Las vacunas del futuro en el Manual de Vacunas en línea de la AEP

El Manual de Vacunas en línea de la AEP (ver índice de contenidos aquí) ha incorporado un nuevo capítulo dedicado a las vacunas del futuro. Se presenta a continuación un breve resumen de algunos aspectos desarrollados en el capítulo.

El último capítulo añadido al Manual, antes que este de ahora, fue el dedicado a la investigación en vacunas.

Manual de vacunas en línea de la AEP

El Manual de vacunas en línea de la AEP se creó en 2014 y desde entonces se mantiene permanentemente actualizado, con revisiones periódicas de cada uno de sus capítulos (a la cabecera de cada uno de ellos se indica la fecha de actualización, y en el último punto se recoge el historial de cambios del mismo). Los autores del Manual son los miembros, pasados y actuales, del Comité de Vacunas de la AEP (CAV-AEP), así como los expertos externos enumerados en el Anexo IV del Manual.

El propósito del Manual es ser una fuente abierta de información y consulta sobre vacunaciones, dirigida particularmente a los pediatras españoles, pero también a otros profesionales sanitarios de habla hispana relacionados con la atención a la infancia y la adolescencia, la prevención o la vacunología. Al final de cada capítulo está disponible un formulario para recoger comentarios sobre su contenido; el CAV-AEP agradece todas las aportaciones recibidas.

Este mes de marzo se han actualizado parcialmente los capítulos 2, 14, 16 y 26 y se han actualizado completamente los capítulos 12, 29 y 45.

Progresos en vacunología

Los métodos clásicos de obtención de vacunas mediante atenuación o inactivación han conseguido eliminar o erradicar enfermedades. Sin embargo, estos no han servido para obtener vacunas seguras y eficaces frente a otro amplio grupo de enfermedades causadas por patógenos complejos que escapan al sistema inmunológico y no pueden ser abordados por los métodos tradicionales de vacunación. 

Una vacuna ideal debería cumplir los siguientes requisitos: expresar los principales antígenos y epítopos que inducen una intensa respuesta inmune tanto humoral como celular, perfil de seguridad extremo, y plataforma tecnológica que permita una producción escalonada, rápida y de bajo coste para su aplicación en cualquier país del mundo.

En los últimos 30 años, los importantes avances en campos como la inmunología, la genómica, la bioinformática o la ingeniería genética, entre otros, han favorecido que se estén utilizando nuevos enfoques en el desarrollo de vacunas, como la identificación y selección de epítopos antigénicos, la potenciación de la respuesta inmunitaria gracias a nuevos adyuvantes, nuevas plataformas como las vacunas recombinantes de vectores o las de ácidos nucleicos, vacunas específicas para un grupo etario concreto o con una condición determinada como la inmunosupresión o receptores de trasplantes, búsqueda de nuevas vías de administración o de  dispositivos para su conservación. 

En la actualidad, hay en desarrollo más de un centenar de nuevas vacunas frente a enfermedades infecciosas que causan gran morbimortalidad como, entre otras, las del citomegalovirus (CMV), el virus del Ébola o el virus respiratorio sincitial (VRS). En este recién inaugurado capítulo del manual, se hace un repaso de los últimos avances en el desarrollo de vacunas frente a estos tres patógenos. Este capítulo se actualizará conforme haya nuevas evidencias disponibles procedentes de estudios clínicos, a la vez que se irán añadiendo nuevos apartados con los avances en vacunas frente a otras enfermedades (estreptococo B, y otras).

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Vacunas frente al CMV

La infección por CMV tiene una altísima prevalencia mundial, especialmente en países de baja renta, en los que el 90 % de la población se ha infectado. Esta prevalencia se debe a la gran capacidad del virus para evadir los sistemas de defensa del huésped, persistiendo de por vida en forma latente tras la infección primaria, con posibilidad de reactivaciones.

La transmisión vertical constituye una vía de contagio de extraordinaria importancia, siendo el CMV la infección congénita más frecuente. Un grupo de población especialmente vulnerable son los pacientes inmunodeprimidos y receptores de trasplantes, tanto de órgano sólido (TOS) como de progenitores hematopoyéticos (TPH), siendo la infección más común en estos individuos y una de las principales causas de morbimortalidad en ellos. Por tanto, el desarrollo de una vacuna frente al CMV es una prioridad, tanto para la prevención de la infección congénita como la prevención de la infección/reactivación en pacientes inmunodeprimidos.

Los candidatos a vacunas más prometedores tienen como principal objetivo producir una potente respuesta inmune humoral y celular frente a las glicoproteínas gB y el complejo pentamérico de la envoltura lipídica del virus, y son: vacunas adyuvadas de subunidades, con estudios en fase 2 en mujeres en edad fértil y adolescentes; vacunas recombinantes de plásmidos de ADN en receptores de TPH, con un estudio en fase 3 sin resultados publicados todavía; y una vacuna de ARNm con buenos resultados en la producción de anticuerpos neutralizantes en un estudio en fase 2 en adultos sanos de 18 a 40 años. 
A pesar de todos los avances, los investigadores más optimistas consideran que no se dispondrá de una vacuna en los próximos 5-10 años. Es muy posible que las primeras vacunas aprobadas tengan como indicación la prevención de infección, reinfecciones o reactivación en pacientes trasplantados.

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Vacunas frente al virus del Ébola

En 1976 se identificó por primera vez este virus en dos brotes simultáneos, uno en Sudán del Sur y otro cerca del río Ébola, en la República Democrática del Congo (RDC). Desde entonces se han registrado 11 brotes más. El más extenso se desarrolló entre 2014 y 2016 en Guinea, Sierra Leona y Liberia y se saldó con más de 28 000 casos y 11 000 muertes. El segundo gran brote ocurrió en RDC y duró desde agosto de 2018 a junio de 2020, con 3470 casos y 2287 fallecidos. En lo que llevamos de 2021, hasta el 11 de marzo, se han notificado 14 casos en Guinea y 11 en la RDC, en dos brotes surgidos casi simultáneamente, aunque con miles de kilómetros de distancia. La mortalidad global se sitúa, históricamente, alrededor del 50 % (25-90 %), siendo más alta entre los niños menores de 5 años.

La glucoproteína GP de superficie es la proteína clave y esencial en la interacción del virus con las células (unión al receptor celular), el componente antigénico más externo y el inductor de las respuestas inmunes humorales y celulares en el huésped infectado, por lo que es la diana elegida en los ensayos clínicos de tratamientos y vacunas frente a este virus.

Las vacunas frente al Ébola constituyen un arma de gran valor en la lucha contra los brotes recurrentes en el continente africano. Actualmente hay dos vacunas autorizadas para su uso:

• rVSVΔG-ZEBOV-GP (Ervebo): vacuna recombinante de vector viral atenuado replicante, el virus de la estomatitis vesicular (VSV), modificado mediante ingeniería genética inversa para perder la expresión de su GP de superficie y, en cambio, expresar la del virus del Ébola. Dosis única vía IM en mayores de 18 años. Esta autorizado su uso por la Agencia Europea de los Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA), así como en ocho países africanos (Burundi, Ghana, Guinea, República Centroafricana, RDC, Ruanda, Uganda y Zambia).
• Ad26-ZEBOV (Zabdeno) / MVA-BN-Filo (Mvabea): vacunas recombinantes de vectores virales no replicantes. Se puede usar en mayores de un año de edad. La pauta es secuencial, primero con la vacuna con adenovirus tipo 26 como vector (Zabdeno), y a las 8 semanas la vacuna con un poxvirus vaccinia Ankara modificado (Mvabea). La EMA concedió la autorización de comercialización por “circunstancias excepcionales” en mayo de 2020.

Las estrategias de uso de ambas vacunas difieren. Mientras que Ervebo se ha usado en los contactos de casos de ébola confirmados o probables mediante la técnica de la vacunación en anillos, la vacuna Zabdeno/Mvabea se usa en poblaciones con riesgo de exposición al virus.

En este enlace pueden consultarse otras noticias publicadas en esta web sobre las vacunas del ébola.

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Vacunas frente al VRS

El enorme impacto de la infección por VRS y la ausencia de medidas terapéuticas eficaces hacen del desarrollo de la vacuna frente a este virus una prioridad global.

Las únicas proteínas virales que inducen anticuerpos neutralizantes son la glucoproteína F y la glucoproteína G, si bien F en su configuración prefusión (pre-F) es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, ya que juega un papel esencial en la entrada viral en la célula huésped, está altamente conservada dentro y entre los subtipos A y B del VRS, y debido a sus 6 epítopos antigénicos provocan la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes (≥90 % de estos se dirigen contra esta proteína). 

Las estrategias vacunales frente al VRS se centran en la vacunación de la embarazada, aunque existen otras en estudio que incluyen a lactantes, niños pequeños y personas mayores de 65 años.

La vacuna en fase más avanzada es la de nanopartículas de pre-F para embarazadas (ResVax). En un ensayo en fase 2 en gestantes demostró que es bien tolerada, segura e inmunógena en las distintas formulaciones probadas. Los resultados del ensayo PREPARE de fase 3 que incluyó a 4636 mujeres embarazadas muestran una eficacia de la vacuna del 39,4 %, no alcanzando el criterio de éxito preespecificado del 60 %. De acuerdo con las recomendaciones de la FDA y la EMA, el promotor de esta vacuna va a llevar a cabo un ensayo clínico adicional de fase 3 para reevaluar su eficacia.

Hay otros dos ensayos de fase 3 en marcha, los dos con vacunas de subunidades pre-F en embarazadas: uno con 20 000 participantes (RSV MAT) y otro con 6900 participantes (RSVpreF).

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Más información

• Otras noticias sobre el ébola y sus vacunas en esta web.
• CAV-AEP. Manual de vacunas en línea de la AEP. Capítulo 48: Investigación en vacunas.
• WHO Tracking the New Vaccine Pipeline. 
• World Health Organization. Expert Committee on Biological Standardization. Sixty-seventh report. Annex 9. Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. WHO Technical Report Series, N.º 1004, 2017.
• World Health Organization. Expert Committee on Biological Standardization. Sixty-seventh report. Human challenge trials for vaccine development: regulatory considerations. WHO Technical Report Series, N.º 1004, 2017.
• World Health Organization. WHO’s vision and mission in immunization and vaccines 2015-2030.

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Otras referencias

Vacunas del ébola

• Agnandji ST, et al. Ebola vaccines for mass immunisation in affected regions. Lancet Infect Dis. 2021, 13/sep. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00226-7.
• Afolabi MO, et al. Safety and immunogenicity of the two-dose heterologous Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccine regimen in children in Sierra Leone: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Infect Dis. 2021, 13/sep. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00128-6.
• Garry RF. Ebola virus can lie low and reactivate after years in human survivors. Nature. 2021;597:478-80.
• Ishola D, et al. Safety and long-term immunogenicity of the two-dose heterologous Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccine regimen in adults in Sierra Leone: a combined open-label, non-randomised stage 1, and a randomised, double-blind, controlled stage 2 trial. Lancet Infect Dis. 2021, 13/sep. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00125-0.
• Keita AK, et al. Resurgence of Ebola virus in 2021 in Guinea suggests a new paradigm for outbreaks. Nature. 2021;597:539-43.
• London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM). Ebola vaccine regimen generates strong immune response in children and adults in a clinical trial in Sierra Leone. Results support the use of Johnson & Johnson’s vaccine regimen for Ebola virus disease prevention. LSHTM, 14/sep de 2021, EurekAlert, 13/sep de 2021 y CIDRAP, 15/sep de 2021.
• Tomori O, et al. Ebola virus disease: current vaccine solutions. Curr Opinion Immunol. 2021;71:27-33.

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