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42. Virus del papiloma humano

SECCIÓN IV. Vacunas de la A a la Z

Actualizado en enero de 2021

Capítulo 42 - Virus del papiloma humano

  1. Puntos clave
  2. Introducción
  3. Virología y clasificación del VPH
  4. Epidemiología de la enfermedad
  5. Estrategias preventivas frente al VPH
  6. Tipos de vacunas, composición y presentación
  7. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad
  8. Vías de administración
  9. Indicaciones y esquemas de vacunación

9.1. Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones
9.2. Esquemas de vacunación

  1. Administración con otras vacunas y otros productos
  2. Efectos adversos
  3. Precauciones y contraindicaciones
  4. Recomendaciones de vacunación
  5. Bibliografía
  6. Enlaces de interés
  7. Historial de actualizaciones
  8. Tablas incluidas en el capítulo:

Tabla 42.1. Cofactores de carcinogénesis cervical en la infección por VPH
Tabla 42.2. Vacunas frente al VPH comercializadas. Características diferenciales en cuanto a composición, posología e indicaciones en España
Tabla 42.3. Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones
Tabla 42.4. Pautas de las vacunas del VPH según edad de administración de la 1.ª dosis


Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Virus del papiloma humano. Manual de vacunas en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; ene/2021. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-42

1. Puntos clave

  • El virus del papiloma humano (VPH) es la causa más frecuente de infección de transmisión sexual (ITS) en el mundo. 
  • La infección persistente por el VPH es causa de lesiones neoplásicas anogenitales y de cabeza y cuello en el hombre y en la mujer, siendo el cáncer de cérvix la expresión clínicamente más relevante de esta infección.
  • Los VPH mucosales de alto riesgo se transmiten por contacto sexual con portadores generalmente asintomáticos.
  • Disponemos de vacunas seguras y con eficacia (ensayos clínicos) y efectividad (estudios poscomercialización) demostradas para evitar la infección persistente y las lesiones preneoplásicas asociadas a los VPH de alto riesgo más prevalentes (VPH 16 y VPH 18). Recientemente se han publicado por primera vez datos que confirman la efectividad vacunal frente al cáncer de cérvix.
  • Las vacunas actuales son profilácticas y no ofrecen protección para el tipo viral para el que la mujer ya está infectada. Vacunar a la población no expuesta permitirá obtener la máxima efectividad.
  • La vacuna nonavalente (VPH-9) es la que ofrece mayor cobertura directa frente al cáncer de cérvix (90 %) y proporciona una prevención potencial del 85-95 % de los cánceres de vulva, vagina y ano relacionados con este virus.
  • El momento óptimo para iniciar la vacunación es antes del inicio de las relaciones sexuales. La población diana son las preadolescentes y adolescentes, recomendando los 12 años como edad óptima para la vacunación. Cervarix, en su ficha técnica, tiene autorizada la aplicación de 2 dosis (0 y 6 meses) entre los 9 y los 14 años inclusive. Gardasil también 2 dosis (0 y 6 meses), pero de 9 a 13 años inclusive y Gardasil 9 tiene autorizada la aplicación de 2 dosis (0 y 6 meses) entre los 9 y los 14 años inclusive.
  • Las mujeres de 13 a 26 años no vacunadas son un grupo de alta prioridad de vacunación y pueden beneficiarse de la misma sin necesidad de cribado citológico o viral previo.
  • Los datos de inmunogenicidad y eficacia de las vacunas tetravalente y nonavalente en varones han permitido ampliar las indicaciones de esta vacunación para la prevención de verrugas genitales en hombres de 9 a 26 años y la prevención de lesiones anales precancerosas y a cánceres anales causalmente relacionadas con los VPH oncogénicos incluidos en las vacunas. Se debe informar y recomendar también la vacunación a los chicos por los beneficios directos demostrados. Igualmente la bivalente está autorizada en varones, pero con datos de inmunogenicidad.
  • Las tres vacunas presentan un adecuado perfil de seguridad y un balance beneficio/riesgo muy favorable.

2. Introducción

La relación causal existente entre el VPH y el cáncer de cuello uterino ha quedado completamente establecida. Las evidencias epidemiológicas, microbiológicas, anatomopatológicas y estudios moleculares de alta sensibilidad, han permitido confirmar esta relación. Se puede afirmar que el VPH es la causa necesaria, aunque no suficiente, para la producción de las verrugas genitakes, del cáncer de cérvix y otros cánceres en el área anogenital y en la cabeza y el cuello, existiendo cofactores adicionales que condicionan la carcinogénesis tras la infección por el VPH.

La evidencia de que un virus sea el causante de todas estas neoplasias, abrió la posibilidad de una estrategia preventiva primaria mediante la vacunación.

3. Virología y clasificación del VPH

Los VPH forman parte de la familia Papillomaviridae. Son virus pequeños, de aproximadamente 50-55 nm de diámetro, sin envoltura. Su genoma está constituido por ADN circular de doble cadena, de un tamaño de 7500-8000 pares de bases, recubierto por una cápside que contiene las proteínas estructurales L1 y L2.

Se han identificado más de 200 tipos diferentes de VPH, conocidos como genotipos, con un tropismo diferenciado: unos son cutaneotrópicos, causantes de lesiones cutáneas, y otros son mucosotrópicos o mucosales, con capacidad de infectar al tracto genital (aproximadamente 45 genotipos).

Entre los VPH mucosales existen unos de alto riego (oncogénicos) relacionados con las neoplasias anogenitales, y los de bajo riesgo responsables de los condilomas acuminados y las verrugas genitales:

  • Existen hasta 15 genotipos oncogénicos confirmados, siendo los tipos 16 y 18 responsables de aproximadamente el 70·% de todos los cánceres de cérvix, y globalmente los tipos 16, 18, 45, 31, 33 y 52 de más del 85 % de los casos.
  • Son VPH mucosales de bajo riesgo los genotipos 6 y 11 causantes de hasta el 90 % de las verrugas genitales en ambos sexos.

Además, se ha confirmado la asociación de los VPH de alto riesgo con lesiones neoplásicas extragenitales en ambos sexos, a nivel de cabeza y cuello, específicamente en cavidad oral, orofaringe y laringe. Recientemente, se ha encontrado también evidencia de que la infección por VPH, especialmente la infección por VPH 16 y VPH 18, puede aumentar significativamente el riesgo de algunos subtipos de cáncer de pulmón.

Los VPH de bajo riesgo oncogénico (6 y 11), además de causar las verrugas genitales, son los responsables del 90 % de las papilomatosis laríngeas, ahora llamada papilomatosis respiratoria recurrente ya que, además de a la laringe, en su evolución puede afectar hasta en el 30 % de los casos a la nasofaringe, al árbol traqueobronquial y, más raramente, al parénquima pulmonar. No se considera una enfermedad contagiosa, por lo que no deben tomarse medidas de exclusión en la escuela ni en otras colectividades para estos niños. A pesar de estar producida por los genotipos de bajo riesgo oncogénico se ha descrito malignización en el 3-7 % de los casos de esta enfermedad. 

El desarrollo de todas estas neoplasias malignas debidas a la infección persistente por el VPH requiere la integración del ADN del virus en el genoma de la célula infectada, interfiriendo con la expresión de las proteínas reguladoras del crecimiento celular normal. La malignización se produce tras el desarrollo de múltiples mutaciones que condicionan la transformación celular y habitualmente requiere un proceso de 10 a 20 años, aunque se han constatado evoluciones rápidas, de tan solo 2 años, desde la infección.

4. Epidemiología de la enfermedad

El VPH está considerado como el mayor causante de ITS a nivel mundial. Tanto la mujer como el hombre pueden ser portadores asintomáticos y vehículos de la infección por VPH. Aunque la prevalencia de infección varía en las distintas zonas geográficas del mundo, se considera que cerca del 80 % de las mujeres se habrán infectado por, al menos, un tipo de VPH a lo largo de su vida.

Estudios epidemiológicos realizados en Europa en mujeres con citología normal, detectan una prevalencia media de infección por VPH del 8,2 %. La prevalencia es mayor en las mujeres jóvenes, y a los 25 años de edad se sitúa sobre el 25 %. Más allá de los 30 años, la tasa de infección se reduce a un 5-10 % y vuelve a elevarse a partir de los 40-45 años.

En varones la prevalencia de infección es más elevada que en las mujeres, con una tasa media estimada del 65 % entre los 18 y 70 años, y se mantiene estable a lo largo de la vida.

El VPH se transmite principalmente por vía sexual a través del contacto entre las superficies mucosas y cutáneas de sujetos previamente infectados por distintos genotipos de papilomavirus. La conducta sexual es un factor que determina el mayor o menor riesgo de infección:

  • La edad precoz en el inicio de las relaciones sexuales se asocia a mayor riesgo de prevalencia. Datos epidemiológicos en España (estudio AFRODITA) sitúan la edad de la primera relación sexual entre los 17 y 21 años, aunque en más de un 7 % de las mujeres se reduce a los 14-16 años. En el estudio CLEOPATRA el 21,8 % de los adolescentes de 15 y 16 años ha tenido la primera relación sexual y un 4 % por debajo de los 14 años y en el estudio de la Universidad Pontificia de Comillas “Adolescencia y riesgo” de 2009 considera que 1 de cada 5 adolescentes ha tenido relaciones sexuales completas antes de los 14 años.
  • El número de compañeros sexuales a lo largo de toda la vida sexual es el factor correlacionado con un mayor riesgo de infección, estimándose un incremento de un 3-5 % por cada compañero sexual para la infección por VPH 16 y 18. Un incremento del número de contactos sexuales de la pareja masculina de una mujer, aumenta el riesgo de infección de esta. 
  • El riesgo estimado de contagio tras una relación sexual sin protección con una persona infectada es elevado y oscila entre el 40 y el 80 %. El uso de preservativo reduce, pero no elimina el riesgo de transmisión sexual.
  • La infección por un determinado genotipo es escasamente inmunógena, sobre todo en varones, y no protege de las causadas por otros genotipos o incluso de reinfecciones ante la reexposición al virus. Esto conlleva que, en casos de múltiples contactos sexuales, puede existir un solapamiento entre aclaramientos y reinfecciones, condicionando una cronificación de la infección.

Existe la posibilidad, aunque infrecuente, de transmisión vertical al recién nacido durante el parto, si la madre está infectada por determinados tipos de VPH. En estos casos puede producirse una papilomatosis respiratoria recurrente en el niño, entidad poco frecuente, pero con una alta morbimortalidad y un tratamiento difícil.

La mayoría de las infecciones por VPH son transitorias y no causan problemas clínicos. En la mayoría de los casos la infección se resuelve espontáneamente, generalmente entre los 12 y 24 meses en mujeres y entre los 6 y 12 meses en los varones. En un 3-10·% de las mujeres infectadas por los VPH de alto riesgo la infección se vuelve persistente y constituyen el grupo de riesgo de desarrollo de neoplasias. La persistencia y la enfermedad son más comunes en las infecciones por los tipos de VPH 16 y 18 que en otros tipos de alto riesgo. En estas, distintos cofactores (tabla 42.1) incrementan la posibilidad de progresión de las lesiones preneoplásicas, que con los años pueden evolucionar a un cáncer invasor del tracto genital.

Tabla 42.1. Cofactores de carcinogénesis cervical en la infección por VPH.

Cofactores establecidos Cofactores probables
Tabaquismo Coinfección por virus del herpes simple tipo II
Uso de anticonceptivos durante largo tiempo (> 5 años) Coinfección por Chlamydia trachomatis
Infección por VIH Inmunosupresión
Multiparidad Factores dietéticos y nutricionales

Modificada de Muñoz N et al. Vaccine (Ed esp) 2006;24(S:3):1-10.

Manifestaciones clínicas

En la mayoría de las personas el VPH produce una infección subclínica, pero dependiendo del genotipo viral se pueden observar distintas formas clínicas:

  • La expresión clínica más frecuente de la infección por el VPH la constituyen los condilomas acuminados o verrugas genitales, lesiones benignas que afectan tanto al hombre como a la mujer producidas en más del 90 % de los casos por los VPH de bajo riesgo 6 y 11. Fundamentalmente producen una gran morbilidad por problemas estéticos, psicológicos y elevados costes para el sistema sanitario. Los tratamientos empleados son poco eficaces. Como ya se ha comentado, la papilomatosis respiratoria recurrente es también producida por los VPH 6 y 11. Es poco frecuente (prevalencia de 4 por 100 000 niños). Hay dos formas clínicas: la infantil con un comienzo a los 3-4 años, cuyo contagio se produce al nacer a través del canal del parto, existiendo mayor riesgo si la madre presenta verrugas genitales. La cesárea no protege totalmente de la posibilidad de contagio. La forma adulta se transmite por contacto sexual. Su tratamiento es complejo, requiere cirugía y son frecuentes las recurrencias.
  • La infección persistente por tipos de VPH de alto riesgo es detectable en más del 99 % de los cánceres de cuello uterino. Las lesiones cervicales producidas por los VPH abarcan desde las lesiones inespecíficas reactivas a la infección, como las atipias escamosas de naturaleza incierta (ASCUS), las lesiones preneoplásicas denominadas neoplasias cervicales intraepiteliales (CIN), de grado I, II, o III, que corresponden a la displasia leve, moderada o grave (carcinoma in situ), respectivamente, hasta el cáncer invasor de cérvix. En la clasificación citológica de Bethesda, se agrupan como lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) a los ASCUS y las CIN I, y se consideran lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) las CIN II y III o carcinoma in situ y el adenocarcinoma in situ (AIS). Cuanto mayor es el grado de displasia, mayor es la detección de VPH oncogénicos de alto riesgo. Mientras los VPH 16 y 18 se detectan en 19·% y 6 % de las LSIL, en las HSIL se encuentran en el 48 % y 7 %, respectivamente.
  • Estudios realizados en España estiman que en mujeres mayores de 20 años, se realizan anualmente cerca de 7·600·000 citologías, diagnosticándose cada año aproximadamente 95 000 casos de CIN: 40 500 de CIN 1, 26 000 de CIN 2 y 28 500 de CIN 3. El porcentaje de citologías anómalas que se detecta en España es del 3,5 %, similar al descrito en otros países de nuestro entorno, como Francia (entre el 3,0 y el 3,9 %) e Italia (2,5 %), aunque inferior al observado en el Reino Unido (8 %).
  • Cáncer de cérvix: es la expresión clínica de mayor relevancia de la infección por el VPH. Es el resultado final de la progresión de las lesiones preneoplásicas causadas por el VPH. El cáncer de cuello uterino es la cuarta neoplasia maligna femenina más común en todo el mundo, tanto en incidencia como en mortalidad, y el segundo en mujeres entre los 15 y 44 años, después del cáncer de mama. Se estima que cada año se producen más de medio millón de nuevos casos y más de 300 000 muertes, ocurriendo hasta el 85 % de estas en los países de media y baja renta. La incidencia de cáncer invasor de cuello uterino en el conjunto de los países de alta renta (tasa cruda) es de 15 casos nuevos por 100 000 mujeres/año. En Europa se estiman unos 60 000 casos/año. En España las tasas de incidencia y de mortalidad estandarizadas por edad son de las más bajas de Europa, y se sitúan en el 7,1 y 3,1 por 100 000 mujeres/año, respectivamente: aproximadamente unos 2000 casos y 739 muertes por año, lo que representa una media de 2 fallecimientos/día. Tanto en registros a nivel mundial como específicamente en España, aproximadamente el 70 % de todos los casos de cáncer de cérvix están producidos por los genotipos de VPH 16 y 18. El 85 % son carcinomas de células escamosas, en los que el VPH 16 es el más prevalente. El 15 % restante son adenocarcinomas en los que tres genotipos, VPH 16, 18 y 45, representan el 94 % de todos los casos. Se ha constatado además, que estos 3 genotipos, 16, 18 y 45 se correlacionan significativamente con cáncer de cérvix en mujeres más jóvenes (46-50 años) que el resto de genotipos oncogénicos (>55 años).
  • Lesiones preneoplásicas y cánceres en otras localizaciones genitales tanto en la mujer como en el hombre, y a nivel anal en ambos sexos. Se ha confirmado la implicación de los VPH oncogénicos en neoplasias intraepieliales de vagina (VaIN), y vulva (VIN) en la mujer, de pene (PIN) en el hombre y de ano en ambos sexos (AIN). Las incidencias de estos cánceres son mucho menores que el cáncer de cérvix, y se sitúan sobre el 0,5 por 100 000 personas/año para el cáncer de vagina y pene, 1/100·000 para el de ano (más frecuente en varones) y sobre 2/100 000 el de vulva. Se detectan VPH oncogénicos (mayoritariamente los genotipos 16 y 18) como causantes de estas lesiones en el 40 % de los cánceres de vulva y pene, 65·% en vagina y hasta el 85 % en los de ano.
  • Neoplasias de cabeza y cuello en ambos sexos. Se ha constatado, sobre todo en países de alta renta, un incremento en los últimos años de cánceres de cavidad oral, orofaringe y laringe relacionados causalmente con VPH oncogénicos (mayoritariamente genotipos 16 y 18). En EE. UU. se está observando un descenso anual de un 1,6 % del cáncer cervical, pero con un incremento del 2-3 % del cáncer orofaríngeo y del cáncer anal, de tal manera que desde 2015 la incidencia de cáncer orofaríngeo en hombres es superior a la de cáncer de cérvix en mujeres. El VPH se considera responsable de un 15-35 % de estos cánceres, siendo la incidencia estimada en Europa de cánceres atribuibles a VPH en estas localizaciones alrededor del 1,2 por 100 000 personas/año.
  • Existen datos procedentes de estudios observacionales que parecen indicar que la infección por VPH podría aumentar significativamente el riesgo de cáncer de pulmón por VPH 16 y VPH 18 y de cáncer de próstata (VPH 16). 

5. Estrategias preventivas frente al VPH

La utilización del preservativo reduce el riesgo de contagio del VPH, aunque solo lo evita en un 60-70·% de los casos debido al contacto de zonas genitales no cubiertas por el mismo o a su uso inadecuado. La circuncisión reduce la prevalencia de infección en el varón, acorta el tiempo de aclaramiento viral y paralelamente puede disminuir el riesgo de contagio en la mujer.

La citología mediante la técnica de Papanicolau ha sido y es fundamental como técnica de cribado, contribuyendo de forma determinante a la reducción de la morbilidad y mortalidad por cáncer de cérvix en más de un 75 % en las poblaciones en que se utiliza de forma sistemática y continuada, gracias a la detección precoz de lesiones preneoplásicas.

La vacunación profiláctica frente a la infección por papilomavirus, al evitar la infección persistente por los VPH y el desarrollo de las lesiones preneoplásicas que ocasiona, se convierte en una estrategia preventiva de primer orden frente a las neoplasias anogenitales y, de forma específica, para el cáncer de cérvix.

El 17 de noviembre de 2020, la OMS anunció el lanzamiento de la estrategia mundial para acelerar la eliminación del cáncer de cuello uterino, conocida como la “estrategia 90-70-90”, ya que entre sus objetivos está que, para el año 2030, todos los países pueden lograr una cobertura de vacunación contra el VPH del 90 % en mujeres de 9 a 14 años, una cobertura del 70 % de detección mediante cribado realizado, al menos, una vez en mujeres antes de los 35 años y otra antes de los 45 años, y un acceso del 90 % al tratamiento de las lesiones precancerosas y el cáncer cervicouterino, con un control y un seguimiento adecuados. Alcanzar estos objetivos para 2030 significaría que la reducción media en la tasa de incidencia de cáncer de cuello uterino sería del 2 %, 42 % y 97 % para 2030, 2045 y 2120, respectivamente, lo que conseguiría evitar 74 millones de casos, siendo el número acumulado de muertes evitadas debidas a esta neoplasia de aproximadamente 2 millones hasta el año 2040, 5 millones hasta 2050 y más de 62 millones hasta 2120.

Vacunas frente al virus del papiloma humano

El desarrollo de las vacunas profilácticas para VPH se ha centrado en una proteína estructural de la envoltura externa del virus obtenida mediante técnicas de ingeniería genética (proteína L1). Esta proteína se autoensambla cuando se expresa en cultivos de células eucariotas y forma partículas similares al virus (virus-like particles o VLPs) que son capaces de inducir una respuesta inmunitaria de anticuerpos neutralizantes que permite prevenir la infección por VPH. Estas VLPs al no contener genoma viral no pueden causar infección ni tienen potencialidad para causar lesiones neoplásicas.

Las vacunas son meramente profilácticas, ofreciendo la posibilidad de prevenir la infección inicial por el VPH frente a los genotipos incluidos en ellas, sin efecto terapéutico alguno sobre la infección ya establecida previamente ni sobre las potenciales lesiones secundarias a la misma.

En junio de 2006 la Food and Drugs Administration (FDA) de EE. UU. autorizó la primera vacuna frente al VPH, la cuatrivalente (VPH-4), que también fue autorizada en Europa en septiembre por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En septiembre del año siguiente la EMA autorizó la vacuna bivalente (VPH-2). En 2009, en abril, la OMS recomendó la vacunación sistemática frente al VPH y en octubre la FDA autorizó la vacuna bivalente. En diciembre de 2014 EE. UU. aprobó el uso de la vacuna nonavalente (VPH-9), mientras que la EMA hizo lo propio en junio del año siguiente. En España sólo está disponible la VPH-4 en aquellas CC. AA. que aún la utilizan en su programa de vacunación sistemática, no siendo posible ya su compra en farmacias. Desde finales de 2016 en EE. UU. solo se distribuye la VPH-9. En Europa próximamente se dejará de distribuir la VPH-4. En diciembre de 2019, un total de 124 países y territorios tenían implementados programas nacionales de inmunización para la vacunación contra el VPH.

6. Tipos de vacunas, composición y presentación

Se trata de vacunas inactivadas: contienen proteínas estructurales L1 (VLPs) no infecciosas obtenidas por técnicas de recombinación genética (tabla 42.2):

  • Cervarix, GlaxoSmithKline (ficha técnica revisada en junio de 2020: contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo VPH16 y VPH18. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión en baculovirus. Está adyuvada con AS04, sistema adyuvante que contiene hidróxido de aluminio y monofosforil lipido A (MPL).
  • Gardasil, MSD (ficha técnica revisada en marzo de 2020): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo oncogénico VPH16 y VPH18 y de los de bajo riesgo oncogénico VPH6 y VPH11. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión que utiliza células derivadas de Saccharomyces cerevisiae. Está adyuvada con hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo.
  • Gardasil 9, MSD (ficha técnica revisada en mayo de 2020): contiene VLPs de los genotipos de alto riesgo oncogénico VPH16, VPH18, VPH31, VPH33, VPH45, VPH52, VPH58 y de los de bajo riesgo oncogénico VPH6 y VPH11. Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión que utiliza células derivadas de Saccharomyces cerevisiae. Está adyuvada con hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo.

Tabla 42.2. Vacunas frente al VPH comercializadas. Características diferenciales en cuanto a composición, posología e indicaciones en España.

Nombre comercial Cervarix Gardasil Gardasil 9
Laboratorio GlaxoSmithKline MSD MSD
Principio activo Proteína L1 del VPH:
- Tipo 16 (20 µg)
- Tipo 18 (20 µg)
Proteína L1 del VPH:
- Tipo 6 (20 µg)
- Tipo 11 (40 µg)
- Tipo 16 (40 µg)
- Tipo 18 (20 µg)
Proteína L1 del VPH:
- Tipo 6 (30 µg)
- Tipo 11 (40 µg)
- Tipo 16 (60 µg)
- Tipo 18 (40 µg)
- Tipo 31 (20 µg)
- Tipo 33 (20 µg)
- Tipo 45 (20 µg)
- Tipo 52 (20 µg)
- Tipo 58 (20 µg)
Sistema de expresión de la proteína L1 Baculovirus Saccharomyces cerevisae Saccharomyces cerevisae
Adyuvante ASO4 = 500 µg Al (OH)3
y 50 µg MPL*
225 µg Hidroxi-fosfato-sulfato de Al amorfo 500 µg Hidroxi-fosfato-sulfato de Al amorfo
Indicación

Lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer de cérvix causados por determinados tipos específicos del VPH en mujeres a partir de los 9 años de edad
Lesiones anales preneoplásicas y cáncer anal relacionados con ciertos tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años

Lesiones genitales preneoplásicas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionados con ciertos tipos específicos del VPH en mujeres a partir de los 9 años
Lesiones anales preneoplásicas, cáncer anal y verrugas genitales externas relacionadas con ciertos tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años

Lesiones precancerosas
y canceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna en hombres y mujeres a partir de los 9 años.
Verrugas genitales (condilomas acuminados) causados por tipos específicos del VPH en hombres y mujeres a partir de los 9 años.

Pauta de vacunación 0 y 6 meses (9-14 años)
0, 1 y 6 meses (≥15 años)
0 y 6 meses (9 a 13 años)
0, 2 y 6 meses (≥14 años)
0 y 6 meses (9-14 años)
0, 2 y 6 meses (≥15 años)
Vía de administración Intramuscular Intramuscular Intramuscular

Presentación y reconstitución

Suspensión inyectable en jeringuilla precargada de 0,5 ml. La suspensión es blanca y turbia. Tras el almacenamiento, puede observarse un depósito blanco y un sobrenadante transparente e incoloro. La jeringuilla debe agitarse enérgicamente antes de inyectar, hasta obtener una suspensión homogénea.

Ninguna de las partes de la jeringa ni el tapón contiene látex.

Como con otras vacunas deben conservarse entre +2 y +8 ºC. Al contener sales de aluminio, la congelación inactiva la vacuna y debe desecharse.

7. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

Inmunogenicidad

Todos los preparados vacunales han mostrado en los estudios una elevada inmunogenicidad, con tasas de seroconversión próximas al 100 % para las tres vacunas.

- Vacuna VPH-2 (Cervarix)

La vacuna VPH-2 presenta en mujeres de 15 a 25 años tasas de seroconversión del 100 % tras la vacunación con tres dosis, manteniendo a los 8 años tasas de seropositividad >98 % con titulaciones 11 veces superiores a las generadas por la infección natural para ambos genotipos de VPH.

Esta vacuna ha demostrado, en el estudio HPV-048, la no inferioridad con 2 dosis (0 y 6 meses) en chicas entre 9 y 14 años, frente a la pauta de 3 dosis en chicas de su misma edad y de hasta 25 años, no solo para VPH 16 y 18, sino también para VPH 31 y VPH 45, que ha servido para la autorización, en febrero de 2014 por parte de la EMA, de la pauta de 2 dosis en chicas de 9 a 14 años. En este estudio, se observó esta no inferioridad durante 4 años seguidos. A partir de 15 años se mantiene la posología con 3 dosis hasta tener más datos.

La inmunogenicidad en varones fue evaluada en 2 ensayos clínicos: HPV-011 (N=173) y HPV-040 (N=556). Los datos demostraron una inmunogenicidad comparable entre varones y mujeres. En el estudio HPV-011, todos los sujetos seroconvirtieron para ambos tipos de VPH 16 y 18 y los niveles de GMT fueron no inferiores a los observados en mujeres de 15 a 25 años de edad en el estudio HPV-012.

- Vacuna VPH-4 (Gardasil)

La vacuna VPH-4 presenta en mujeres de 16 a 23 años tasas de seroconversión del 99-100 % para los tipos incluidos tras la vacunación con tres dosis, manteniéndose a los 10 años tasas de seropositividad >98 % para el VPH16 y del 65·% para el VPH18.

Esta vacuna ha demostrado, en el estudio de Dobson et al., la no inferioridad con 2 dosis (0 y 6 meses) en chicas entre 9 y 13 años, frente a la pauta de 3 dosis en chicas de su misma edad y de mujeres de 16 a 26 años, para VPH 16 y 18, que ha servido para la autorización en junio de 2014 de la pauta de 2 dosis en chicas y chicos de 9 a 13 años. En este estudio, se comprobó esta no inferioridad durante 3 años consecutivos. A partir de 14 años se mantiene la posología con 3 dosis hasta tener más datos.

- Vacuna VPH-9 (Gardasil 9)

La vacuna VPH-9 ha demostrado una adecuada inmunogenicidad, que se mantiene durante un periodo de, al menos, 5 años en los estudios realizados. Induce una respuesta potente anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18, anti-VPH 31, anti-VPH 33, anti-VPH 45, anti-VPH 52 y anti-VPH 58. En todos los grupos analizados en los ensayos clínicos, 99,6 % al 100·% de los individuos que recibieron la vacuna VPH-9 fueron seropositivos para los anticuerpos frente a los 9 tipos vacunales en el mes 7. Las GMTs fueron mayores en niñas y niños que en mujeres de 16 a 26 años de edad y mayores en niños que en niñas y mujeres. En base a esta inmunogenicidad puente, se infiere la eficacia de la vacuna VPH-9 en niñas y niños de entre 9 y 15 años de edad.

La vacuna VPH-9 ha demostrado la capacidad de inmunizar frente a los 9 tipos de VPH incluidos en el preparado vacunal VPH (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58), que causan aproximadamente el 90 % de los cánceres de cérvix, más del 95 % de los adenocarcinomas in situ, 75-85 % de las neoplasias cervicales intraepiteliales de alto grado, 85-90 % de los cánceres vulvares asociados con VPH, 90-95 % de las neoplasias vulvares intraepiteliales de alto grado asociados con VPH, 80-85 % de los cánceres vaginales asociados con VPH, 75-85 % de las neoplasias vaginales intraepiteliales de alto grado asociados con VPH, 90-95 % de los cánceres anales asociados con VPH, 85-90 % de las neoplasias anales intraepiteliales de alto grado asociados a VPH y 90 % de las verrugas genitales.

Eficacia CLÍNICA

Para las vacunas VPH-2 y VPH-4, en los ensayos clínicos, con seguimiento clínico de un mínimo de 12 años de las mujeres incluidas, se corrobora una eficacia superior al 95 % para la prevención de las lesiones precancerosas de bajo y alto grado (incluido AIS, CIN2+ y CIN3+) debidas a los VPH oncogénicos 16 y 18, en mujeres mayores de 16 años. Se ha observado un grado de protección cruzada sobre otros tipos de VPH no incluidos en ambas vacunas (31, 33 y 45), La vacuna VPH-2 demostró eficacia significativa frente a VPH 31, 33 y 45, y la vacuna tetravalente frente al VPH 31, que podría elevar el nivel de protección de estas vacunas, aunque no está clara la persistencia de esta protección con el paso del tiempo comparadamente con la protección directa sobre los tipos incluidos en estas vacunas.

Los estudios realizados en mujeres que presentan una infección prevalente por algún tipo de VPH muestran que esta infección no impide la inducción de protección por parte de las vacunas frente a la infección incidente por otro tipo de VPH.

En un estudio de Joura et al. se ha observado una eficacia protectora moderada de la vacuna VPH-4 en mujeres que previamente han precisado conización cervical por patología preneoplásica, y en otro estudio de Ghelardi, et al. también se ha apreciado una reducción significativa de las recurrencias del CIN cervical en mujeres con antecedente de escisión electroquirúrgica tras la vacunación con VPH-4.
Para la vacuna VPH-9, se evaluó la eficacia e inmunogenicidad en ocho ensayos clínicos. En el ensayo clínico pivotal (Protocolo 001) se evaluó la eficacia frente a los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18 utilizando principalmente una estrategia puente que demostró una inmunogenicidad comparable (GMTs de VPH-9 comparadas con la vacuna VPH-4). En todos los grupos analizados en los ensayos clínicos, en el mes 7, del 98,2 al 100 % de los individuos que recibieron la vacuna VPH-9 fueron seropositivos para anticuerpos frente a los 9 tipos de vacuna. La eficacia de la vacuna VPH- 9 frente a lesiones CIN-2 y peores relacionadas con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 fue de 94,4 % (IC 95%: 78,8; 99,0); frente a CIN-3 del 100 % (IC 95%: 46,3; 100,0). Frente a la biopsia cervical del 95,9 % (IC 95% 92,7; 97,9) y frente a la terapia definitiva cervical del 90,7 % (IC 95%: 76,3; 97,0). Según los datos publicados, en las mujeres naïve la vacuna VPH-9 incrementa la eficacia un 42,5 % (7,9-65,9) respecto a la vacuna VPH-4 para CIN2+, VIN2+ y VaIN2+ ocasionados por cualquier tipo de VPH (incluidos o no en la vacuna).

Además, las vacunas VPH-4 y VPH-9 han demostrado una eficacia frente a verrugas genitales superior al 98 % en mujeres y al 90·% en hombres. También hay datos de protección superiores al 95 % frente a otras lesiones precancerosas genitales (VIN/VAIN 2/3).

En hombres que tienen sexo con hombres, las vacunas VPH-4 y VPH-9 han conseguido una prevención del 100 % de las verrugas genitales. Además, de forma más destacable, se obtiene una reducción de la incidencia de AIN 2/3 relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH del 74,9 % (IC 95 %: 8,8 - 95,4) y del 86,6 % (IC 95 %: 0,0 - 99,7) para las AIN 2/3 relacionadas con los tipos oncogénicos 16 y 18 del VPH. Así, en abril de 2014, la vacuna VPH-4 fue autorizada para prevención de lesiones anales precancerosas y cáncer anal en varones de edades comprendidas entre 16 y 26 años que mantienen relaciones sexuales con hombres. La EMA validó la extrapolación de la eficacia de la VPH-4 en la prevención de las AIN 2/3 en la población de varones homosexuales a la población de hombres y mujeres heterosexuales sanos.

Un estudio de Isaacs, et al. (estudio MAM: Mid Adult Male vaccination) muestra que los varones de entre 27 y 45 años vacunados con VPH-4 presentan una buena respuesta inmunitaria frente a los serotipos incluidos en la vacuna.

Protección cruzada

Con ambas vacunas se han demostrado diferentes grados de protección cruzada para otros tipos de VPH oncogénicos no incluidos en ambos preparados, lo que permite obtener una eficacia protectora global frente a lesiones preneoplásicas por VPH superior a la esperada. Al menos, quince países ya tienen datos que demuestran la efectividad de la vacuna y/o muestran caídas en la prevalencia de genotipos incluidos en la vacuna, y protección cruzada, especialmente para la vacuna bivalente después de la vacunación contra el VPH. La protección de rebaño se ha demostrado en estudios que han evaluado la prevalencia del VPH en hombres antes y después de la vacunación con un programa de vacunación solo para mujeres, así como en mujeres no vacunadas.

Frente a lesiones preneoplásicas (CIN2+ y adenocarcinoma in situ) por VPH-31, se observa una eficacia del 89 % (IC 95 %: 65-97·%) con la VPH-2 y del 70 % (IC 95 %: 32-88 %) con la VPH-4.

La VPH-2, además, demuestra una eficacia protectora para CIN2+ del 82 % (IC 95 %: 53-94 %) para VPH-33, y del 100 % (IC·95·%: 41-100 %) para VPH-45.

En una revisión sistemática y metaanálisis (Drolet M) se concluye que la prevalencia de VPH 31, 33 y 45 disminuyó significativamente en un 54 % (RR: 0,46; IC 95 %: 0,33-0,66) entre las niñas de 13 a 19 años vacunadas con VPH-2.

Gracias a estos hallazgos, en la ficha técnica de VPH-2 aparece la indicación frente a los tipos 31, 33 y 45, y en la de VPH-4 la indicación incluye al tipo 31, aunque en los resultados de un estudio de seguimiento durante 14 años realizado en cuatro países nórdicos (Dinamarca, Islandia, Noruega y Suecia) a mujeres vacunadas entre los 16 y 23 años de edad con tres dosis de la vacuna tetravalente, no encontraron protección cruzada con genotipos no incluidos en la vacuna.

Efectividad

Las vacunas frente al VPH son vacunas profilácticas y, en principio, solo protegen frente a los VPH para los que la mujer no está infectada en el momento de la vacunación. Por ello, la mayor efectividad poblacional se obtendrá si todas las mujeres que se vacunan no están infectadas por VPH. La cobertura de la vacunación es esencial para obtener una efectividad elevada en la población, independientemente de la eficacia de la vacuna a nivel individual. Es muy importante extender la vacunación a todas las adolescentes y mujeres adultas, al menos, hasta la edad de 26 años. No se recomienda realizar un cribado de infección por VPH de las mujeres que han iniciado su actividad sexual previa a la administración de la vacuna.

Con la introducción de la vacunación en los calendarios oficiales, se ha demostrado que la vacunación sistemática en chicas adolescentes produce una reducción significativa de la infección persistente por VPH con ambas vacunas. No obstante, las VLPs de los genotipos presentes en las vacunas VPH-2 y VPH-4 pueden llegar a prevenir a lo sumo entre un 70-80 % de los casos de cáncer de cérvix, ya que existen otros genotipos de VPH no cubiertos por las mismas. La vacuna VPH-9 aporta, en general e incluido nuestro medio, una ampliación de la cobertura global de la patología oncológica cervical por VPH del 70 al 90 %, así como una prevención potencial del 85-95 % de los cánceres vulvar, vaginal y anal relacionados con el VPH. A pesar de ello, todavía no podemos considerar que la vacunación pueda sustituir al cribado, si bien es posible que en un futuro se adapten las pautas del mismo en mujeres vacunadas para optimizar todas las estrategias preventivas disponibles.

Los cambios en la prevalencia de los genotipos circulantes vienen también a mostrar el impacto de la vacunación sistemática. En Estados Unidos, tras más de 10 años de vacunación sistemática a niñas de 11 a 12 años con un rescate hasta los 26 años, se observan cambios en la prevalencia de los genotipos vacunales (VPH 6/11/16/18) con una disminución de estos tipos de un 78 % entre los 20-24 años y un 38 % entre los 25-29, tanto en mujeres vacunadas como en las no vacunadas, lo que muestra la evidencia de la protección directa y de la de grupo.

- En mujeres

Desde hace varios años, se están empezando a publicar los datos de efectividad poblacional en países con vacunación sistemática frente al VPH en chicas adolescentes, fundamentalmente procedentes de Australia, algunos países europeos y Estados Unidos. En 2019 se publicó una revisión sistemática y un metanálisis del impacto a nivel de población de la vacunación de niñas y mujeres contra el virus del papiloma humano en las infecciones por VPH, el diagnóstico de verrugas anogenitales y la neoplasia intraepitelial cervical grado 2+ (CIN2 +), donde resumen la evidencia sobre la efectividad de las vacunas bivalente y tetravalente, según los estudios publicados entre 2014 y 2018 en el que se incluyen datos de 60 millones de individuos y hasta 8 años de seguimiento posterior a la vacunación (Drolet M), mostrando un impacto sustancial de los programas de vacunación frente al VPH en infecciones por VPH, CIN 2+ en niñas y mujeres y verrugas anogenitales en niñas, mujeres, niños y hombres: 

  • En los primeros 9 años tras la introducción de la vacunación frente al VPH se observa un importante impacto poblacional, con un descenso significativo en las infecciones por VPH 16 y 18 en chicas de 13 a 19 años (83 %; RR: 0,17; IC 95 %: 0,11-0,25) y mujeres de 20 a 24 años (66 %; RR: 0,34; IC 95 %: 0,23-0,49). 
  • Respecto al diagnóstico de verrugas anogenitales, se observa un descenso significativo tanto en hombres de 15 a 19 años (48 %; RR: 0,52; IC 95 %: 0,37-0,75) y de 20 a 24 años (32 %; RR: 0,68; IC 95 %: 0,47-0,98) como en mujeres de 15 a 19 años (67 %; RR: 0,33; IC 95 %: 0,24-0,46) de 20 a 24 años (54 %; RR: 0,46; IC 95 %: 0,36-0,60) y de 25 a 29 años (31 %;RR 0,69; IC 95 %: 0,53-0,89). Estos datos proporcionan evidencia sobre los efectos de la protección de grupo de los programas de vacunación dirigidos únicamente a mujeres.
  • Así mismo, los datos muestran un descenso significativo en los casos de CIN 2+ detectado en mujeres sometidas a cribado entre 15 y 19 años (51 %; RR: 0,49; IC 95 %: 0,42-0,58) y entre 20 y 24 años (31 %; RR: 0,69; IC 95 %: 0,57-0,84). 
  • Se observa un mayor y más rápido impacto de la vacunación en los países con múltiples cohortes de vacunación y altas coberturas, tanto directo como a través de la protección de grupo. 

Australia prevé la eliminación del cáncer de cuello de útero para dentro de 20 años. Este país ya ha logrado una alta cobertura de vacunación en ambos sexos, y desde 2017 ha modificado su cribado cervical a cada 5 años para mujeres de 25 a 69 años. En base a un modelo dinámico multifactorial se estima que la incidencia anual de cáncer de cuello uterino estandarizada por edad disminuirá a menos de seis casos nuevos por cada 100 000 mujeres para 2020 (rango 2018-22), y a menos de cuatro casos nuevos por cada 100 000 mujeres para 2028 (2021-35). Si se mantienen las altas coberturas de vacunación junto con un screening adaptado, el cáncer cervical podría dejar de suponer un problema de salud pública en los próximos 20 años. También en Australia, se ha demostrado por primera vez una reducción significativa de la papilomatosis respiratoria recurrente de inicio juvenil desde la introducción de la vacunación frente al VPH.

Recientemente se han publicado por primera vez datos que confirman la efectividad vacunal frente al cáncer de cérvix. Según los datos pertenecientes a los registros demográficos y de salud suecos a nivel nacional de una población de 1 672 983 niñas y mujeres de 10 a 30 años desde 2006 hasta 2017, la razón de la tasa de incidencia de esta neoplasia en la población vacunada frente a la población no vacunada fue de 0,51 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,32 a 0,82). Después de un ajuste adicional para otras covariables, la tasa de incidencia fue de 0,37 (IC del 95 %, 0,21 a 0,57). Estos datos implican una reducción de la Tasa de Incidencia Ajustada de Cáncer Cervical Invasor del 88 % en vacunadas antes de los 17 años y del 53 % en las vacunadas después de los 17 años, con una reducción global estimada de un 74 %. Es por tanto la primera evidencia de protección de las vacunas frente a un cáncer provocado por el VPH.

Un estudio de efectividad realizado tras la administración de vacuna VPH-2 frente a las infecciones orofaríngeas por el VPH asociadas con el aumento de cánceres de cabeza / cuello en los países occidentales en una cohorte, mostró una eficacia vacunal frente a las infecciones orofaríngeas por VPH-16/18, VPH-31/45 y VPH-31/33/45 del 82,4 % (intervalos de confianza [IC] del 95 %: 47,3-94,1), 75,3 % (IC del 95 %: 12,7-93,0) y 69,9 % (IC del 95 %: 29,6-87,1), respectivamente, en un periodo de 6 años.
 

- En varones

La carga de la enfermedad relacionada con el VPH en varones se va documentando cada vez mejor, obteniéndose más datos que confirman el importante papel del hombre.

En primer lugar, el hombre actúa como el principal transmisor a las mujeres, existiendo una prevalencia general del virus en el hombre de entre 18 y 70 años de hasta el 65 %. En España, la incidencia en varones adultos jóvenes es de en torno al 35·%, no observándose diferencias entre varones menores y mayores de 35 años.

En segundo lugar, el VPH es el responsable de una importante parte de cierta patología oncológica propia del varón (cáncer de pene) o de ambos sexos, como el cáncer de ano y del área ORL, si bien para estos últimos es más frecuente en el sexo masculino. El 84 % de los casos del cáncer de ano y sus lesiones precancerosas, y el 47 % del cáncer de pene, está relacionado con la infección por VPH, siendo los tipos 16 y 18 los responsables en más del 95 % de los casos causados por este virus. En cuanto al cáncer del área ORL (boca, orofaringe, laringe), parece que el virus podría tener un papel cada vez más prevalente, mayor incluso que el 20-30 % que se estimaba hasta hace poco.

En modelos matemáticos, se aprecia que de todos los canceres relacionados con el VPH en Europa, el 32 % corresponderían a varones y el 68 % a mujeres, a expensas fundamentalmente del cáncer de cabeza y cuello, que aportaría un 26 % a esa cifra del 32 %. Un metaanálisis que evaluó los factores de riesgo y la prevalencia de infección por VPH en hombres estimó una prevalencia del 49 % para cualquier tipo de VPH y del 36 % para tipos de alto riesgo con potencial oncogénico.

En algunos países se ha observado cierta influencia en la carga de la enfermedad por el VPH en el hombre como consecuencia de la vacunación sistemática de las mujeres. Por ejemplo, en Australia, con el amplio programa de vacunación en mujeres adolescentes y jóvenes, con una cobertura del 70 % con 3 dosis, se ha observado una reducción de las verrugas genitales en varones menores de 30 años en el año 2011, confirmándose el efecto rebaño. Sin embargo, en otros países europeos no se ha visto este efecto rebaño en varones con la vacunación sistemática de las mujeres como en Australia. La principal hipótesis para explicar esta discrepancia consiste en que, mientras en Australia hay una escasa movilidad de las personas y menor inmigración, en Europa la movilidad de la población es mayor, por lo que el contacto con mujeres no vacunadas procedentes de otros países es mayor.

La única vacuna para la que ha sido evaluada la eficacia clínica mediante ensayos para varones es la VPH-4 y la VPH-9. Con estas vacunas se ha confirmado una eficacia del 90 % en la prevención de las verrugas genitales en varones, así como sobre lesiones precancerosas y cancerosas de ano. También se ha podido demostrar que la vacunación disminuye el porcentaje de infección VPH persistente oral, genital y anal, así como las lesiones anales preneoplásicas de alto grado. Algunos estudios han sugerido que la vacunación contra el VPH podría proteger contra la progresión de los cánceres orales, ya que las vacunas contra el VPH pueden inhibir eficazmente la infección por el VPH. Por ello, recientemente la vacuna VPH-9 ha incluido en su ficha técnica la indicación de prevención frente al cáncer de orofaringe y de cabeza y cuello, mediante aprobación acelerada, basada en su efectividad para prevenir la enfermedad anogenital relacionada con el VPH por la FDA, en Estados Unidos. Está pendiente de su aprobación por parte de la EMA en Europa.

Con la vacuna VPH-2, solo se tienen datos de inmunogenicidad en un estudio con 181 varones, observándose, como era de esperar, una respuesta inmunitaria normal y equiparable a la de las mujeres. No se ha realizado ningún estudio para evaluar la eficacia de Cervarix frente a las lesiones anales premalignas. Sin embargo, los estudios realizados en niñas de 9 a 14 años (estudioHPV-071) y en mujeres de18 a 45 años (estudio HPV-010) han demostrado, de forma consistente, que la respuesta inmune obtenida con VPH-2 es superior a la obtenida con el comparador, para el que los datos de eficacia frente a las lesiones anales premalignas han demostrado protección de forma concluyente y por esto ha sido autorizada esta vacuna también en varones.

Actualmente, 37 países (datos a diciembre de 2020) vacunan a varones adolescentes con vacuna frente al VPH en calendario sistemático (se puede comprobar en el apartado 10 de la tabla 42.3). Algunos de los primeros fueron: EE. UU. (2010), en la actualidad ya están utilizando la vacuna VPH-9 de forma sistemática; Canadá (2012) y Australia (2013). En Europa eran 14 países (Alemania, Austria, Bélgica, Croacia, República Checa, Dinamarca, Eslovaquia, Irlanda, Italia, Liechtenstein, Luxemburgo, Noruega, Suiza y Reino Unido), pero Suecia y Portugal también la han incorporado a su calendario sistemático en 2020 y Francia y Países Bajos lo han anunciado para 2021.

Existe un debate abierto sobre la estrategia de vacunación en varones. Los primeros análisis demuestran que la vacunación en varones podría ser coste-efectiva en situaciones de cobertura vacunal baja-moderada en niñas adolescentes. Si el objetivo final de la vacunación persigue la erradicación de los VPH de alto riesgo, los modelos muestran que alcanzando el 70 % de cobertura vacunal de los preadolescentes en ambos sexos puede suponer la erradicación en la población general de los genotipos incluidos en las vacunas. Por otro lado, está emergiendo el debate acerca de la equidad entre sexos para la prevención de patología oncológica mediante esta vacunación, como está ocurriendo en el Reino Unido. En este país, se está argumentando que el cáncer anal y del área ORL están claramente en aumento, pudiendo este último superar al cáncer de cérvix en el año 2020, según las predicciones. Además, el cáncer de la zona ORL no tiene medidas preventivas basadas en el cribado, por lo que parte en inferioridad con el cáncer de cérvix. A pesar de que el JCVI no recomendó en 2017 la implantación sistemática de esta estrategia, con el objetivo de priorizar los recursos económicos en otras medidas de salud pública más eficientes, reconoce el beneficio individual que proporcionaría a los varones y en septiembre de 2019 introdujo la vacuna para ambos sexos.

El ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) ha publicado en 2020 una guía con orientaciones sobre la vacunación frente al VPH en países de la Unión Europea. Respecto a la vacuna nonavalente, destaca los datos de inmunogenicidad que sugieren la no inferioridad respecto a las vacunas tetravalente y bivalente, su mayor inmunogenicidad en hombres y mujeres de 9 a 15 años en comparación con las mujeres de 16 a 26 años, y la reducción del riesgo de infecciones persistentes por VPH, verrugas genitales y lesiones intraepiteliales anales de alto grado en hombres y mujeres de 16 a 26 años. Respecto al análisis de coste-eficacia señala que, si la prioridad es aumentar la cobertura de vacunación entre las niñas, puede ser más rentable la consecución de este objetivo que la inclusión de varones en los programas de vacunación, mientras que si el objetivo principal es prevenir las enfermedades relacionadas con el VPH en general, una vacunación universal sin distinción de género puede ser más rentable.

La AEP propone la vacunación frente al VPH en varones, por las razones que se expresan en la tabla 42.3

8. Vías de administración

Todas se aplican por vía intramuscular. No hay datos disponibles sobre la administración subcutánea.

9. Indicaciones y esquemas de vacunación

La AEP recomienda la vacunación sistemática frente al VPH chicas con independencia del género, preferentemente a los 12 años, para prevenir el cáncer cervical en la mujer, y el anal y las lesiones precancerosas del tracto genital tanto en la mujer como en el varón.

9.1 Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones

La AEP propone la vacunación frente al VPH en varones, por las razones que se expresan en la tabla 42.3. Las vacunas para esta recomendación deberían ser VPH-4 o VPH-9 (preferentemente esta última), con las que hay amplia experiencia en varones, tanto en ensayos clínicos como en calendarios oficiales, aunque lA VPH-4 dejará de ser distribuida próximamente.

Tabla 42.3. Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones.

Causa para vacunar

Explicación razonada

1. Fracción importante de casos en el varón de patología oncológica relacionada con el VPH

En nuestro medio, de todos los casos de patología oncológica relacionada con el VPH, una cuarta parte corresponde al varón

2. Cáncer de cabeza y cuello y cáncer anal en aumento, sobre todo en varones

La incidencia del cáncer de cabeza y cuello y del cáncer anal está aumentando de forma progresiva, sobre todo en el varón. El cáncer de cabeza y cuello es mucho más frecuente en el varón. El cáncer anal es tan frecuente en el varón como en la mujer

3. Cáncer de cabeza y cuello relacionado con el VPH

La implicación del VPH en el cáncer de cabeza y cuello, calculada clásicamente en un 20-30·% de los casos, parece que es mayor de lo que se pensaba, implicando a toda la vía respiratoria

4. No hay cribado de las otras patologías oncológicas relacionadas con VPH

No existen medidas alternativas de cribado del cáncer relacionado con VPH en varones (pene, anal, cabeza y cuello), como por el contrario ocurre con el cáncer de cérvix en mujeres

5. Impacto en las verrugas genitales en el varón

La carga de enfermedad no oncológica en el varón también es considerable, ya que la mitad de los casos de verrugas genitales se dan en el varón

6. La inmunidad de grupo generada con la vacunación solo de chicas es incompleta para el varón

La vacunación sistemática frente al VPH solo de las chicas genera una inmunidad de grupo parcial en los chicos, debido a varias razones:

  • Existe un promedio de un 20-25·% de chicas no vacunadas en nuestro medio y que son potenciales transmisoras del VPH a los chicos heterosexuales
  • Hay países que no tienen incluida la vacunación frente al VPH en las chicas. Dada la alta movilidad e interacción intersexual de los jóvenes actualmente, es muy probable el contacto con chicas extranjeras no vacunadas
  • El efecto de inmunidad de grupo observado en algunos países (como Australia) no se ha podido observar en países europeos que han estudiado este efecto. Se especula que la alta movilidad de los jóvenes en Europa dificulta o imposibilita este beneficio potencial
  • Los hombres que tienen sexo con hombres no pueden beneficiarse de la inmunidad de grupo que se puede generar vacunando solo a las chicas

7. Mejora la inmunidad de grupo en la mujer

Dado que, por distintas razones, hay chicas que no están vacunadas, aquellas con prácticas heterosexuales pueden estar protegidas de forma indirecta con la vacunación del varón

8. Ayuda a la erradicación global de la infección por el VPH

Vacunando no solo a chicas sino también a chicos se colaborará en el objetivo diana de erradicar la infección por el VPH en humanos. Los chicos son además los mayores transmisores del virus a nivel mundial

9. Igualdad-equidad sexual

Si la vacuna protege frente al cáncer relacionado con el VPH en ambos sexos, es ético incluir a ambos sexos en las recomendaciones

10. Autorización para el empleo de las vacunas VPH en el varón y experiencia en otros países

Actualmente, las 3 vacunas frente al VPH disponibles están autorizadas para su uso en varones desde los 9 años de edad, aunque con VPH-2 hay muy poca experiencia.

Hay 37 países que tienen incluida la vacunación sistemática frente al VPH en varones, como EE. UU., Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Argentina, Brasil, Chile, Panamá, Uruguay, Israel, Alemania, Austria, Bélgica, Croacia, República Checa, Dinamarca, Eslovaquia, Irlanda, Italia, Liechtenstein, Luxemburgo, Noruega, Suiza y Reino Unido. Suecia y Portugal la han incorporado a su calendario sistemático en 2020 y Francia y Países Bajos lo han anunciado para 2021

La vacuna VPH-4 está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

  • Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionadas causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
  • Lesiones anales precancerosas relacionadas causalmente con VPH 16 y 18 y la prevención de neoplasia anal intraepitelial de cualquier grado causada por VPH 6, 11, 16 y 18 en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.
  • Verrugas genitales externas (condilomas acuminados) relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH en ambos sexos de 9 a 26 años.

La vacuna VPH-2 está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

  • Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer cervical relacionadas causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
  • Lesiones anales precancerosas relacionadas causalmente con VPH 16 y 18 y la prevención de neoplasia anal intraepitelial de cualquier grado causada por VPH 16 y 18 en ambos sexos de 9 a 26 años de edad.

La vacuna VPH-9 está indicada para la inmunización activa de individuos de ambos sexos a partir de los 9 años de edad frente a las siguientes enfermedades por VPH:

  • Lesiones precancerosas y canceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna.
  • Verrugas genitales (Condiloma acuminata) causados por tipos específicos del VPH.

9.2 Esquemas de vacunación

Las 3 vacunas están autorizadas a partir de los 9 años de edad.

La posología aprobada actualmente para las vacunas frente al VPH es la que se expone en la tabla 42.4.

Tabla 42.4. Pautas de las vacunas del VPH según edad de administración de la 1.ª dosis.

Cervarix Gardasil Gardasil 9
Personas de 9 a 14 años inclusive:
- Dos dosis: 0 y 6 meses
Personas de 9 a 13 años inclusive:
Puede administrarse siguiendo una pauta de 2 o de 3 dosis:
- Dos dosis 0 y 6 meses
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses
Personas de 9 a 14 años inclusive:
- Dos dosis: 0 y 6 meses
Personas de 15 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 1 y 6 meses
Personas de 14 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses
Personas de 15 años en adelante:
- Tres dosis: 0, 2 y 6 meses

En cuanto a la VPH-4, la 2.ª dosis debe ser administrada, al menos, un mes después de la 1.ª dosis, y la 3.ª dosis, al menos, 3 meses después de la segunda. La 3.ª dosis deberá administrarse no antes de los 6 meses de la 1.ª, pero si han pasado, al menos, 4 meses de la 1.ª dosis se considerará válida. Las 3 dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año.

La VPH-2 recomienda que la 2.ª dosis se administre entre 1 y 2,5 meses tras la 1.ª dosis y la 3.ª dosis entre 5 y 12 meses después de la 1.ª dosis. Cuando la pauta es de 2 dosis, el intervalo entre ambas será de 6 meses para las 2 presentaciones comerciales, si bien solo la VPH-2 admite 5 meses como intervalo mínimo, en su ficha técnica, para ser considerada válida.

Respecto a la vacuna VPH-9, en la pauta vacunal de dos dosis, la segunda dosis se debe administrar entre los 5 y 13 meses después de la administración de la primera dosis. Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de 5 meses después de la primera dosis, se debe administrar siempre una tercera dosis. En la pauta de tres dosis, la segunda dosis se debe administrar, al menos, un mes después de la primera dosis y la tercera dosis se debe administrar, al menos, tres meses después de la segunda dosis. La 3.ª dosis deberá administrarse no antes de los 6 meses de la 1.ª, pero si han pasado, al menos, 4 meses de la 1.ª dosis se considerará válida. Las tres dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año.

De todas formas, a pesar de lo que plantean las fichas técnicas, se debe seguir el axioma “dosis puesta, dosis que cuenta”, y aunque haya pasado más de 1 año, no será necesario reiniciar la pauta

Igualmente, si se interrumpe la pauta de vacunación, no es necesario reiniciar la serie.

No se ha establecido la necesidad de administrar dosis de refuerzo para ninguna de las tres vacunas.

En personas inmunodeprimidas se recomienda la pauta 3 dosis, incluso en menores de 14-15 años.

En la actualidad se están ensayando programas de vacunación basados en una única dosis, que podría ayudar a que más países con acceso limitado a la atención médica y una gran carga de cáncer cervical introduzcan esta vacunación en sus programas sistemáticos. En un estudio realizado en Países Bajos se analizó la respuesta inmune frente al VPH en mujeres tras siete años de haber recibido una, dos o tres dosis de la vacuna bivalente. Los autores concluyen que una dosis de vacuna bivalente es inmunógena, pero con un considerable menor título de anticuerpos que en las vacunadas con más dosis. En una reciente revisión sistemática de la eficacia e inmunogenicidad de una dosis única de vacuna frente al VPH en comparación con esquemas de dos o tres dosis, se muestra que las tasas de seropositividad fueron altas en todos los que recibieron la vacuna, aunque los títulos de anticuerpos fueron inferiores en los que recibieron una sola dosis comparados con los que recibieran dos o tres dosis. Los autores concluyen que una sola dosis puede ser igual de eficaz que dos o tres en mujeres jóvenes hasta siete años más tarde.

10. Administración con otras vacunas y otros productos

Al tratarse de vacunas inactivadas, pueden coadministrarse en lugares anatómicos distintos con otras vacunas inactivadas o bien con vivas atenuadas, o administrarse con cualquier intervalo entre ellas.

Para la vacuna bivalente se ha evaluado la seguridad y la ausencia de interferencia inmunológica significativa cuando se coadministra con las vacunas MenACWY-TT, Tdpa, VPI y HA+HB.

La coadministración de la vacuna tetravalente se ha evaluado sin interferencias significativas ni problemas de seguridad con las vacunas MenB-fHbp, MenACWY-CRM, Tdpa, VPI y HB.

La coadministración de la vacuna nonavalente se ha evaluado sin interferencias significativas ni problemas de seguridad con las vacunas Tdpa y VPI.

Aunque no haya datos de compatibilidad estas vacunas pueden ser coadministradas con otras vacunas como las vivas, sin que deba plantearse ningún problema.

Estas tres vacunas no son intercambiables entre sí, dado que no existen datos de seguridad, inmunogenicidad ni de eficacia que apoyen el intercambio entre estas vacunas frente al VPH. La secuencia de administración debe ser completada idealmente con la vacuna con la que se inició. De todas formas, algunos países (por ejemplo CDC) o comunidades autónomas pueden autorizar la intercambiabilidad como opinión de expertos, pero sin basarse en ensayos clínicos.

Administración con fármacos y productos biológicos

La administración en pacientes con tratamientos inmunosupresores puede generar una respuesta subóptima. Pueden administrarse a mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

Al tratarse de vacunas inactivadas, pueden administrarse concomitantemente o con cualquier intervalo con inmunoglobulinas y hemoderivados.

11. Efectos adversos

Estas vacunas, tanto los ensayos clínicos realizados como el seguimiento poscomercialización, tras más de 300 millones de dosis administradas en el mundo, han demostrado ser seguras, con un balance beneficio/riesgo muy favorable, por lo que las principales instituciones sanitarias internacionales continúan apoyando la vacunación sin reticencias. Los datos derivados de las revisiones de los ensayos clínicos concluyen que son vacunas muy seguras en ambos sexos. En un estudio de revisión publicado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), con datos del periodo poscomercialización 2006- 2013 en EE. UU., se confirma el buen perfil de seguridad de la VPH-4. Se ha descartado la asociación de estas vacunas con el desarrollo de enfermedades autoinmunes y neurológicas.

En junio de 2017, la OMS, a través del Global Advisory Committee on Vaccine Safety, reafirmó una vez más su adecuado perfil de seguridad, tras revisar todos los datos existentes, y constató que los efectos adversos más frecuentes son la reactogenicidad local y el dolor muscular generalizado y que no hay relación con el síndrome de Guillain-Barré, la taquicardia paroxística, el dolor crónico, el tromboembolismo venoso o el fallo ovárico precoz. Los efectos adversos más frecuentes son la reactogenicidad local (específicamente el dolor local) y el dolor muscular generalizado, generalmente leves y bien tolerados. Algunos pacientes presentan cefalea, y raramente fiebre.

Se han publicado recientemente datos sobre la evolución de la notificación de eventos adversos relacionados con la vacuna VPH en la Comunidad Valenciana. En el estudio se observa que las tasas de notificación para la inmunización frente al VPH han disminuido considerablemente con dos períodos de tendencia observados para las niñas de 14 a 15 años, habiéndose comunicado en su mayoría efectos adversos leves.

Se han comunicado algunas reacciones alérgicas en pacientes sensibilizadas a alguno de los componentes y se evidencia un incremento de declaraciones de síncopes tras la administración de vacunas en adolescentes y jóvenes, que se consideran debidos a reacciones vagales, que son más frecuentes en este grupo de edad.

Un estudio local en EE. UU., en el que se siguió de forma prospectiva durante 6 meses a más de 189 000 mujeres de entre 9 y 26 años vacunadas con la vacuna VPH-4, no observó ningún tipo de asociación con la aparición de las 18 principales enfermedades autoinmunitarias, incluyendo las de tipo neurológico y reumatoide.

Un estudio realizado en Dinamarca y Suecia, con más de 780 000 niñas y mujeres de entre 10 y 44 años, inmunizadas con VPH-4, ha demostrado la falta de asociación entre el empleo de esta vacuna y el desarrollo de esclerosis múltiple u otras enfermedades desmielinizantes.

En el Reino Unido, también se ha descartado la aparición de enfermedades autoinmunes y desmielinizantes en el año siguiente a la vacunación con el preparado VPH-2 en mujeres de entre 9 y 25 años. Se ha descartado recientemente la asociación de síndrome de Guillain-Barré con la VPH-4 en chicos y chicas vacunados de 9 a 26 años en EE. UU., con un registro de más de dos millones de dosis.

Un metaanálisis con 11 estudios, descarta la asociación de la vacunación con las enfermedades desmielinizantes. Otro estudio retrospectivo de cohortes realizado también en EE. UU. sobre una población de más de 900 000 sujetos, concluye que no hay riesgo a largo plazo de desarrollar una diabetes tipo 1 tras recibir la vacuna VPH. Un estudio de cohorte, que incluyó a casi 1 millón de niñas, después de la vacunación con VPH-4 mostró que no se identificaron efectos adversos graves (autoinmunitarios, neurológicos y tromboembólicos venosos) en comparación con las tasas de antecedentes. Una revisión sistemática y metanálisis publicada recientemente concluye que no se observó asociación entre las vacunas frente al VPH y enfermedades autoinmunes y otras enfermedades raras.

En la actualidad ya disponemos de nuevos datos de seguridad que se van ampliando para la vacuna VPH-9, en los que no se detectan problemas de seguridad nuevos o inesperados ni patrones de notificación efectos adversos clínicamente importantes. El perfil de seguridad de HPV-9 es consistente con los datos de los ensayos previos a su comercialización y de los datos de seguridad posteriores de su predecesora, la VPH-4.
 

12. Precauciones y contraindicaciones

Deben tenerse en cuenta las contraindicaciones y precauciones generales de todas las vacunas inactivadas.

Hipersensibilidad grave a alguno de los componentes de la vacuna.

No se recomienda en mujeres embarazadas.

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia en personas inmunodeprimidas ni en mujeres durante la lactancia.

13. Recomendaciones de vacunación

- Calendario de vacunación del consejo interterritorial del sistema nacional de salud (CISNS)

La inclusión de la vacunación frente al VPH fue aprobada por el CISNS en su reunión del 10 de octubre de 2007, siendo puesta en marcha por las CC. AA. a partir de enero de 2008. La vacunación se llevaría a cabo en una única cohorte, en niñas de 11 a 14 años y con 3 dosis. En 2014 se recomienda solo para las de 14 años, en pauta de 2 o 3 dosis según la vacuna utilizada. Al año siguiente se baja la edad de administración hasta los 12 años, con pauta de 2 dosis, que se mantiene hasta la actualidad. 

- Comité Asesor de Vacunas de la AEP (CAV-AEP)

Durante el año 2007 el CAV-AEP decidió introducir la vacunación frente al VPH en su calendario sistemático, apareciendo por primera vez en el calendario publicado en 2008. La recomendación fue vacunar a niñas y adolescentes entre 11 y 16 años, en pauta de 3 dosis. En 2010, la edad recomendada fue entre 11 y 14 años, y en 2014 entre 11 y 12 años. En 2016, la pauta recomendada era de dos dosis, y desde 2017 la edad de recomendación preferente fueron los 12 años. Además desde ese año, se recomendaba informar a las familias con hijos varones acerca de estas vacunas. Desde 2019 la recomendación pasó a ser universal, sin distinción de género. En el calendario de vacunaciones 2021 se mantiene la recomendación de vacunación sistemática de todos los chicos y chicas entre los 11 y los 12 años de edad.

La cobertura global de vacunación frente al VPH en niñas adolescentes en España no es la deseable, a pesar de los programas escolares de vacunación y la disminución de la edad de vacunación a los 12 años, aunque está mejorando. La cobertura media de vacunación frente al VPH en chicas adolescentes en 2019 es del 89,3 % para la primera dosis y el 79,0 % para la segunda. La cobertura entre las CC. AA. es muy heterogénea, variando para la primera dosis entre el 84,1 % de Castilla la Mancha al 99,9 % de Galicia. Para la segunda dosis oscila entre el 75,1 % de Madrid y el 91,0 % de La Rioja. Aragón, Asturias, Baleares, Canarias y Cataluña no han aportado los datos de sus coberturas. Además, habitualmente Asturias tiene un problema de registro con la 2.ª dosis porque se aplica a partir de los 13 años y, por tanto, no entra toda la cohorte en las edades marcadas por el Ministerio para esta 2.ª dosis, por lo que siempre figura anormalmente baja su cobertura. 

El CAV-AEP recomienda la vacunación de todos los adolescentes que no hubiesen recibido la vacuna por superar la edad fijada por cada comunidad autónoma para la vacunación sistemática.

Este comité considera que se debe informar y recomendar también la vacunación a los chicos por los beneficios directos demostrados, preferentemente a los 12 años, en espera de que el CISNS incorpore también esta vacunación para ellos.

- CONSENSO DE LAS SOCIEDADES CIENTÍFICAS ESPAÑOLAS

El 3 de octubre de 2012 nueve sociedades científicas españolas, entre ellas la AEP, hicieron pública una declaración en relación a la vacunación frente al virus del papiloma humano, en la que se ofrecía información ampliada sobre inmunogenicidad, eficacia, efectividad y seguridad, así como unas recomendaciones finales, empleando el sistema GRADE:

- En mujeres:

  • Vacunación sistemática de todas las mujeres preadolescentes o adolescentes entre 9 y 14 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).
  • Recomendación de vacunación para todas las mujeres hasta los 26 años, independientemente de su actividad sexual (calidad de la evidencia A, recomendación fuerte a favor).
  • Valoración individualizada de vacunación a mujeres de más de 26 años (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).
  • Recomendación de vacunación a mujeres después del tratamiento de lesiones intraepiteliales de cuello de útero, vagina y vulva o de verrugas genitales (calidad de la evidencia B, recomendación fuerte a favor).

El cribado citológico y/o virológico no es una condición previa para la decisión de vacunar. No obstante, debe garantizarse que la mujer está siguiendo adecuadamente su protocolo de cribado (recomendación nivel A).

La vacunación de mujeres hasta 26 años, con máxima prioridad en el grupo etario de 9 a 14 años, combinada con un cribado rediseñado es altamente eficiente en cualquier escenario epidemiológico y debe ser considerada una estrategia prioritaria de prevención oncológica. De su alta cobertura dependerá decisivamente que puedan conseguirse a medio plazo disminuciones de la incidencia, la morbilidad y la mortalidad provocadas por las enfermedades relacionadas con el VPH.

- En varones:

  • Valoración individualizada de vacunación con Gardasil de varones de 9 a 26 años de edad para la prevención de verrugas genitales (calidad de la evidencia B, recomendación débil a favor).
  • Recomendación de vacunación con Gardasil de varones de 9 a 26 años de edad para la prevención de neoplasia anal (calidad de la evidencia D, recomendación débil a favor).

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15. Enlaces de Interés

16. Historial de actualizaciones

1 de enero de 2018 Se añade el subapartado "Diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones". Se añade Gardasil 9 al capítulo
11 de abril de 2018 Actualización de todos los apartados. Nuevas citas bibliográficas y enlaces de interés
1 de enero de 2019 Nuevas citas bibliográficas y enlaces de interés
1 de enero de 2020 Nuevas citas bibliográficas y enlaces de interés
2 de enero de 2021 Actualización de los apartados virología y clasificación del VPH; epidemiología de la enfermedad; estrategias preventivas frente al VPH; protección cruzada y efectividad; diez razones para recomendar la vacunación frente al VPH en adolescentes varones; esquemas de vacunación; efectos adversos y recomendaciones de vacunación. Actualización de la tabla 42.3. Nuevas citas bibliográficas

 

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