 se muestra un resumen de los datos publicados de estos estudios.

Tabla 43.1. Eficacia de nirsevimab en los estudios clínicos preautorización.

Fase estudio
(publicación de resultados)		 Población incluida en ensayo Eficacia frente a enfermedad por VRS en los 150 días tras inmunización
Atendida médicamente  Hospitalización Enfermedad grave
IIb
(Griffin MP, 2020)
 		 RNPT sanos 29-34 sg 70,1 % 
(IC95 %: 52,3 a 81,2)		 78,4 %
(IC95 %: 51,9 a 90,3)

—
III MELODY (1·cohorte)
(Hammitt Ll, 2022)		 RNPT sanos 35-37 sg
RN a término sanos		 74,5 %
(IC95 %: 49,6 a 87,1)		 62,1 %
(IC95 %: -8,6 a 86,9)		 —
IIb + III
(1 cohorte)
(Simoes EAF, 2023)		 RNPT sanos 29-37 sg
RN a término sanos		 79,5 %
(IC95 %: 65,9 a 87,7)		 77,3 %
(IC95 %: 50,3 a 89,7)		 86,0 %
(IC95 %: 62,5 a 94,8)
III MELODY (2·cohortes)
(Muller WJ, 2023)		 RNPT sanos 35-37 sg
RN a término sanos		 76,4 %
(IC95 %: 62,3 a 85,2)		 76,8 %
IC95 %: 49,4 a 99,4)		 78,6 %
(IC95 %: 48,8 a 91,0)

Tabla de elaboración propia a partir de los estudios publicados (referencias disponibles en el apartado de bibliografía). El grupo control recibió placebo.

Los primeros datos publicados fueron del estudio fase IIb (Griffin MP, 2020). A un total de 1453 lactantes se les asignó aleatoriamente recibir nirsevimab (969) o placebo (484) al comienzo de la temporada del VRS. La incidencia de infección respiratoria del tracto inferior (IRTI) debida al VRS atendida médicamente en los 150 días posteriores a su administración fue menor en el grupo que recibió nirsevimab (2,6 % [25 lactantes]) que en el de placebo (9,5 % [46 lactantes]), con una eficacia del 70,1 %  (p<0,001), así como la incidencia de hospitalización: 0,8 % (8 lactantes) en el grupo que recibió nirsevimab frente al 4,1 % (20 lactantes) en el grupo de placebo, con una eficacia calculada del 78,4 % (p<0,001). Estas diferencias fueron consistentes en todas las ubicaciones geográficas y subtipos A o B del VRS. Los eventos adversos fueron similares en los dos grupos, sin reacciones de hipersensibilidad notables. El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS atendida médicamente fue de 14, y de 30 para la hospitalización.

Tras el estudio de fase IIb de nirsevimab, en el que todos los lactantes recibieron una dosis fija de 50 mg, los análisis farmacocinéticos y de exposición-respuesta al fármaco indicaron que esta dosis no era la óptima en lactantes que pesaban 5 kg o más. Este hallazgo condujo al desarrollo del régimen de dosificación según el peso de 50 mg para lactantes de <5 kg y de 100 mg para lactantes de ≥5 kg, que posteriormente se utilizó para el estudio de fase III MELODY.

En el ensayo MELODY, realizado durante 2019 y 2020 en 1490 pretérminos tardíos (entre 35 y 37 semanas de gestación) y recién nacidos a términos sanos, de los que 994 recibieron nirsevimab y 496 placebo, se observó una eficacia en la prevención de IRTI por VRS que requirió atención médica del 74,5 %, y del 62,1 % para prevenir el ingreso hospitalario en los 150 días posteriores a la administración de nirsevimab, con un excelente perfil de seguridad. No se obtuvo significación estadística en este segundo objetivo (prevención de hospitalizaciones) por la baja incidencia de ingresos por VRS durante la pandemia por SARS-CoV-2, lo que motivó que se suspendiera el reclutamiento (Hammitt Ll, 2022). El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS atendida médicamente fue de 26, y de 100 para la hospitalización.

Los datos combinados de los estudios fase IIb (pretérminos entre 29 y 34 semanas de gestación) y la primera cohorte del MELODY (pretérminos ≥35 semanas de gestación y a término) fueron publicados en 2023 (Simoes EAF). Este análisis estaba preespecificado en el protocolo desde el inicio del desarrollo clínico. Se incluyeron los datos de 2350 lactantes (todos los de MELODY, y los participantes en el fase IIb que recibieron 50 mg pesando menos de 5 kg, emparejados 2:1 con participantes que recibieron placebo, excluyéndose los que recibieron esa dosis pero pesaban ≥5 kg, ya que los análisis farmacocinéticos y de exposición-respuesta tras el ensayo indicaron que esta dosis no era la óptima en esos lactantes); del total, 1564 recibieron nirsevimab y 786 placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 43.1. El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS fue de 19 para IRTI atendida médicamente, de 48 para la hospitalización y de 50 para enfermedad grave. El NNI calculado para evitar un caso de IRTI por cualquier causa atendida médicamente fue de 15, y de 35 para la hospitalización. Sobre la base de datos farmacocinéticos, un grado de eficacia similar fue extrapolado a lactantes nacidos extremadamente prematuros, con enfermedad pulmonar crónica o enfermedad cardíaca congénita.

Tras aprobar la FDA el reinicio del reclutamiento en 2021, se reanudó el estudio MELODY, incluyéndose otros 1522 sujetos (segunda cohorte), que se sumaron a los 1490 de la primera cohorte, para un total de 3012, de los que 2009 recibieron nirsevimab y 1003 placebo. La eficacia en la prevención de infecciones que requirieron atención médica fue del 76,4 %, del 76,8 % para prevenir el ingreso hospitalario, y del 78,6 % para prevenir ingresos en UCI (Muller WJ). El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS fue de 23 para IRTI atendida médicamente, de 62 para hospitalización y de 71 para enfermedad grave.

En octubre de 2022 se presentaron al ACIP los datos combinados sumando los estudios Fase IIb y MELODY ALL (Felter C, 2022): eficacia en la prevención de infecciones que requirieron atención médica del 79,0 % (IC95 %: 68,5 a 86,1), del 80,6 % (IC95 %: 62,3 a 90,1) para prevenir el ingreso hospitalario y del 86,2 % (IC95 %: 68,1 a 94,0) para prevenir ingresos en UCI. Estos datos, ofrecidos por la compañía fabricante, no han sido publicados.
 
En la reunión del ACIP del 23 de febrero de 2023, el resultado de eficacia para prevenir ingresos en UCI se modificó al 90,0 %, aunque con un intervalo de confianza más amplio (IC95 %: 16,4 a 98,8). El grupo de trabajo concluyó con una recomendación favorable al uso de nirsevimab para todos los recién nacidos y lactantes menores de 8 meses en su primera temporada del VRS (Jones J, 2023). El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS es de 20 para IRTI atendida médicamente, de 47 para la hospitalización y de 52 para enfermedad grave.

Los resultados del estudio fase IIIb HARMONIE (Hospitalized RSV Monoclonal Antibody Prevention) llevado a cabo en casi 250 centros de Francia, Alemania y Reino Unido durante la temporada de VRS 2022-2023, en condiciones similares a las que se usaría nirsevimab en la práctica real, fueron publicados a finales de 2023 (Drysdale). El objetivo primario fue determinar la eficacia y la seguridad de una dosis de nirsevimab (<5 kg 50 mg; ≥5 kg 100 mg), en comparación con ninguna intervención (cuidados estándar), para la prevención de hospitalizaciones por IRTI relacionadas con el VRS en lactantes menores de 12 meses que no fueron elegibles para recibir palivizumab. Se incluyeron 8058 lactantes de hasta 12 meses de edad (4037 recibieron nirsevimab y 4021 cuidados estándar) que fueron a término o prematuros ≥29 semanas de gestación, mostrando los siguientes resultados principales de eficacia en los 180 días tras su administración: 83,21 % (IC95 %: 67,77 a 92,04; p <0,001) para hospitalizaciones debidas al VRS (11 casos en grupo de nirsevimab, 60 en el otro grupo); 75,71 % (IC95 %: 32,75 a 92,91, p=0,004) frente a hospitalizaciones de casos graves debidos al VRS (5 casos en grupo de nirsevimab, 19 en el otro grupo), y 58,04 % (IC95 %: 39,69 a 71,19) para hospitalizaciones por IRTI debida a cualquier causa (45 casos [1,1 %] en el grupo de nirsevimab y 98 [2,4 %] en el grupo de cuidados estándar). Con estos datos, el NNI calculado es de 82 para evitar una hospitalización y de 285 para evitar una hospitalización con cuadro grave. El perfil de seguridad ha sido favorable y consistente con los datos ya presentados en los diferentes estudios pivotales.

En la ESPID 2023 se presentó un nuevo análisis del ensayo MELODY que muestra una incidencia similar de virus respiratorios distintos al VRS entre los participantes que recibieron nirsevimab y los que recibieron placebo, lo que sugiere que no se reemplaza el VRS con otros virus después de la administración de nirsevimab (Aksyuk).

Impacto del uso de nirsevimab

 La efectividad e impacto del uso de nirsevimab en vida real en la temporada 2023-2024 ha sido confirmado en muchas publicaciones, entre las que destacan:

  • En España, donde se administraron más de 277 000 dosis con una cobertura una media del 92 % en los nacidos durante la temporada y del 88 % en los nacidos antes de comenzar la misma, un estudio del Ministerio de Sanidad junto a las CC. AA., recogió datos del sistema de vigilancia centinela de infecciones respiratorias agudas (SIVIRA) para estimar el impacto de la administración de nirsevimab a los niños nacidos a partir del 1 de abril de 2023 frente a hospitalizaciones por VRS entre las semanas 40 de 2023 y 8 de 2024, en comparación con lo que se hubiera esperado con referencia al mismo período en la temporada 2022/23. Se produjeron entre 9364 y 9875 hospitalizaciones menos de las esperadas, lo que corresponde a una reducción del 74 % al 75 % (Mazagatos C, 2024)
  • En un estudio poblacional de casos y controles a nivel nacional, la efectividad por protocolo para prevenir la hospitalización por VRS en nacidos en temporada fue del 83,8 %, y del 80,9 % para nacidos antes de temporada, mientras que la efectividad por intención de tratar fue del 80,1 % y 71,4 %, respectivamente. La efectividad fue similar en ambos grupos para ingreso en UCI, necesidad de ventilación mecánica, o según el subgrupo de VRS. En los nacidos prematuros o con bajo peso al nacer, la efectividad fue menor, alrededor del 70 % (Nuñez O, 2024)
  • En Galicia, la efectividad global fue del 82,0 % (IC95 %: 65,6 a 90,2), siendo del 86,9 % (69,1 a 94,2) contra las IRTI-VRS graves que requirieron soporte de oxígeno, y del 69,2 % (55,9 a 78,0) contra las hospitalizaciones por IRTI por todas las causas y del 66,2% (56,0–73,7) frente a las hospitalizaciones por todas las causas. No se pudo estimar la eficacia de nirsevimab frente a otros criterios de valoración de IRTI-VRS graves debido a que hubo muy pocos eventos. Las hospitalizaciones por IRTI relacionadas con el VSR se redujeron en un 89,8 % (rango intercuantílico IQR 87,5 a 90,3), y el número necesario de inmunizaciones para evitar una hospitalización por IRTI-VRS fue de 25 (IQR 24 a 32) (Ares-Gómez S, 2024)
  • En un estudio donde se ha estimado la efectividad de nirsevimab frente a hospitalizaciones debidas al VRS en lactantes menores de 9 meses en tres comunidades autónomas españolas, se muestra que, con el método del cribado, la efectividad fue del 86,9 % en la Región de Murcia, del 69,3 % en la Comunidad Valenciana y del 97,0 % en Valladolid. En el análisis combinado de los datos de las tres regiones, la efectividad fue del 84,4 % (IC95 %: 76,8 a 90,0). Con el método de test-negativo, los datos agrupados de Comunidad Valenciana y Región de Murcia muestran una efectividad del 70,2 % (IC95 %: 38,3 a 88,5). Los resultados muestran que la inmunización con nirsevimab fue, al menos, un 70 % efectiva para prevenir las hospitalizaciones en ese grupo. Sin embargo, no mostró protección frente a las hospitalizaciones por IRTI no relacionadas con el VRS (López-Lacort M, 2024)
  • En Cataluña, niservimab redujo en un 87,6 % los ingresos hospitalarios debidos al VRS, y un 90,1 % los ingresos en UCI. También hubo disminuciones en el número de bronquiolitis atendidas en atención primaria (48,1 %), infecciones por VRS (68,9 %), neumonía viral (60,7 %) y visitas a urgencias  hospitalarias por bronquiolitis (55,4 %) (Coma M, 2024). También en Cataluña, con datos pendientes de revisión por pares, tras el uso de nirsevimab, el riesgo de IRTI-VSR en lactantes de 0 a 11 meses con respecto a los >35 meses se ha reducido en un 75,6 % (IC95 %: 73,4 a 77,5) con respecto a la temporada pasada, y el riesgo de bronquiolitis por todas las causas en niños de 12 a 35 meses. en un 61,9 % (60,9 a 62,9) con respecto al período prepandémico y en un 39,8 % (IC95 %: 39,3 a 40,2) respecto a la epidemia de la temporada 2022/2023, a pesar de una alta transmisión comunitaria del VRS, especialmente entre niños de ≥12 meses (Perramon-Malavez A, 2024)
  • En Navarra, donde se ofreció nirsevimab al nacer a todos los niños nacidos entre octubre y diciembre de 2023, se realizó un estudio de cohorte poblacional en Navarra. El riesgo de hospitalización por VRS fue del 8,5 % entre los lactantes no inmunizados con nirsevimab frente al 0,7 % en inmunizados. La eficacia estimada fue del 88,7 % (IC95 %: 69,6 a 95,8). La inmunización al nacer de los lactantes evitó una hospitalización por cada 15,3 lactantes inmunizados. Los autores concluyen que si se inmunizara a los nacidos entre septiembre y enero se podría prevenir el 77,5 % de las hospitalizaciones por VSR (Ezpeleta G, 2024)
  • En la Comunidad de Madrid, la eficacia ajustada frente a hospitalización fue del 93,6 % a los 30 días de la administración de nirsevimab y del 87,6 % a los 150 días, mientras que para ingreso en UCI fue del 94,4 % a los 30 días y del 92,1 % a los 90 días (Barbas JF, 2024)
  • En Luxemburgo, un estudio publicado con datos hasta mitad de dicimebre de 2023, se estima en un 69 % la disminución de las hospitalizaciones por VRS en menores de 6 meses (232 en 2022 versus 72 en 2023) con una cobertura del 84 % (1277 dosis/1524 nacimientos). La duración del ingreso hospitalario también se redujo significativamente (media de 5,6 días en 2022 frente a 3,4 días en 2023) (Ernst C, 2024)
  • En EE. UU. se ha estimado que la efectividad de nirsevimab fue del 90 % (IC95 %: 75 a 96) frente a la hospitalización asociada al VRS en lactantes menores de 8 meses en su primera temporada de VRS. La mediana del tiempo desde la recepción de nirsevimab hasta la aparición de los síntomas fue de 45 días (IQR: 19 a 76) (Moline HR, 2024)
  • En Francia, en un estudio de casos y controles emparejado, multicéntrico y prospectivo para evaluar la eficacia del tratamiento con nirsevimab frente a la hospitalización por bronquiolitis asociada al VRS en menores de 12 meses realizado con datos entre el 15 de octubre y el 10 de diciembre de 2023, la eficacia ajustada frente a hospitalización fue del 83,0 % (IC95 %: 73,4 a 89,2), frente a ingreso en UCI del 69,6 % (42,9 a 83,8), y contra la IRTI-VRS que requirió soporte ventilatorio del 67,2 % (38,6 a 82,5) (Assad Z, 2024)

5.2.3. RSVPreF

En abril de 2023 fueron publicados los resultados de un ECA doble ciego en fase 3 (estudio MATISSE) en embarazadas de 49 años o menos años, que entre las 24 y 36 semanas de gestación recibieron una inyección intramuscular única de 120 μg de proteína F de prefusión de RSV bivalente (RSVpreF) o placebo. El estudio fue realizado durante la pandemia covid, y se excluyeron embarazos de alto riesgo (riesgo de parto prematuro, embarazo múltiple o hijo anterior con una anomalía congénita clínicamente significativa). El seguimiento a sus hijos se realizó entre 12 y 24 meses tras el nacimiento. Los criterios de valoración principales de la eficacia fueron: IRTI atendida médicamente e IRTI grave asociada al VRS en lactantes dentro de los 90, 120, 150 y 180 días después del nacimiento. Se consideró que un límite inferior del intervalo de confianza (IC) superior al 20 % cumplía el criterio de éxito de la eficacia de la vacuna. La eficacia vacunal (EV) para infección respiratoria del tracto inferior (IRTI) atendida médicamente en el lactante fue del 57,1 % en los primeros 90 días de vida, siendo 14,7 el límite inferior del IC, por lo que no se cumplió el criterio primario de eficacia y del 51,3 % hasta los 180 días, siendo el NNI (número necesario de embarazadas a inmunizar para evitar un caso en sus hijos) calculado con los datos aportados en el estudio es de 111 y 55, respectivamente. Para IRTI grave, la EV fue del 81,8 % en los primeros 90 días y del 69,4 % hasta los 180 días, siendo el NNI calculado de 142 y 77, respectivamente. La vacunación materna con RSVpreF no evitó en sus hijos la enfermedad de las vías respiratorias inferiores atendida médicamente por cualquier causa (no solo por VRS) dentro de los 90 días (eficacia 7,0 %; IC99,17 %: −22,3 a 29,3) o 180 días (eficacia 2.5 %; IC99,17 %: –17,9 a 19,4) posteriores al nacimiento (Kampmann B, 2023).

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6. Vías de administración

Palivizumab, nirsevimab y RSVPreF se administran por vía intramuscular.

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7. Indicaciones y esquemas de inmunización

Palivizumab, según ficha técnica, está indicado para la prevención en niños con alto riesgo de enfermedad grave por VRS: pretérminos ≤35 semanas de gestación que tengan menos de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por VRS, niños menores de 2 años de edad que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses, y niños menores de 2 años de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. Respecto a los prematuros, la Sociedad Española de Neonatología la recomienda si la edad gestacional es ≤28+6 días y edad ≤9 meses al inicio de la estación VRS, o si la edad gestacional es 29+0 a 31+6 días y ≤6 meses al inicio de la estación VRS, o si la edad gestacional es 32+0 a 34+6 días que reúnan los 2 criterios mayores: edad menor de 10 semanas al inicio de la estación VRS (nacidos a partir del 6 de agosto inclusive) y con, al menos, un hermano que acude al colegio o guardería. La pauta es de 15mg/kg intramuscular en intervalos mensuales durante toda la estación VRS de noviembre a marzo (máximo 5 dosis).

Nirsevimab fue aprobado por la Comisión Europea el 31 de octubre de 2022 y por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud del Reino Unido (MHRA, 7 de noviembre de 2022), en ambos casos para su uso en neonatos y lactantes durante su primera temporada del VRS. También ha sido aprobado por el Departamento Federal de Salud de Canadá (Health Canada, 19 de abril de 2023) y por la FDA (17 de julio de 2023), con la misma indicación que en Europa, y, además, en niños de hasta 24 meses de edad de riesgo para enfermedad grave en su segunda temporada de VRS, que puede incluir, entre otros, niños con enfermedad pulmonar crónica del prematuro, cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, estados inmunocomprometidos, síndrome de Down, fibrosis quística, enfermedad neuromuscular o anomalías congénitas de las vías respiratorias. En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) autorizó nirsevimab el 30 de noviembre de 2023. Se administra mediante una única inyección intramuscular antes del inicio de la temporada en lactantes o en el momento del nacimiento en el caso de los nacidos durante la temporada de VRS, siendo la dosis recomendada de 50 mg para niños que pesen menos de 5 kg y de 100 mg para niños que pesen 5 kg o más. Para los niños de riesgo en su segunda temporada de VRS, la dosis recomendada es de 200 mg (dos dosis de 100 mg, coadministradas) si pesa ≥10 kg, y una única dosis de 100 mg si pesa menos de 10 kg. Los CDC recomiendan una dosis de nirsevimab para todos los recién nacidos durante la temporada del VRS, así como a todos los menores de 8 meses al inicio de la temporada; para los niños entre 8 y 19 meses pertenecientes a un grupo de riesgo, recomiendan una dosis en su segunda temporada.

Abrysvo, según ficha técnica, está indicada para la protección pasiva frente a la enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por el virus respiratorio sincitial (VRS) en los lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad tras la inmunización materna durante el embarazo; también está aprobada para la inmunización activa de personas de 60 años de edad. La pauta consta de una dosis única intramuscular. En cuanto a la indicación en gestantes, fue aprobada por la FDA el 21 de agosto de 2023 para su uso entre la 32 y la 36 semana de gestación, y autorizada por la Comisión Europea el 24 de agosto para su uso entre las 24 y las 36 semanas de gestación. También ha sido aprobada en Argentina en septiembre 2023 (con fecha de inicio de la campaña el 1 de marzo de 2024) y Canadá el 21 de diciembre de 2023, en ambos casos para la administración entre las 32 y 36 semanas de gestación. En Reino Unido se aprobó en noviembre 2023 para su uso entre las 28 y 36 semanas de gestación y es la estrategia elegida por el JCVI, en detrimento de nirsevimab, para su administración a partir del 1 de septiembre de 2024. En España, fue efectiva la comercialización de Abrysvo el 1 de diciembre de 2023, aunque no estuvo disponible en oficinas de farmacia para la temporada 2023-2024, sí estándolo en la 2024-2025 para venta bajo prescripción médica, pero no financiada, no habiendo sido elegida como estrategia para esta temporada 2024-2025 por la Comisión de Salud Pública del Ministerio de Sanidad.

Recomendación de uso de nirsevimab de la Ponencia de Vacunas y de la Comisión de Salud Pública

Tras el documento de la Ponencia de Vacunas de julio de 2023 con las recomendaciones de utilización de nirsevimab para la temporada 2023-2024, en marzo de 2024 se publicaron las de la temporada 2024-2025, siendo estas actualizadas el 18 de julio y el 9 de septiembre, donde se recogen las siguientes recomendaciones de uso de nirsevimab:

1.- Prematuros con una edad gestacional <35 semanas, incluyendo los menores de 29 semanas de gestación: administración de una dosis antes de cumplir 12 meses de edad (50 mg si pesan <5 kg, 100 mg si pesan ≥10 kg). Si recibieron una dosis en la temporada 2023-2024 podrán recibir una nueva dosis al inicio de la temporada 2024-2025 si todavía no han cumplido 12 meses de edad: 100 mg si pesan menos de 10 kg, 200 mg (2 dosis de 100 mg) si pesan ≥10 kg.

2.- Población infantil con las siguientes condiciones de alto riesgo de enfermedad grave por VRS:

(a) pacientes con cardiopatías congénitas con afectación hemodinámica significativa cianosantes o no cianosantes

(b) pacientes con displasia broncopulmonar

(c) cirugía cardíaca con bypass cardiopulmonar.

(d) pacientes con otras patologías de base que suponen un gran riesgo para padecer bronquiolitis grave por VRS, como son aquellos con inmunodepresión grave (enfermedades oncohematológicas; inmunodeficiencias primarias sobre todo combinadas y agammaglobulinemia congénita; tratamiento con inmunosupresores de forma continuada), errores congénitos del metabolismo, enfermedades neuromusculares, pulmonares graves, síndromes genéticos con problemas respiratorios relevantes, síndrome de Down, fibrosis quística y aquellos en cuidados paliativos

En estos pacientes con condiciones de riesgo, se administrará nirsevimab antes de cada temporada del VRS antes de cumplir los 24 meses de edad en el momento de recibir la inmunización. La dosis en la segunda temporada y si tiene más de 12 meses será de 200 mg en dos inyecciones intramusculares (2 x 100 mg), administradas en el mismo acto vacunal si pesa ≥10 kg, y una única dosis de 100 mg si pesa menos de 10 kg. Si no han recibido una dosis previa en la temporada 2023-2024, pero tienen una edad entre 12 y 23 meses, recibirán también una dosis de 100 o 200 mg en función del peso.

En lactantes sometidos a cirugía cardíaca con bypass cardiopulmonar, se puede administrar una dosis adicional lo antes posible una vez que el lactante esté estable después de la cirugía para asegurar niveles séricos adecuados de nirsevimab. En los primeros 90 días tras recibir la primera dosis de nirsevimab, la dosis adicional debe ser de 50 mg o 100 mg según el peso corporal (200 mg si pesan ≥10 kg). Si han transcurrido más de 90 días después de la primera dosis, la dosis adicional podría ser una dosis única de 50 mg independientemente del peso corporal durante la primera temporada del VRS o de 100 mg durante la segunda temporada del VRS para cubrir el resto de la temporada de VRS.

3.- Menores de 6 meses al inicio o durante la temporada del VRS

Se recomienda para la temporada 2024-2025, la administración de nirsevimab a los menores de 6 meses nacidos entre el 1 abril de 2024 y el 31 de marzo de 2025. Dosis: 50 mg si peso <5 kg, 100 mg si peso ≥10 kg. La campaña comenzará en octubre de 2024, pudiéndose adelantar si se estima oportuno. En octubre se inmunizará también a los nacidos entre el 1 de abril y el 30 de septiembre de 2024.

4.- Otras recomendaciones:

Se deberá intentar inmunizar a la mayoría de la población diana nacida fuera de la temporada del VRS al principio de la temporada de VRS. No obstante, haber cumplido 6 meses no será criterio de exclusión siempre que se trate de población diana por su fecha de nacimiento (entre el 1 de abril de 2024 y el 31 de marzo de 2025). Asimismo, los nacidos durante la temporada (octubre - marzo) deberán recibir nirsevimab de manera muy precoz (preferiblemente en las primeras 24-48 horas tras el nacimiento) debido a la mayor gravedad de la enfermedad del VRS en los primeros días de vida. Si no es posible, se deberá administrar a la mayor brevedad.

El documento también advierte que hay que tener en cuenta que la vacuna frente al VRS para embarazadas está disponible en las oficinas de farmacia para adquisición por prescripción privada, y que en la temporada 2024-2025 se recomienda la inmunización de la población diana independientemente del antecedente de vacunación materna durante el embarazo.

Recomendación de uso de nirsevimab de sociedades científicas

La Asociación Española de Pediatría fue la primera sociedad científica a nivel mundial en recomendar la inclusión de la inmunización sistemática con nirsevimab para todos los menores de seis meses y su administración anual a niños menores de dos años con enfermedades subyacentes que aumentan el riesgo de infección grave por VRS, al incluirla en su Calendario de Inmunizaciones 2023, publicado el 1 de enero.

El 26 de enero de 2023, la Sociedad Francesa de Neumología y Alergología pediátricas recomendó la prevención sistemática con nirsevimab de la bronquiolitis por VRS en todos los niños menores de un año a partir de la próxima temporada epidémica.

El 17 de febrero de 2023 la Sociedad Italiana de Neonatología, junto a la Board del Calendario Vaccinale per la Vita, formada por la Sociedad Italiana de Higiene, la Sociedad Italiana de Pediatría, la Federación Italiana de Pediatras y la Federación Italiana de Médicos Generales, publicaron un documento donde se proponían como apoyo para la evaluación de nirsevimab a la Autoridad de Salud Pública y solicitaban su inclusión en el Calendario de Inmunización Nacional.

El 24 de febrero de 2023, las sociedades científicas de pediatría francesas (Sociedad Francesa de Pediatría, Grupo de Patología Infecciosa Pediátrica, Asociación Francesa de Pediatría Ambulatoria y el Consejo Nacional de Profesionales de Pediatría) recomendaron la administración sistemática de una dosis de nirsevimab a todos los lactantes menores de 6 meses durante todo el período epidémico (septiembre-octubre a febrero-marzo). Para los niños con riesgo alto (prematuros, fibrosis quística y otras afecciones broncopulmonares crónicas, cardiopatías congénitas, drepanocitosis, inmunodeficiencias primarias o adquiridas, enfermedades neurológicas o musculares graves, trisomía 21, etc.), la prevención mediante nirsevimab debe extenderse hasta la edad de 1 año.

El 24 de mayo de 2023, la Sociedad Española de Neonatología (SENeo) recomendó el uso de nirsevimab en todos los recién nacidos y lactantes de menos de 6 meses al inicio de la estación VRS, así como mantenerla en una segunda estación en aquellos lactantes con displasia broncopulmonar o situaciones especiales de riesgo de desarrollar una enfermedad grave por VRS, aun siendo mayores de 6 meses.

En octubre de 2023 se publicaron en la revista Anales de Pediatría un artículo especial con el posicionamiento de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) y una carta científica de la SENeo, con sus recomendaciones, así como una editorial del CAV-AEP comentando las mismas.

ADMINISTRACIÓN SISTEMÁTICA DE NIRSEVIMAB EN OTROS PAÍSES

Además de en España, nirsevimab se administró en la temporada 2023-2024 de forma sistemática en Francia y Luxemburgo, con similares indicaciones y pauta.

Chile inició la inmunización con nirsevimab a finales de marzo de 2024 para los nacidos a partir de esa fecha, y para los nacidos fuera de temporada (nacidos a partir del 1 de octubre de 2023).

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8. Efectos adversos

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1/10) descritas en la ficha técnica de palivizumab son fiebre, eritema leve y transitorio, e hinchazón en el lugar de la inyección. Después de la comercialización se han descrito muy raramente casos de apnea o anafilaxia.

La reacción adversa más frecuente con nirsevimab es la erupción leve a moderada (0,7 %) que se produce en los 14 días posteriores a la dosis. Además, fiebre en el 0,6 % y reacción en el lugar de la inyección en el 0,4 %, ambos dentro de los 7 días posteriores a la dosis.

En mujeres embarazadas de 24-36 semanas de gestación las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia tras la administración de RSVPreF fueron dolor en el lugar de vacunación (41 %), cefalea (31 %) y mialgia (27 %). La mayoría de las reacciones locales y sistémicas fueron de intensidad leve a moderada y remitieron en los 2-3 días posteriores a la aparición. RSVPref no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los principales resultados relacionados con el parto evaluados en el grupo de RSVPreF en comparación con placebo incluyeron parto prematuro (6 vs 5 %), bajo peso al nacer (5 vs 4 %) y anomalías congénitas (5 vs 6 %). No se detectaron señales de toxicidad en lactantes de hasta 24 meses de edad. La incidencia de acontecimientos adversos notificados hasta 1 mes después del nacimiento en lactantes fue similar en el grupo de RSVPreF y en el grupo de placebo (37 vs 35 %).

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9. Precauciones y contraindicaciones

Una infección aguda moderada o grave, o una enfermedad febril pueden justificar el retraso en la administración de palivizumab o nirsevimab. Una enfermedad febril leve, como por ejemplo una infección leve del tracto respiratorio superior, normalmente no es motivo para retrasar su administración. Al igual que con otras inyecciones intramusculares, se deben administrar con precaución en lactantes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.

Palivizumab y nirsevimab están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad grave conocida al principio activo o a cualquier componente de la formulación, así como a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

Se debe posponer la vacunación con RSVPreF en gestantes con enfermedad febril aguda. Sin embargo, la presencia de una infección leve, como un catarro, no debe dar lugar al aplazamiento de la vacunación. Se debe administrar con precaución a personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación. RSVPreF está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad grave a los principios activos o a alguno de los excipientes.

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10. Interacciones con otros medicamentos

Si bien no se han realizado estudios específicos que investiguen la coadministración de estos anticuerpos monoclonales con las vacunas, ya que estos no son requeridos por las autoridades reguladoras, el mecanismo de acción sobre sitios antigénicos virales altamente específicos, no plantea ninguna preocupación con respecto a la coadministración con vacunas. Palivizumab se ha usado durante más de 2 décadas, no interfiriendo con la respuesta inmunitaria a las vacunas vivas o inactivadas autorizadas. Por tanto, no se espera que una inmunización pasiva específica del VRS interfiera en la respuesta inmune activa de las vacunas, pudiendo coadministrarse con cualquier vacuna en sitios anatómicos diferentes.

Con respecto a la posible interacción con medicamentos, no se han realizado estudios de interacciones. Los anticuerpos monoclonales no suelen tener un potencial significativo de interacción, ya que no afectan directamente a las enzimas del citocromo P450 y no son sustratos de transportadores hepáticos o renales. Los efectos indirectos en las enzimas del citocromo P450 son poco probables ya que la diana de nirsevimab es un virus exógeno.

RSVPreF se puede administrar de forma concomitante con la vacuna frente a la gripe estacional. Según la ficha técnica, se recomienda un intervalo mínimo de dos semanas entre la administración de RSVPreF y la administración de Tdpa, ya que no se ha estudiado en embarazadas. Sin embargo, la FDA y los CDC admiten la coadministración.

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11. Otras estrategias de inmunoprevención

A pesar de la carga de enfermedad asociada con el VRS, y después de 60 años de investigación activa, no existe todavía una vacuna autorizada. El desarrollo de una vacuna contra el VRS se ha visto obstaculizado por los efectos que se produjeron en la década de 1960 cuando una vacuna inactivada con formalina condujo a una mayor gravedad de la enfermedad en los niños vacunados cuando en la temporada siguiente se infectaban por VRS.

En general, las infecciones primarias son más graves; sin embargo, las reinfecciones son comunes a lo largo de la vida, ya que la inmunidad que se produce tras la infección natural no es completa ni duradera. La vacuna ideal debería poder prevenir enfermedades graves y limitar la transmisión, induciendo una respuesta inmunitaria más duradera y mejorada que la infección natural, y que estimulara tanto la inmunidad sistémica como la mucosa.

El objetivo es la prevención en los grupos de edad donde se concentra la mayor carga de enfermedad: lactantes y niños pequeños, y personas mayores de 60 años. Para la prevención en lactantes, la estrategia que parece puede ofrecer mejores resultados, además de la inmunoprofilaxis pasiva mediante anticuerpos monoclonales, es la protección indirecta mediante la vacunación de la embarazada; para niños pequeños y adultos mayores, se busca la protección directa mediante la vacunación en esos grupos. Los ensayos más avanzados son los de vacunas basadas en la proteína Pre-F para embarazadas y personas mayores (en este último grupo, ya se han aprobado algunas de ellas), así como otro anticuerpo monoclonal para menores de un año, el clesrovimab.

A) Inmunización directa a recién nacidos y lactantes pequeños

Clesrovimab es un anticuerpo monoclonal que actúa específicamente sobre el sitio antigénico IV, presente tanto en la forma pre-F como pos-F del VRS. Su vida media está en torno a 70-85 días y su capacidad neutralizante es similar a la de nirsevimab. Hay en marcha 2 ensayos clínicos aleatorizados (ECA): uno en fase 2b/3 doble ciego comparado con placebo, en pretérminos de 29-34 semanas de gestación, pretérminos tardíos (35-37 semanas) y nacidos a término, del que se espera tener datos en agosto de 2024; otro en fase 3 en pacientes de riesgo de infección grave por VRS, parcialmente ciego y con palivizumab como control, con fecha prevista de finalización en abril de 2026.

B) Inmunización directa a lactantes mayores y niños pequeños

Para niños a partir de los 6-12 meses de edad, los ensayos más avanzados se encuentran en fase 2, con vacunas vivas atenuadas intranasales para niños entre 6 y 24 meses. En fase 1 hay un ensayo con una vacuna de ARN (ARNm-1345) intramuscular en niños entre 12 y 59 meses.

C) Inmunización directa para personas mayores de 60 años

Hay 3 vacunas aprobadas par su uso en personas a partir de 60 años:

  • Abrysvo (Pfizer): al final de la primera temporada del VRS, la eficacia fue del 65,1 % (IC95 %: 35,9 a 82,0) para IRTI definida por dos o más síntomas, y 88,9 % (IC95 %: 56,3 a 98,7) para IRTI grave definida por tres o más síntomas. Los datos más recientes ofrecidos por la compañía muestran que la protección disminuyó levemente alrededor de los 18 meses después de la vacunación, aunque todavía llegaba al 48,9 % (IC95 %: 13,7 a 70,5) frente a IRTI y al 78,6 % (IC95 %: 23,2 a, 96,1) frente a IRTI grave. Fue autorizada por la FDA el 31 de mayo de 2023 y por la Comisión Europea el 23 de agosto de 2023. 
  • Arexvy (GSK): EV del 82,6 % (IC95 %: 57,9 a 94,1) frente a IRTI durante la primera temporada, 77,3 % (IC95 %: 60,2 a 87,9) 14 meses después de la vacunación, y 67,2 % durante la segunda temporada (IC95 %: 48,2 a 80,0), y del 94,1 % (IC95 %: 62,4 a 99,9) frente a enfermedad grave durante la primera temporada, 84,6 % 14 meses tras la vacunación (IC95 %: 56,4 a 96,1) y del 78,8 % durante dos temporadas (IC95 %: 52,6 a 92,0). El ensayo también analizó la eficacia durante dos temporadas en personas que recibieron una segunda dosis y encontró una eficacia acumulada del 67,1 %, lo que sugiere que la revacunación después de 12 meses no agrega un beneficio adicional para la población general. Fue aprobada por la FDA el 3 de mayo de 2023, y autorizada por la Comisión Europea el 6 de junio fue 2023,  el 10 de julio por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) de Reino Unido, el 4 de agosto en Canadá, y el 25 de septiembre en Japón, en todos los casos con la misma indicación que la EMA.
  • Una vacuna de ARNm de Moderna (mRNA-1345), mRESVIA, fue aprobada por la FDA el 31 de mayo de 2024. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA recomendó su autorización el 28 de junio de 2024, siendo aprobada por la Comisión Europea el 23 de agosto de 2024. La EV, con datos de la ficha técnica de la FDA, a los 3,7 meses de seguimiento, es del 78,7 % (IC95 %: 62,8 a 87,9) para la prevención de IRTI por VRS con 2 o más síntomas, y del 80,9 % (IC9 5%: 50,1 a 92,7) para IRTI-VRS con 3 o más síntomas. A los 8,6 meses de seguimiento, fue del 62,5 % y 61,1 % respectivamente, siendo la EV distinta según edad para IRTI-VRS con 2 o más síntomas: 58,8 % para personas de 60 a 69 años, 78,0 % entre los70 y 79 años, y del -20 % a partir de los 80 años. A los 18 meses de seguimiento, la EV fue del 50 %.

El 7 de junio de 2023, el Comité Asesor de Vacunaciones e Inmunizaciones del Reino Unido (JCVI) consideró que un programa de vacunación para los adultos de 75 o más años puede ser coste/efectivo, con una campaña que incluyera de inicio una repesca de varias cohortes, sin preferencias por ninguna de las dos vacunas RSVpreF que están disponibles. La campaña se inicia el 1 de septiembre de 2024 para personas entre 75 y 79 años.

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13. Enlaces de interés

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14. Historial de actualizaciones

25 de enero de 2023 Creación del capítulo con todos sus apartados y cambio de nombre a Manual de Inmunizaciones
06 de febrero de 2023 Actualización del apartado "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" y nuevas citas bibliográficas
20 de marzo de 2023 Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" e "Inmunoprevención en fase de investigación". Creación de las tablas 43.1 a 43.4. Nuevas citas bibliográficas
10 de abril de 2023 Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" e "Inmunoprevención en fase de investigación". Creación de la tabla 43.5 y la figura 43.5. Nuevas citas bibliográficas
24 de mayo de 2023 Actualización de los apartados "Epidemiología", "Tipos de inmunización, composición y presentación", "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad", "Indicaciones y esquemas de inmunización" e "Inmunoprevención en fase de investigación". Sustitución de la tabla 43.5 por la figura 43.6. Nuevas citas bibliográficas
13 de junio de 2023 Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" e "Inmunoprevención en fase de investigación"
1 de agosto de 2023 Cambio de título del apartado 11 de Inmunoprevención en fase de investigación a Otras estrategias de inmunoprevención. Actualización de los apartados "Tipos de inmunización, composición y presentación", "Indicaciones y esquemas de inmunización" y "Otras estrategias de inmunoprevención". Nuevas citas bibliográficas
4 de diciembre de 2023 Actualización de los apartados "Indicaciones y esquemas de inmunización" y "Otras estrategias de inmunoprevención". Nuevas citas bibliográficas
1 de enero de 2024 Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" y "Otras estrategias de inmunoprevención". Nuevas citas bibliográficas y enlace de interés
14 de marzo de 2024 Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" y "Otras estrategias de inmunoprevención". Nuevas citas bibliográficas
13 de agosto de 2024 Actualización de todos los apartados, excepto "Introducción" y "Epidemiología de la enfermedad". Fusión de todas las tablas anteriores en la 43.1. Se eliminan las figuras 43.5 y 43.6. Nuevas citas bibliográficas y enlaces de interés
26 de agosto de 2024 Actualización del apartado "Otras estrategias de inmunoprevención" con la autorización en Europa de mRESVIA

 

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