43. Virus respiratorio sincitial

Actualizado en mayo de 2023

Capítulo 43 - Virus respiratorio sincitial

1. Puntos clave
2. Introducción
3. Epidemiología de la enfermedad
4. Tipos de inmunización, composición y presentación
5. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad
6. Vías de administración
7. Indicaciones y esquemas de inmunización
8. Efectos adversos
9. Precauciones y contraindicaciones
10. Interacciones con otros medicamentos
11. Inmunoprevención en fase de investigación
12. Bibliografía
13. Enlaces de interés
14. Historial de actualizaciones
15. Tablas y figuras incluidas en el capítulo:

Tabla 43.1. Resultados estudio fase IIb de Nirsevimab
Tabla 43.2. Resultados estudio Melody de Nirsevimab
Tabla 43.3. Resultados estudio Melody all de Nirsevimab
Tabla 43.4. Resultados combinado los estudios fase IIb y Melody all de Nirsevimab
Figura 43.1. Estructura del virus respiratorio sincitial
Figura 43.2. Formación de los sincitios
Figura 43.3. Configuración de las formas pre-F y pos-F
Figura 43.4. Sitios antigénicos y capacidad de generar anticuerpos neutralizantes de las formas pre-F y pos-F
Figura 43.5. Incidencia de infección del tracto respiratorio inferior (LRTI) asociada al virus sincitial respiratorio (RSV) atendido médicamente hasta 150 días después de la inyección y eficacia de nirsevimab en comparación con placebo
Figura 43.6. Resultados estudio Matisse

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Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Virus respiratorio sincitial. Manual de inmunizaciones en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; may/2023. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-33

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1. Puntos clave

•  A pesar de la gran carga de enfermedad asociada al virus respiratorio sincitial (VRS), y después de más de 60 años de investigación, no existe todavía una vacuna autorizada. Sin embargo, contamos con dos anticuerpos monoclonales como medida de prevención mediante inmunización pasiva.
• Palivizumab, aprobado en 1998, está autorizado para su uso en pretérminos ≤35 semanas de gestación, y en niños menores de 2 años de edad con displasia broncopulmonar o con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa.
• Nirsevimab, aprobado por la EMA el 4 de noviembre de 2022, está autorizado para todos los recién nacidos y lactantes, tanto sanos como de riesgo, durante su primera temporada del VRS.
• Nirsevimab ha demostrado seguridad y eficacia en los estudios publicados, tanto en la prevención de infecciones del tracto respiratorio inferior atendidas medicamente como las que requieren hospitalización.
• La vida media prolongada de nirsevimab hace que, con una sola inyección intramuscular al inicio de la temporada, se cubra toda la estación del VRS. Además, puede ser coadministrado con cualquier vacuna pediátrica. 

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2. Introducción

El virus respiratorio sincitial (VRS) pertenece al género Orthopneumovirus, familia Pneumoviridae. Tiene dos grupos antigénicos principales de cepas, A y B, y múltiples genotipos dentro de los dos grupos.

Para entender el mecanismo de actuación y la diana del virus frente a la que actúan los anticuerpos monoclonales y las futuras vacunas, conviene tener algunos conocimientos sobre la estructura viral (figura 43.1), que consta de genoma viral (ARN de cadena sencilla, con 10 genes que codifican 11 proteínas, 8 de ellas estructurales), nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 3 proteínas de membrana:

• Glucoproteína G, responsable de la adhesión a las células ciliadas de las vías respiratorias y las células planas de los alveolos pulmonares (neumocitos tipo 1). La variabilidad antigénica entre los grupos A y B está determinada por las diferencias en esta glicoproteína
• Glucoproteína F, responsable de la fusión de las membranas virales y celulares, induciendo la destrucción de las membranas celulares, produciendo los característicos sincitios, que son grandes masas protoplasmáticas que contienen los numerosos núcleos celulares que pertenecían a las células intactas (figura 43.2)
• Proteína SH, cuya función es poco conocida actualmente

 

Figura 43.1. Estructura del virus respiratorio sincitial.

Tomada de Jung HI, et al. Viruses. 2020;12:102.

 

Figura 43.2. Formación de los sincitios.

Tomada de ViralZone

Las únicas proteínas que inducen anticuerpos neutralizantes son la glucoproteína F y la glucoproteína G, si bien la F es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, ya que juega un papel esencial en la entrada viral a la célula huésped, está altamente conservada dentro y entre los subtipos A y B del VRS, y debido a sus 6 sitios antigénicos provocan la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes (≥90 % de estos se dirigen contra esta proteína).

La glucoproteína F, a su vez, se puede presentar adoptando dos conformaciones espaciales diferentes en el mismo virus (figura 43.3):

• Prefusión (pre-F): cuando predomina esta forma, el virus adopta una forma filamentosa, convirtiéndole en altamente infectivo. De los 5 principales sitios de neutralización (Ø, II, III, IV y V) presentes en la superficie pre-F, Ø y V son los más sensibles al reconocimiento por parte de inmunoglobulinas al ser los que están más expuestos. Los anticuerpos que se unen a la proteína en esta conformación resultan ser los más potentes, tanto en términos de neutralización, como de avidez (figura 43.4).
• Posfusión (pos-F): forma predominante en la configuración esférica del VRS, sin exposición de los sitios antigénicos superiores Ø y V que son objetivo de anticuerpos neutralizantes, lo cual ayuda al virus a evadir al sistema inmune. Una vez plegada, no puede volver a la configuración pre-F (figura 43.4).

 

Figura 43.3. Configuración de las formas pre-F y pos-F.

Tomada de Ruckwardt TJ, et al. Immunity. 2019;51:429-42.

 

Figura 43.4. Sitios antigénicos y capacidad de generar anticuerpos neutralizantes de las formas pre-F y pos-F.

Tomada de Graham BS. Curr Opin Virol. 2017;23:107-12.

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3. Epidemiología de la enfermedad

El VRS es el principal agente productor de infección respiratoria a nivel mundial, de distribución universal y con carácter estacional, con una incidencia máxima en el hemisferio norte entre noviembre y febrero. Las infecciones por VRS del subgrupo A tienen una mayor incidencia y una mayor transmisibilidad que las del grupo B, aunque ambos son detectables durante la misma temporada epidémica.

En menores de 5 años, una revisión sistemática estimó que, globalmente, el VRS originó en 2019 unos 33 millones de infecciones respiratorias del tracto inferior (IRTI) (tasa de incidencia mundial estimada de 94,6 por 1000 lactantes al año), 3,6 millones de hospitalizaciones (tasa de 15,9 ingresos por 1000 lactantes al año), unas 26 300 muertes intrahospitalarias y unos 101 000 fallecimientos totales atribuibles al VRS (el 2,2 % de muertes en el mundo en este grupo de edad son debidas al VRS, es decir, uno de cada 50 fallecimientos). Tanto las hospitalizaciones como las muertes fueron más frecuentes en los menores de 6 meses de edad: 6,6 millones de IRTI, con 1,4 millones de ingresos hospitalarios (60 % fueron de menores de 3 meses), 13 300 muertes intrahospitalarias y unas 45 700 muertes (el 0,7 % de muertes en el mundo hasta los 28 días de vida son atribuibles al VRS; entre los 28 días y los 6 meses de edad, el 3,6 %, es decir, uno de cada 28 fallecimientos). Por cada muerte intrahospitalaria por IRTI asociada al VRS, se estima que en la comunidad ocurren aproximadamente tres muertes más atribuibles al VRS. Más del 95 % de los episodios de IRTI y más del 97 % de las muertes atribuibles al VRS en todas las franjas de edad ocurrieron en países con menor índice de desarrollo humano (Li Y, 2022). 

Gracias, entre otros factores, a las medidas no farmacológicas de contención frente a la pandemia por SARS-CoV-2, durante los meses fríos de la temporada 2020-2021 apenas aparecieran casos de infección por VRS en ambos hemisferios. Sin embargo, sí ocurrieron epidemias de mayor o menor intensidad durante los meses cálidos, coincidiendo con la relajación de dichas medidas.

El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) publicó el 12 de diciembre de 2022 un documento de evaluación de riesgos, advirtiendo de la alta probabilidad de que se observara un incremento significativo en la presión asistencial sobre los sistemas de salud de la UE/EEE en las siguientes semanas y meses, debido al aumento en las hospitalizaciones pediátricas por VRS desde finales de octubre de 2022, a partir de la semana 47, siendo la incidencia mayor y de aparición más temprana que en el período previo a la pandemia, coincidiendo además con la circulación simultánea de otros patógenos respiratorios como el virus de la gripe y el SARS-CoV-2.

Afecta al 60 % de los niños menores de 1 año y casi al 100 % de los menores de 2 años, en ocasiones más de una vez en cada temporada. Constituye una de las principales causas de consulta en atención primaria y urgencias pediátricas, además de la principal causa de hospitalización en los periodos de máxima incidencia. Prácticamente el 70 % de las hospitalizaciones por bronquiolitis se deben al VRS. Según un reciente estudio, en Europa ingresan uno de cada 56 menores de 2 años que fueron recién nacidos a término debido a infección por VRS. Supone la 2.ª causa de mortalidad de causa infecciosa a nivel global en niños de 1 a 12 meses, solo por detrás del paludismo. Además, cada vez se describe más su impacto en la población adulta, especialmente en mayores de 65 años, donde el VRS es responsable de aproximadamente 1,5 millones de episodios de infección respiratoria de vías bajas.

En un estudio retrospectivo realizado en España donde se analiza la carga de enfermedad durante un período de 9 años (2004-2012), las hospitalizaciones anuales por bronquiolitis por VRS en menores de 1 año oscilaron entre 5997 y 8637. Más del 98·% de ellas ocurrieron en lactantes sin factores de riesgo (fundamentalmente menores de 3 meses); sin embargo, la presencia de alguno de los siguientes antecedentes: prematuridad, enfermedad pulmonar crónica, síndrome Down, cardiopatía congénita o enfermedad neuromuscular, se asoció con una mayor mortalidad intrahospitalaria, estimada en 90 casos por cada 100 000. En otro trabajo español recientemente publicado (estudio BARI), en el que se analizaron datos longitudinales de septiembre de 2017 a junio de 2018 de 51 292 niños <5 años de dos comunidades autónomas españolas, el coste sanitario directo medio por caso de bronquiolitis atendido médicamente fue de 1753 euros en el primer año de vida, 896 euros en el segundo, y 683 euros entre los 2 y los 5 años. La mayor parte de los costes se correspondieron con los derivados de la hospitalización. En los casos específicos de VRS, el coste sanitario directo medio por caso atendido médicamente fue mayor, debido sobre todo a la hospitalización: 3362 euros en el primer año de vida, 3252 euros en el segundo y 3514 euros entre los 2 y los 5 años.

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4. Tipos de inmunización, composición y presentación

Actualmente están aprobados 2 anticuerpos monoclonales para la prevención pasiva de la enfermedad por VRS: palivizumab (Synagys, 1998) y nirsevimab (Beyfortus, aprobado por la EMA el 4 de noviembre de 2022).

• Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por tecnología de ADN recombinante en células huésped de mielomas de ratón, que contiene un 95 % de secuencia genética idéntica a la humana, y el 5 % restante de origen murino. Actúa uniéndose a la proteína F del VRS, inhibiendo la fusión celular. Tiene una vida media de 20 días. Se presenta en viales de 0,5 ml (50 mg) y 1 ml (100 mg).

 

• Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, modificada con una sustitución triple de aminoácidos (YTE) en la región Fc para extender la semivida en suero, que está entre 85 y 117 días. Actúa uniéndose al sitio antigénico Ø de la proteína pre-F bloqueando la fusión celular. Se presenta en jeringa precargada de 0,5 ml (50 mg) y 1 ml (100 mg).

La Asociación Española de Pediatría fue la primera sociedad científica a nivel mundial en recomendar la inclusión de la inmunización sistemática con nirsevimab para todos los menores de seis meses y su administración anual a niños menores de dos años con enfermedades subyacentes que aumentan el riesgo de infección grave por VRS, al incluirla en su Calendario de Inmunizaciones 2023, publicado el 1 de enero.

El 26 de enero de 2023, la Sociedad Francesa de Neumología y Alergología pediátricas recomendó la prevención sistemática con nirsevimab de la bronquiolitis por VRS en todos los niños menores de un año a partir de la próxima temporada epidémica.

El 17 de febrero de 2023 la Sociedad Italiana de Neonatología, junto a la Board del Calendario Vaccinale per la Vita, formada por la Sociedad Italiana de Higiene, la Sociedad Italiana de Pediatría, la Federación Italiana de Pediatras y la Federación Italiana de Médicos Generales, publicaron un documento donde se proponían como apoyo para la evaluación de nirsevimab a la Autoridad de Salud Pública y solicitaban su inclusión en el Calendario de Inmunización Nacional.

El 24 de febrero de 2023, las sociedades científicas de pediatría francesas (Sociedad Francesa de Pediatría, Grupo de Patología Infecciosa Pediátrica, Asociación Francesa de Pediatría Ambulatoria y el Consejo Nacional de Profesionales de Pediatría) recomendaron la administración sistemática de una dosis de nirsevimab a todos los lactantes menores de 6 meses durante todo el período epidémico (septiembre-octubre a febrero-marzo). Para los niños con riesgo alto (prematuros, fibrosis quística y otras afecciones broncopulmonares crónicas, cardiopatías congénitas, drepanocitosis, inmunodeficiencias primarias o adquiridas, enfermedades neurológicas o musculares graves, trisomía 21, etc.), la prevención mediante nirsevimab debe extenderse hasta la edad de 1 año.
 

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5. Inmunogenicidad, eficacia y efectividad

Los niveles séricos alcanzados por ambos anticuerpos monoclonales son similares, pero la capacidad neutralizante de nirsevimab es, al menos, 50 veces mayor que palivizumab. En un análisis conjunto de los datos del ensayo en fase IIb (análisis explotratorio post-hoc -no preespecificado- tras completar el estudio) y del ensayo MELODY (fase III, análisis exploratorio preespecificado, en pretérminos >29 semanas de gestación, pretérminos tardíos y a término, sanos, se observó que los receptores de nirsevimab tenían niveles de anticuerpos neutralizantes 140 veces más altos que los basales en el día 31 y se mantuvieron 50 veces más altos en el día 151 y 7 veces más altos en el día 361. Estos niveles son significativamente más altos que los que se generan tras pasar la infección natural, o los transmitidos por la madre durante la gestación, que además declinan rápidamente (Wilkins D). Los niveles en lactantes con alto riesgo (con enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita y/o pretérminos de menos de 29 semanas de gestación) en su primera temporada de VRS son similares en el día 151 a los obtenidos en el estudio MELODY (Domachowske J) y también fueron estudiados en el ensayo de seguridad MEDLEY comparándolos con los obtenidos en los ensayos IIb y III, demostrando niveles de anticuerpos similares a los encontrados en los datos agrupados, y por encima del objetivo farmacocinético de más del 80 % del área debajo de la curva, tanto a nivel global (94 %) como en cada uno de los subgrupos: enfermedad pulmonar crónica (94 %), cardiopatía congénita (80 %) y extremadamente prematuros (94 %). Sobre la base de esos datos farmacocinéticos, se extrapoló que la eficacia de nirsevimab es similar en los lactantes de alto riesgo respecto a los sanos incluidos en los estudios (Simoes EAF).

El estudio IMpact-RSV, único ensayo clínico aleatorizado y controlado con palivizumab, en prematuros ≤35 semanas de gestación o con displasia broncopulmonar (DBP), señaló una reducción del riesgo relativo (RR) de hospitalización por VRS del 55 % (4,8 % en el grupo de palivizumab frente al 10,6 % en el grupo de placebo; p<0,001), y una reducción del riego absoluto (RA) del 5,8 %, es decir, que con cada 17 tratamientos se previene una hospitalización (NNT=17). Los prematuros sin DBP tuvieron una reducción del RR del 78 % en la hospitalización (1,8 % vs 8,1 %; p<0,01), y del RA del 6,3 % (NNT=16). En los prematuros con DBP, la reducción del RR fue del 39 % (7,9 % vs 12,8 %), mientras que la del RA fue del 4,9 % (NNT=20). Sin embargo, la gravedad de la enfermedad por VRS en niños hospitalizados, en términos de días de estancia en UCI y días de ventilación mecánica, no se modificó en los tratados con palivizumab, como tampoco la mortalidad..

Un metaanálisis basado en 5 estudios en prematuros con edad gestacional entre 32 y 35 semanas, muestra una reducción relativa del riesgo de hospitalización del 85 % (1,5 % de los niños inmunizados vs el 9,8 % de los no inmunizados), mientras que en prematuros entre 29 y 32 semanas de gestación la reducción del riesgo relativo fue del 81 % (2,0 % vs 10,2 %).

La biblioteca Cochrane publicó en 2021 una revisión sistemática sobre el uso de palivizumab para la prevención de la infección grave por VRS en niños. Se incluyeron cinco estudios clínicos aleatorizados con un total de 3343 participantes, la mayoría en entorno ambulatorio en niños con un alto riesgo de infección por VRS debido a comorbilidades como la displasia broncopulmonar y la cardiopatía congénita, aunque un estudio también incluyó a lactantes hospitalizados, en los que se compara palivizumab, placebo o ninguna intervención. Los principales resultados fueron: palivizumab reduce la hospitalización debida a VRS en un 56 % (RR 0,44; IC95 %: 0,30 a 0,64), pero tiene poca repercusión en la mortalidad en comparación con placebo o ninguna intervención a los dos años de seguimiento (RR 0,69; IC95 %: 0,42 a 1,15), poca o ninguna diferencia en los eventos adversos en comparación con placebo o ninguna intervención a los 150 días de seguimiento (RR 1,09; IC95 %: 0,85 a 1,39), y solo una ligera reducción (22 %) en la hospitalización debido a enfermedades de las vías respiratorias en comparación con placebo o ninguna intervención a los dos años de seguimiento (RR 0,78; IC95 %: 0,62 a 0,97). Palivizumab reduce la tasa de infección por VRS en un 67 % a los dos años de seguimiento (RR 0,33; IC95 %: 0,20 a 0,55), y la tasa diaria de sibilancias un 61 % en comparación con placebo o ninguna intervención al año de seguimiento (RR 0,39; IC95%: 0,35 a 0,44). Sin embargo, hay una diferencia escasa o nula en los días de uso de oxígeno, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos o los días de ventilación mecánica.

Nirsevimab ha demostrado eficacia y seguridad en los ensayos clínicos realizados. Los primeros datos publicados fueron del estudio fase IIb (Griffin MP, 2020) (tabla 43.1) realizado en pretérminos sanos entre 29 y 34 semanas de gestación, desde noviembre de 2016 hasta noviembre de 2017. A un total de 1453 lactantes se les asignó aleatoriamente recibir nirsevimab (969) o placebo (484) al comienzo de la temporada de VRS. La incidencia de infección respiratoria del tracto inferior (IRTI) debida al VRS atendida médicamente en los 150 días posteriores a su administración fue menor en el grupo que recibió nirsevimab (2,6 % [25 lactantes]) que en el de placebo (9,5·% [46 lactantes]), con una eficacia del 70,1 % (intervalo de confianza (IC95 %, 52,3 a 81,2) (p<0,001), así como la incidencia de hospitalización: 0,8 % (8 lactantes) en el grupo que recibió nirsevimab frente al 4,1 % (20 lactantes) en el grupo de placebo, con una eficacia calculada del 78,4 % (IC95 %: 51,9 a 90,3) (p<0,001). Estas diferencias fueron consistentes en todas las ubicaciones geográficas y subtipos A o B del VRS. Los eventos adversos fueron similares en los dos grupos, sin reacciones de hipersensibilidad notables.

Tabla 43.1. Resultados estudio fase IIb de Nirsevimab.

Eficacia de nirsevimab en la prevención de IRTI asociada el VRS atendida médicamente o con hospitalización hasta 150 días después de la dosis
Fuente: Griffin MP, et al. N Engl J Med. 2020;383:415-25

El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS atendida médicamente es de 14, y de 30 para la hospitalización.

Tras el estudio de fase IIb de nirsevimab, en el que todos los lactantes recibieron una dosis fija de 50 mg, los análisis farmacocinéticos y de exposición-respuesta al fármaco indicaron que esta dosis no era la óptima en lactantes que pesaban 5 kg o más. Este hallazgo condujo al desarrollo del régimen de dosificación según el peso de 50 mg para lactantes de <5 kg y de 100 mg para lactantes de ≥5 kg, que posteriormente se utilizó para el estudio de fase III MELODY.

En el ensayo MELODY, realizado durante 2019 y 2020 en 1490 pretérminos tardíos (entre 35 y 37 semanas de gestación) y recién nacidos a términos sanos, de los que 994 recibieron nirsevimab y 496 placebo, se observó una eficacia en la prevención de IRTI por VRS que requirió atención médica del 74,5 %, y del 62,1 % para prevenir el ingreso hospitalario en los 150 días posteriores a la administración de nirsevimab (tabla 43.2), con un excelente perfil de seguridad. No se obtuvo significación estadística en este segundo objetivo (prevención de hospitalizaciones) por la baja incidencia de ingresos por VRS durante la pandemia por SARS-CoV-2, lo que motivó que se suspendiera el reclutamiento (Hammitt Ll, 2022).

Tabla 43.2. Resultados estudio Melody de Nirsevimab.

Eficacia de nirsevimab en la prevención de IRTI asociada el VRS atendida médicamente o con hospitalización hasta 150 días después de la dosis
Fuente: Hammit Ll, et al. N Engl J Med. 2022;386:837-46

El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS atendida médicamente es de 26, y de 100 para la hospitalización. 

Los datos combinados de los estudios fase IIb (pretérminos entre 29 y 34 semanas de gestación) y la primera cohorte del MELODY (pretérminos ≥35 semanas de gestación y a término) fueron publicados en 2023 (Simoes EAF). Este análisis estaba preespecificado en el protocolo desde el inicio del desarrollo clínico. Se incluyeron los datos de 2350 lactantes (todos los de MELODY, y los participantes en el fase IIb que recibieron 50 mg pesando menos de 5 kg, emparejados 2:1 con participantes que recibieron placebo, excluyéndose los que recibieron esa dosis pero pesaban ≥5 kg, ya que los análisis farmacocinéticos y de exposición-respuesta tras el ensayo indicaron que esta dosis no era la óptima en esos lactantes); del total, 1564 recibieron nirsevimab y 786 placebo. El objetivo fue analizar la eficacia combinada de ambos ensayos, además de la eficacia extrapolada en lactantes con enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita o parto prematuro extremo (<29 semanas de edad gestacional) según los datos farmacocinéticos del ensayo de seguridad de fase 2-3 MEDLEY (estudio aleatorizado para recibir una dosis de nirsevimab según peso seguida de cuatro dosis mensuales de placebo, o cinco dosis intramusculares una vez al mes de palivizumab). El criterio principal de valoración fue la incidencia de IRTI por VRS asistida médicamente hasta 150 días después de la dosis. El criterio de valoración secundario de eficacia fue el número de hospitalizaciones por IRTI debida a VRS. También se hizo un análisis exploratorio de la incidencia de IRTI muy grave por VRS, definida como hospitalizados que requirieron oxígeno suplementario o fluidos intravenosos, así como de las IRTI por cualquier causa atendidas médicamente o que precisaron ingreso. Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 43.3. 

Tabla 43.3. Resultados estudio Melody all de Nirsevimab.

Datos combinados ensayos fase IIb y MELODY. Eficacia de nirsevimab hasta el día 150 tras tratamiento
Fuente: Simoes EAF, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2023;7:180-9

El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS es de 19 para IRTI atendida médicamente, de 48 para la hospitalización y de 50 para enfermedad grave. El NNI calculado para evitar un caso de IRTI por cualquier causa atendida médicamente es de 15, y de 35 para la hospitalización. Sobre la base de datos farmacocinéticos, un grado de eficacia similar fue extrapolado a lactantes nacidos extremadamente prematuros, con enfermedad pulmonar crónica o enfermedad cardíaca congénita.

Tras aprobar la FDA el reinicio del reclutamiento en 2021, se reanudó el estudio MELODY, incluyéndose otros 1522 sujetos (segunda cohorte), que se sumaron a los 1490 de la primera cohorte, para un total de 3012, de los que 2009 recibieron nirsevimab y 1003 placebo. En octubre de 2022, en la reunión del Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) se presentaron los datos aportados por las compañías Sanofi y Astra Zeneca, con los nuevos resultados sumando las dos cohortes (MELODY ALL): eficacia en la prevención de infecciones que requirieron atención médica del 76,4 % y del 76,8 % para prevenir el ingreso hospitalario, y del 78,6 % para prevenir ingresos en UCI. Estos datos fueron publicados en abril de 2023 (Muller WJ) (figura 43.5).

Figura 43.5. Incidencia de infección del tracto respiratorio inferior (LRTI) asociada al virus sincitial respiratorio (RSV) atendido médicamente hasta 150 días después de la inyección y eficacia de nirsevimab en comparación con placebo. 

Eficacia de nirsevimab en la prevención de infección del tracto respiratorio inferior (LRTI) asociada al virus sincitial respiratorio (RSV) atendido médicamente hasta 150 días después de la administración
Fuente: Muller WJ, et al; N Engl J Med. 2023;388:1533-34

El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS es de 23 para IRTI atendida médicamente, de 62 para hospitalización y de 71 para enfermedad grave.

A la vez, se presentaron al ACIP también los datos combinados sumando los estudios Fase IIb y MELODY ALL (tabla 43.4): eficacia en la prevención de infecciones que requirieron atención médica del 79,0 %, del 80,6 % para prevenir el ingreso hospitalario y del 86,2 % para prevenir ingresos en UCI.

Tabla 43.4. Resultados combinado los estudios fase IIb y Melody all de Nirsevimab.

Datos de eficacia de nirsevimab combinando los estudios fase IIb y Melody (2 cohortes)
Fuente: Felter C. ACIP General Meeting. October 19-20, 2022
 
Todos esos datos fueron revisados por el grupo de trabajo del ACIP sobre inmunización materna y pediátrica frente al VRS y presentados en la reunión de este organismo del 23 de febrero de 2023. El resultado de eficacia para prevenir ingresos en UCI se modificó al 90,0 %, aunque con un intervalo de confianza más amplio (IC95 %: 16,4 a 98,8). El grupo de trabajo concluyó con una recomendación favorable al uso de nirsevimab para todos los recién nacidos y lactantes menores de 8 meses en su primera temporada del VRS (Jones J. ACIP General Meeting. February 23, 2023).

El NNI calculado con estos datos para evitar un caso de IRTI por VRS es de 20 para IRTI atendida médicamente, de 47 para la hospitalización y de 52 para enfermedad grave.

Queda pendiente la revisión de los datos según la metodología GRADE, el estudio de coste-efectividad y la propuesta de recomendaciones, previstas para junio de 2023, y la votación final del ACIP prevista para octubre de 2023, siempre que nirsevimab hubiera sido aprobado por la FDA (Fleming-Dutra K. ACIP General Meeting. February 23, 2023).

Los resultados preliminares del estudio aleatorizado abierto en fase IIIb HARMONIE (Hospitalized RSV Monoclonal Antibody Prevention) se presentaron el 12 de mayo de 2023 en la 41 Reunión Anual de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas (ESPID) (Drysdale). Es un ensayo clínico llevado a cabo en casi 250 centros de Francia, Alemania y Reino Unido durante la temporada de VRS 2022-2023, en condiciones similares a las que se usaría nirsevimab en la práctica real. El objetivo primario fue determinar la eficacia y la seguridad de una dosis de nirsevimab (<5 kg 50 mg; ≥5 kg 100 mg), en comparación con ninguna intervención (cuidados estándar), para la prevención de hospitalizaciones por IRTI relacionadas con el VRS en lactantes menores de 12 meses que no fueron elegibles para recibir palivizumab, y el objetivo secundario la prevención de hospitalización por casos graves debidos al VRS, definidos por saturación de oxígeno <90 % y necesidad de oxígeno suplementario, y hospitalizaciones por IRTI debida a cualquier causa. El seguimiento de los eventos adversos concluirá a los 12 meses. Se ha realizado un análisis primario del estudio, que incluye 8058 lactantes de hasta 12 meses de edad (4037 recibieron nirsevimab y 4021 cuidados estándar) que fueron a término o prematuros ≥29 semanas de gestación, mostrando los siguientes resultados principales de eficacia en los 180 días tras su administración:  83,21 % (IC95 %: 67,77 a 92,04; p <0,001) para hospitalizaciones debidas al VRS (11 casos en grupo de nirsevimab, 60 en el otro grupo); 75,71 % (IC95 %: 32,75 a 92,91, p<0,001) frente a hospitalizaciones de casos graves debidos al VRS (5 casos en grupo de nirsevimab, 19 en el otro grupo), y 58,04 % (IC95 %: 39,69 a 71,19; p<0,001) para hospitalizaciones por IRTI debida a cualquier causa. Con estos datos, el NNI calculado es de 82 para evitar una hospitalización y de 285 para evitar una hospitalización con cuadro grave. El perfil de seguridad ha sido favorable y consistente con los datos ya presentados en los diferentes estudios pivotales. Con estos resultados, se puede inferir que la carga general en los sistemas sanitarios y sus costes asociados podría reducirse significativamente si todos los lactantes reciben nirsevimab.

También en ESPID 2023 se presentó un nuevo análisis del ensayo MELODY que muestra una incidencia similar de virus respiratorios distintos al VRS entre los participantes que recibieron nirsevimab y los que recibieron placebo, lo que sugiere que no se reemplaza el VRS con otros virus después de la administración de nirsevimab (Aksyuk).

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6. Vías de administración

Palivizumab y nirsevimab se administran por vía intramuscular.

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7. Indicaciones y esquemas de inmunización

Palivizumab, según ficha técnica, está indicado para la prevención en niños con alto riesgo de enfermedad grave por VRS: pretérminos ≤35 semanas de gestación que tengan menos de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por VRS, niños menores de 2 años de edad que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses, y niños menores de 2 años de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. Respecto a los prematuros, la Sociedad Española de Neonatología la recomienda si la edad gestacional es ≤28+6 días y edad ≤9 meses al inicio de la estación VRS, o si la edad gestacional es 29+0 a 31+6 días y ≤6 meses al inicio de la estación VRS, o si la edad gestacional es 32+0 a 34+6 días que reúnan los 2 criterios mayores: edad menor de 10 semanas al inicio de la estación VRS (nacidos a partir del 6 de agosto inclusive) y con, al menos, un hermano que acude al colegio o guardería. La pauta es de 15mg/kg intramuscular en intervalos mensuales durante toda la estación VRS de noviembre a marzo (máximo 5 dosis).

Nirsevimab ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, 4 de noviembre de 2022) y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud del Reino Unido (MHRA, 9 de noviembre de 2022) para su uso en neonatos y lactantes durante su primera temporada del VRS. Se administra mediante una única inyección intramuscular antes del inicio de la temporada en lactantes o en el momento del nacimiento en el caso de los nacidos durante la temporada de VRS. La dosis recomendada es de 50 mg para niños que pesen menos de 5 kg y de 100 mg para niños que pesen 5 kg o más. El 19 de abril de 2023 fue aprobado por el Departamento Federal de Salud de Canadá (Health Canada), con la misma indicación que en Europa, y además en niños de hasta 24 meses de edad de riesgo para enfermedad grave en su segunda temporada de VRS, que puede incluir, entre otros, niños con enfermedad pulmonar crónica del prematuro, cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, estados inmunocomprometidos, síndrome de Down, fibrosis quística, enfermedad neuromuscular o anomalías congénitas de las vías respiratorias. En estos casos, en esa segunda temporada, la dosis recomendada es de 200 mg (dos dosis de 100 mg coadministradas).

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8. Efectos adversos

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1/10) descritas en la ficha técnica de palivizumab son fiebre, eritema leve y transitorio, e hinchazón en el lugar de la inyección. Después de la comercialización se han descrito muy raramente casos de apnea o anafilaxia.

La reacción adversa más frecuente con nirsevimab es la erupción leve a moderada (0,7 %) que se produce en los 14 días posteriores a la dosis. Además, fiebre en el 0,6 % y reacción en el lugar de la inyección en el 0,4 %, ambos dentro de los 7 días posteriores a la dosis.

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9. Precauciones y contraindicaciones

Una infección aguda moderada o grave, o una enfermedad febril pueden justificar el retraso en la administración de palivizumab o nirsevimab. Una enfermedad febril leve, como por ejemplo una infección leve del tracto respiratorio superior, normalmente no es motivo para retrasar su administración. Al igual que con otras inyecciones intramusculares, se deben administrar con precaución en lactantes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.

Palivizumab y nirsevimab están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad grave conocida al principio activo o a cualquier componente de la formulación, así como a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

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10. Interacciones con otros medicamentos

Si bien no se han realizado estudios específicos que investiguen la coadministración de estos anticuerpos monoclonales con las vacunas, ya que estos no son requeridos por las autoridades reguladoras, el mecanismo de acción sobre sitios antigénicos virales altamente específicos, no plantea ninguna preocupación con respecto a la coadministración con vacunas. Palivizumab se ha usado durante más de 2 décadas, no interfiriendo con la respuesta inmunitaria a las vacunas vivas o inactivadas autorizadas. Por tanto, no se espera que una inmunización pasiva específica del VRS interfiera en la respuesta inmune activa de las vacunas, pudiendo coadministrarse con cualquier vacuna en sitios anatómicos diferentes.

Con respecto a la posible interacción con medicamentos, no se han realizado estudios de interacciones. Los anticuerpos monoclonales no suelen tener un potencial significativo de interacción, ya que no afectan directamente a las enzimas del citocromo P450 y no son sustratos de transportadores hepáticos o renales. Los efectos indirectos en las enzimas del citocromo P450 son poco probables ya que la diana de nirsevimab es un virus exógeno.

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11. Inmunoprevención en fase de investigación

A pesar de la carga de enfermedad asociada con el VRS, y después de 60 años de investigación activa, no existe todavía una vacuna autorizada. El desarrollo de una vacuna contra el VRS se ha visto obstaculizado por los efectos que se produjeron en la década de 1960 cuando una vacuna inactivada con formalina condujo a una mayor gravedad de la enfermedad en los niños vacunados cuando en la temporada siguiente se infectaban por VRS.

En general, las infecciones primarias son más graves; sin embargo, las reinfecciones son comunes a lo largo de la vida, ya que la inmunidad que se produce tras la infección natural no es completa ni duradera. La vacuna ideal debería poder prevenir enfermedades graves y limitar la transmisión, induciendo una respuesta inmunitaria más duradera y mejorada que la infección natural, y que estimulara tanto la inmunidad sistémica como la mucosa.

Existen actualmente productos en investigación para la prevención de la enfermedad por VRS, tanto para profilaxis pasiva (anticuerpos monoclonales) como activa (vacunas).

Clesrovimab es un anticuerpo monoclonal que actúa específicamente sobre el sitio antigénico IV, presente tanto en la forma pre-F como pos-F del VRS. Su vida media está entorno a 70-85 días y su capacidad neutralizante es similar a la de nirsevimab. Hay en marcha 2 ensayos clínicos aleatorizados (ECA): uno en fase 2b/3 doble ciego comparado con placebo, en pretérminos de 29-34 semanas de gestación, pretérminos tardíos (35-37 semanas) y nacidos a término, del que se espera tener datos en agosto de 2024; otro en fase 3 en pacientes de riesgo de infección grave por VRS, parcialmente ciego y con palivizumab como control, con fecha prevista de finalización en abril de 2026.

En cuanto a vacunas, el objetivo es la prevención en los grupos de edad donde se concentra la mayor carga de enfermedad: lactantes y niños pequeños, y personas mayores de 60 años. Para la prevención en lactantes, la estrategia que parece puede ofrecer mejores resultados es su protección indirecta mediante la vacunación de la embarazada; para niños pequeños y adultos mayores, se busca la protección directa mediante la vacunación en esos grupos. Los ensayos más avanzados son los de vacunas basadas en la proteína Pre-F para embarazadas y personas mayores.

El 2 de marzo de 2022, la vacuna RSVPreF (Pfizer), una vacuna de subunidad de proteína recombinante bivalente administrada a embarazadas para la prevención de IRTI en menores hasta 6 meses de edad, recibió la Designación de Terapia Innovadora por la FDA. El 21 de diciembre de ese año, la compañía presentó a la FDA una solicitud de Licencia de Productos Biológicos (Biologics Licensing Application, BLA) de Abrysvo (nombre comercial de la vacuna) en base a los resultados, entre otros, del ensayo en fase III (MATISSE). El 16 de febrero de 2023 se le otorgó la designación de revisión prioritaria, y el 23 de febrero el grupo de trabajo sobre vacunación frente a VRS en embarazadas del ACIP presentó los datos recibidos de la compañía. El 18 de mayo, el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (The Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, VRBPAC), voto favorablemente recomendar la vacunación por 14 votos a favor y 0 en contra en cuanto a eficacia vacunal, y por 10 a favor y 4 en contra en cuanto a seguridad vacunal debido al ligero incremento, aunque no significativo estadísticamente, de partos prematuros (5,6 % en el grupo de intervención, 4,7 % en el grupo placebo), y la posible interferencia con otras vacunas en el embarazo. Quedan pendientes la revisión de los datos según la metodología GRADE, el estudio de coste-efectividad y la propuesta de recomendaciones, previstas para junio, y la votación final del ACIP, prevista para finales de agosto. En febrero de 2023, se anunció que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aceptó para revisión la solicitud de autorización de comercialización bajo evaluación acelerada para RSVpreF, tanto para la inmunización materna como para adultos mayores, estando en curso actualmente la revisión por parte del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). También en febrero de 2023, Pfizer Japón anunció que se presentó una solicitud ante el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar para RSVPreF como inmunización materna y en abril de 2023, se anunció que Health Canada aceptó RSVpreF para su revisión tanto para embarazadas como para personas mayores de 60 años. 

En abril de 2023 fueron publicados los resultados de un ECA doble ciego en fase 3 (estudio MATISSE) (figura 43.6) en embarazadas de 49 años o menos años, que entre la 24 y 36 semanas de gestación recibieron una inyección intramuscular única de 120 μg de proteína F de prefusión de RSV bivalente (RSVpreF) o placebo. El estudio fue realizado durante la pandemia covid, y se excluyeron embarazos de alto riesgo (riesgo de parto prematuro, embarazo múltiple o hijo anterior con una anomalía congénita clínicamente significativa). El seguimiento a sus hijos se realizó entre 12 y 24 meses tras el nacimiento. Los criterios de valoración principales de la eficacia fueron: IRTI atendida médicamente e IRTI grave asociada al VRS en lactantes dentro de los 90, 120, 150 y 180 días después del nacimiento. Se consideró que un límite inferior del intervalo de confianza superior al 20·% cumplía el criterio de éxito de la eficacia de la vacuna. La eficacia vacunal (EV) para infección respiratoria del tracto inferior (IRTI) atendida médicamente en el lactante fue del 57,1 % en los primeros 90 días de vida, por lo que no se cumplió el criterio primario de eficacia y del 51,3 % hasta los 180 días, siendo el NNI (número necesario de embarazadas a inmunizar para evitar un caso en sus hijos) calculado con los datos aportados en el estudio es de 111 y 55, respectivamente. Para IRTI grave, la EV fue del 81,8 % en los primeros 90 días y del 69,4 % hasta los 180 días, siendo el NNI calculado de 142 y 77, respectivamente. La vacunación materna con RSVpreF no evitó en sus hijos la enfermedad de las vías respiratorias inferiores atendida médicamente por cualquier causa (no solo por VRS) dentro de los 90 días (eficacia 7,0 %; IC99,17 %: −22,3 a 29,3) o 180 días (eficacia 2.5 %; IC99,17 %: –17,9 a 19,4) posteriores al nacimiento (Kampmann B).

Figura 43.6. Resultados estudio Matisse.

Eficacia vacunal RSVPreF en embarazadas para la prevención de infección respiratoria del tracto inferior (IRTI) atendida médicamente e IRTI grave asociada al VRS en lactantes dentro de los 90, 120, 150 y 180 días después del nacimiento
Tomado de  Kampmann B, et al; MATISSE Study Group. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. N Engl J Med. 2023;388:1451-64

Para niños a partir de los 6-12 meses de edad, los ensayos más avanzados se encuentran en fase 2, en dos plataformas diferentes: vacunas vivas atenuadas intranasales para niños entre 6 y 24 meses, y vacunas recombinantes vectorizadas con virus, como el adenovirus 26, para niños entre 12 y 24 meses.

Hay 4 ECA en fase 3 en adultos mayores de 60 años basadas en la subunidad pre-F: AReSVi 006 (Vacuna RSVPreF3 adyuvada con AS01E, GSK), RENOIR (Vacuna RSVPreF, Pfizer), EVERGREEN (Vacuna Ad26.RSV.preF, recombinante con adenovirus Ad26, Johnson & Johnson) y ConquerRSV (ARNm-1345 que codifica la glicoproteína PreF, envuelto en nanopartículas, Moderna).

Tres de ellos ya han ofrecido datos de EV: 82,6 % (IC95 %: 57,9 a 94,1) frente a IRTI y 94,1 % (IC95 %: 62,4 a 99,9) frente a enfermedad grave para la vacuna de GSK (Arexvy); del 66,7 % (IC95 %: 28,8 a 85,8) para IRTI y 85,7 % (IC95 %: 32,0 a 98,7) para IRTI grave para la de Pfizer (Abrysvo), mientras que Moderna ha ofrecido datos preliminares con una EV del 83,7 % (IC95 %: 66,1 a 92,2) frente a IRTI y del 82,4% (IC95 %: 34,8 a 95,3%) frente a IRTI grave.

Pfizer presentó a la FDA una solicitud de Licencia de Productos Biológicos (Biologics Licensing Application, BLA) de Abrysvo el 30 de septiembre de 2022, con la indicación propuesta de "prevención de enfermedad respiratoria y enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por el VRS en personas de 60 años de edad y mayores”. El 7 de diciembre la FDA anunció su revisión prioritaria y el 21 de febrero de 2023, la FDA aceptó la solicitud de BLA. El 28 de febrero se discutió la documentación presentada en el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (The Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, VRBPAC), aprobando esta, por 7 votos a favor, 4 en contra y 1 abstención. La falta de unanimidad fue debida especialmente a cuestiones de seguridad y a que algunos componentes del comité reclamaban más información. En los ensayos, aunque no existieron diferencias significativas en cuanto a seguridad entre vacunados y placebo, se registró un caso de anafilaxia y dos casos de síndrome de Guillain-Barré. La FDA ha exigido vigilar ese síndrome en la poscomercialización. En cuanto a la eficacia en mayores de 80 años y en los que tenían patologías de base, se han solicitado datos adicionales. Además, se pusieron de manifiesto reticencias sobre la posible interferencia con la vacuna antigripal, ya que se prevé que ambas vacunas se administren en el otoño de forma conjunta. Se espera una decisión final en agosto de 2023.

GSK presentó también una Licencia de Productos Biológicos de Arexvy a la FDA con la misma indicación que la vacuna de Pfizer. El 2 de noviembre de 2022, la FDA aceptó la solicitud de BLA, y el 1 de marzo de 2023 se discutió la documentación presentada por el VRBPAC, respaldando esta, por 12 votos contra ninguno los datos de eficacia, y por 10 votos contra 2 los de seguridad, siendo finalmente aprobada por la FDA el 3 de mayo de 2023, aunque exige que la empresa realice un estudio posterior a la comercialización para evaluar las señales de riesgos graves del síndrome de Guillain-Barré y encefalomielitis aguda diseminada. Además, aunque no es un requisito de la FDA, la empresa se ha comprometido a evaluar la fibrilación auricular en el estudio posterior a la comercialización. Tras un proceso de revisión acelerada de Arexvy iniciado en noviembre de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la concesión de autorización de comercialización el 26 de abril de 2023. El dictamen se enviará a la Comisión Europea para la adopción de una decisión sobre autorización de comercialización en la Unión Europea, que se espera para julio de 2023.

La FDA autorizó en agosto de 2021 una revisión acelerada (fast-track) de la vacuna de Moderna, con indicación en adultos de sesenta o más años frente a las infecciones causadas por VRS. El 30 de enero de 2023 la FDA le ha concedido la calificación de terapia innovadora. La compañía tiene la intención de presentar una solicitud de licencia para la aprobación regulatoria en la primera mitad de 2023.

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13. Enlaces de interés

• Calendario de inmunizaciones de la Asociación Española de Pediatría 2023
• CAV-AEP. Noticias sobre el VRS
• CDC. Respiratory Syncytial Virus Infection (RSV)
• PATH. RSV vaccine and mAb Snapshot
• The Platform Disease: RSV
• WHO. Preferred Product Characteristics for Respiratory Syncytial Virus (RSV) Vaccines
• WHO. Global Respiratory Syncytial Virus Surveillance

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14. Historial de actualizaciones

25 de enero de 2023	Creación del capítulo con todos sus apartados y cambio de nombre a Manual de Inmunizaciones
06 de febrero de 2023	Actualización del apartado "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" y nuevas citas bibliográficas
20 de marzo de 2023	Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" e "Inmunoprevención en fase de investigación". Creación de las tablas 43.1 a 43.4. Nuevas citas bibliográficas
10 de abril de 2023	Actualización de los apartados "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad" e "Inmunoprevención en fase de investigación". Creación de la tabla 43.5 y la figura 43.5. Nuevas citas bibliográficas
24 de mayo de 2023	Actualización de los apartados "Epidemiología", "Tipos de inmunización, composición y presentación", "Inmunogenicidad, eficacia y efectividad", "Indicaciones y esquemas de inmunización" e "Inmunoprevención en fase de investigación". Sustitución de la tabla 43.5 por la figura 43.6. Nuevas citas bibliográficas

 

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