2. Coadministración de las vacunas entre sí y con otros productos biológicos

Actualizado en enero de 2024

Capítulo 2 - Coadministración de las vacunas entre sí y con otros productos biológicos

1. Puntos clave
2. Introducción
3. Administración simultánea de múltiples vacunas
4. Intervalos en la administración no simultánea de vacunas distintas
5. Edades e intervalos mínimos entre dosis de una misma vacuna. Estrategias correctoras
6. Intervalos máximos entre dosis de una misma vacuna
7. Coadministración de vacunas y otros productos inmunobiológicos
8. Coadministración de vacunas y otros productos biológicos
9. Bibliografía
10. Enlaces de interés
11. Historial de actualizaciones
12. Tablas incluidas en el capítulo:

Tabla 2.1. Intervalo mínimo entre la administración no simultánea de vacunas distintas. Principios generales
Tabla 2.2. Edades e intervalos mínimos entre dosis de las vacunas incluidas en los calendarios españoles de vacunaciones pediátricas (2023)
Tabla 2.3. Aplicabilidad del "periodo de gracia", de un máximo de 4 días, respecto a intervalos y edades mínimas de administración
Tabla 2.4. Interferencia entre inmunoglobulinas y otros hemoderivados y la administración de vacunas en niños

Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas e Inmunizaciones (CAV-AEP). Coadministración de las vacunas entre sí y con otros productos biológicos. Manual de inmunizaciones en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; abr/2023  [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-2

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1. Puntos clave

• La administración simultánea de vacunas se define como la administración de más de un preparado vacunal en una misma visita médica, en áreas anatómicas distintas y no mezcladas en una misma jeringa.
• La administración simultánea de vacunas es recomendable para asegurar el cumplimiento de un calendario de vacunaciones o conformar estrategias vacunales aceleradas, como las pautas de rescate o ante viajes internacionales inminentes.
• Prácticamente, todas las vacunas de uso pediátrico habitual pueden administrarse de modo simultáneo sin que su inmunogenicidad y reactogenicidad se vean afectadas.
• Las diferentes vacunas inactivadas; las atenuadas y las inactivadas; y las atenuadas orales, pueden administrarse en cualquier momento, antes o después, sin necesidad de respetar intervalo alguno entre ellas.
• Las vacunas atenuadas orales y las parenterales atenuadas pueden administrarse en cualquier momento, antes o después de cada una de ellas. La vacuna antigripal intranasal puede administrarse el mismo día o con el intervalo de separación que se quiera con otras vacunas parenterales u orales atenuadas.
• Por el contrario, las vacunas atenuadas parenterales, no administradas simultáneamente, deben separarse por un intervalo mínimo de 4 semanas, para evitar interferencias en su inmunogenicidad. La vacuna antigripal intranasal puede administrarse el mismo día o con el intervalo de separación que se quiera con otras vacunas parenterales u orales atenuadas.
• Las dosis de vacunas multicomponentes deben separarse, al menos, por los intervalos mínimos que aseguren la efectividad y tolerabilidad de cada uno de sus componentes antigénicos.
• La administración de productos que contienen inmunoglobulinas debe distanciarse de la de vacunas virales atenuadas parenterales, por intervalos que dependerán de la concentración y de la especificidad de los anticuerpos que vehiculan, para no inhibir la respuesta inmunológica a las vacunas.
• Algunos productos biológicos, naturales o farmacológicos, pueden interaccionar negativamente con la administración de determinadas vacunas.

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2. Introducción

Tanto el cumplimiento de los calendarios de vacunaciones sistemáticas, como las indicaciones de vacunación selectivas o en circunstancias especiales, suelen requerir estrategias que contemplan la administración concurrente de diversas vacunas.

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3. Administración simultánea de múltiples vacunas

La administración simultánea de las vacunas de indicación habitual para cada edad pediátrica es recomendable, segura y efectiva. Los lactantes y niños poseen suficiente capacidad inmunológica para responder a múltiples antígenos. Debe ser, de modo ineludible, la primera opción cuando esté en riesgo el cumplimiento de los calendarios de vacunaciones estándares o acelerados. Las vacunas parenterales han de administrarse por separado en zonas anatómicas distintas, con jeringas distintas. Las inyectadas en una misma extremidad deben distanciarse 2,5 cm como mínimo, para individualizar las posibles reacciones locales.

Excepciones

• No deben darse simultáneamente formulaciones vacunales distintas frente a una misma enfermedad, como la VNC13 y la VNP23. Si esto ocurriera, debería readministrarse la VNC13 tras un intervalo mínimo de 8 semanas. Si un niño requiere, a partir de los 2 años de edad, una vacunación antineumocócica secuencial, debe recibir en primer lugar la VNC13, seguida como mínimo 8 semanas después de la VNP23; si la hubiera iniciado con una dosis de VNP23, deberá recibir la VNC13 no antes de las 8 semanas posteriores, intervalo que debe prolongarse un mínimo de 1 año cuando se aplique a adultos. Una excepción la constituyen las vacunas contra la polio VPO y VPI, ya que su administración simultánea ha demostrado generar un nivel más alto y duradero de anticuerpos contra los 3 serotipos.
• Aunque se admite que la vacuna oral frente al cólera puede coadministrarse con las restantes vacunas orales, el laboratorio productor recomienda que se tomen una hora antes o después de la del cólera.
• La administración de la vacuna oral de la polio, actualmente bivalente, puede disminuir la respuesta a la vacuna frente al rotavirus, por lo que se desaconseja su administración simultánea.
• La administración simultánea de las vacunas triple vírica (SRP) y antiamarílica condiciona, sobre todo en menores de 2 años, una reducción en la magnitud de la respuesta humoral frente a la fiebre amarilla, rubeola y parotiditis, lo que se evita separándola por un intervalo mínimo de 4 semanas. La OMS, sin embargo, encarece su aplicación al mismo tiempo cuando la perentoriedad de su indicación no permita respetar este intervalo ideal, dado que la respuesta que induce frente a estos antígenos es suficientemente robusta. Sin embargo, alerta sobre la posibilidad de que genere una inmunogenicidad menos duradera y facilite fallos secundarios de la inmunización. Por ello, si se procede a su administración simultánea, debería considerarse la indicación de una dosis adicional de SRP tras un intervalo mínimo de 4 semanas, así como una revacunación frente a la fiebre amarilla a los 10 años si persisten los riesgos de exposición a la enfermedad. Las mismas consideraciones pueden extenderse a vacunaciones practicadas con la vírica bicomponente (SR) o la tetracomponente (SRPV). No afectan, en cambio, a la administración simultánea de las vacunas frente a la fiebre amarilla y del sarampión monocomponente, al no alterar su inmunogenicidad.
• La vacuna MenACWY-D (Menactra), no debería administrarse concomitantemente con la VNC13, al favorecer una reducción de la respuesta inmune vacunal a varios serotipos neumocócicos. Para evitarlo, deberían espaciarse un mínimo de 28 días y administrar en primer lugar la VNC13. Estas precauciones serían obligadas para niños con asplenia anatómica o funcional o con infección por VIH, por su particular susceptibilidad a formas graves de ENI. En niños mayores de 2 años afectos de estas patologías, los CDC desaconsejan la administración de Menactra antes de cumplir esta edad, para prevenir posibles interferencias con las series de VNC13 recibidas. La recepción simultánea o secuencial de VNC13 y las restantes vacunas antimeningocócicas tetravalentes equivalentes no alteran su inmunogenicidad. .
• Aunque en su momento en la ficha técnica se habían visto interferencias en un ensayo clínico entre la dosis de refuerzo de la vacuna hexavalente Hexyon y la vacunación frente a la varicela y se había aconsejado separarlas por 4 semanas; en en marzo de 2022, la EMA y la AEMPS, tras conocer nuevos datos, determinaron que se pueden administrar simultáneamente sin ningún problema al haber desaparecido dicha interferencia, y así queda recogido en su ficha técnica.

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4. Intervalos en la administración no simultánea de vacunas distintas

Las vacunas inactivadas pueden administrarse en cualquier momento antes o después de cualquier otra vacuna, atenuada o inactivada (tabla 2.1).

La administración no simultánea de vacunas parenterales atenuadas, incluida la BCG, debe separarse por un intervalo mínimo de 4 semanas. Intervalos menores pueden interferir en la respuesta inmune de la última.

La administración de una vacuna viva atenuada parenteral (incluyendo la BCG) y la antigripal intranasal, pueden administrarse de modo simultáneo o con cualquier intervalo de separación.

Las vacunas orales atenuadas (VPO, fiebre tifoidea [Ty21a] y rotavirus) y la antigripal intranasal no requieren ningún intervalo especial entre ellas cuando no se administran concomitantemente. Las vacunas atenuadas orales y las parenterales atenuadas pueden administrarse en cualquier momento, antes o después de cada una de ellas. Las vacunas orales e intranasales y las inactivadas, también pueden administrarse en cualquier momento, antes o después de cada una de ellas.

Tabla 2.1. Intervalo mínimo entre la administración no simultánea de vacunas distintas. Principios generales.

* Aplicable solo en el caso de que ambas vacunas se administren por vía parenteral (no si una es oral o intranasal)

EXCEPCIONES Y PARTICULARIDADES

• Entre la administración de vacunas vivas parenterales monocomponentes o la antigripal intranasal y la antiamarílica, no es preciso guardar ninguna separación temporal predeterminada, pudiéndose aplicar concomitantemente o con cualquier intervalo de tiempo. Conviene en cambio respetar el preceptivo intervalo de 4 semanas entre la de SRP (o SR, o SRPV) y la antiamarílica; sin embargo, cuando se necesite una protección rápida o para no perder la oportunidad de su recepción, se acepta y recomienda su administración simultánea o con cualquier intervalo menor, puesto que no impide la inducción de suficientes niveles de anticuerpos protectores específicos.
• Dado que la administración de las vacunas SRP, SR o SRPV y la antiamarílica con un intervalo inferior a 4 semanas puede reducir la duración de la inmunogenicidad protectora frente a algunos de estos antígenos, cuando así se proceda debería considerarse la aplicación de una dosis adicional de las vacunas SR, SRP o SRPV a partir de las 4 semanas siguientes, para asegurar su efectividad en el contexto de su indicación sistemática, así como una revacunación frente a la fiebre amarilla a los 10 años en caso de persistencia del riesgo de exposición a la enfermedad, como indica el Joint Committee on Vaccination and Immunisation del Reino Unido.
• La administración de Menactra (MenACWY-D) un mes después de la DTPa interfiere con la respuesta inmunológica a los 4 serogrupos meningocócicos de la vacuna. Si están ambas indicadas, deberán aplicarse simultáneamente o la antimeningocócica en primer lugar. Es obligado proceder así en pacientes con alto riesgo de EMI. Si hubieran recibida la DTPa, se recomienda diferir la administración de Menactra un mínimo de 6 meses. Sin embargo, ante un riesgo explícito de exposición a los serogrupos correspondientes, debería indicarse antes de transcurrir este intervalo, sin necesidad de repetir la dosis. Tampoco debería readministrarse si se hubiera aplicado inadvertidamente antes del plazo indicado.

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5. Edades e intervalos mínimos entre dosis de una misma vacuna. Estrategias correctoras

La correcta aplicación de la edad mínima del inicio de una vacunación y de los intervalos recomendados entre dosis de una misma vacuna multidosis, asegura una respuesta inmune óptima y una mínima reactogenicidad en el receptor. Sin embargo, algunas circunstancias pueden plantear el interés o necesidad de acelerar las pautas habituales, y los no infrecuentes errores en su práctica exigir correcciones puntuales. Son situaciones que se contemplan a continuación.

• Si se considera indicado el adelanto de una primovacunación de un lactante frente al sarampión entre los 6 meses y antes de cumplir los 11 meses, o frente a la hepatitis A entre los 6 y antes de cumplir los 12 meses (de los que puede deducirse el período de gracia), por ejemplo ante un viaje a una zona de riesgo o un estrecho contacto con pacientes con estas enfermedades, las dosis recibidas no pueden contabilizarse como válidas para el cumplimiento del calendario de vacunaciones: deberán readministrarse tras el intervalo mínimo establecido entre las mismas a partir de las edades mínimas correspondientes.
• El acortamiento de los intervalos estipulados entre dosis de una misma vacuna de una serie vacunal es la base de los calendarios acelerados o de rescate. Cuando sea necesaria su aplicación, los intervalos habitualmente recomendados pueden reducirse a unos mínimos que no comprometan la inmunogenicidad y seguridad de la vacunación (tabla 2.2). Adicionalmente, ante situaciones que comporten un alto riesgo de exposición a las enfermedades a prevenir (viajes internacionales a zonas endémicas o epidémicas, ondas epidémicas o pandémicas, incumplimiento del calendario de vacunaciones…), o retrospectivamente, cuando se adelantó inadvertidamente la aplicación de alguna dosis vacunal, se acepta la validez de una nueva reducción de los intervalos mínimos consensuados entre dosis. Una norma general, auspiciada por la ACIP, fija esta nueva deducción (el “período de gracia”) en un máximo de 4 días, de modo que las dosis administradas a ≤4 días del término del intervalo mínimo estándar pueden considerarse válidas y, por el contrario, las administradas ≥5 días antes no lo son, y deben repetirse una vez transcurrido el intervalo mínimo estandarizado tras la recepción de las invalidadas (tabla·2.3). En las dosis de primovacunación, cuyos intervalos se cuentan por semanas (generalmente con intervalos menores de 6 meses), el periodo de gracia de 4 días se aplica a meses contabilizados como de 28 días; mientras que para las dosis de primovacunación o de refuerzo en las que los intervalos se cuentan por meses (generalmente los intervalos son iguales o superiores a 6 meses), el período de gracia se aplica a meses de 30 días.
• El ”período de gracia” de un máximo de 4 días es asimismo aplicable a las edades mínimas recomendadas para el inicio de una primovacunación sistemática infantil.

Estrategias correctoras

Sin embargo, aparte de estas recomendaciones generales, algunos errores incidentes en la observación de las edades mínimas o intervalos entre dosis pueden beneficiarse de estrategias de rescate individualizadas, siempre en el marco de una consolidada buena política vacunal. El Comité Asesor de Vacunas de la AEP considera algunas que afectan ocasionalmente a las vacunas triple vírica y antimeningocócicas conjugadas:

•  Admisión de la validez de una primera dosis de vacuna triple vírica administrada erróneamente a lactantes durante las 4 semanas precedentes a los 12 meses, que es la edad cuando le correspondería por calendario. Estudios propios y de países de nuestro entorno con una epidemiología comparable, han certificado la menor concentración y más rápida evanescencia de los anticuerpos maternos específicos en los hijos de mujeres vacunadas - casi en su totalidad en nuestro medio -, que en los de madres que padecieron las enfermedades naturales, comportando una precoz declinación de su potencial interferencia con la respuesta vacunal y validando la eficacia protectora de la vacuna a los 11 meses de vida, lo que hace innecesaria su repetición para asegurar la vacunación. Se puede consultar la recomendación completa en los Documentos del CAV-AEP.
• Validez de la primera dosis de refuerzo de una primoinmunización antimeningocócica con vacunas conjugadas administrada por error a los 11 meses de edad, en vez de a los 12 como corresponde, siempre que haya transcurrido un mínimo de 6 meses tras la administración de la última dosis de una pauta vacunal correcta con MenC o de 2 meses con MenACWY-TT. 

Tabla 2.2. Edades e intervalos mínimos entre dosis de las vacunas incluidas en los calendarios españoles de vacunaciones pediátricas (2023).

Las edades e intervalos mínimos referidos son los indicados para las primovacunaciones y refuerzos en las franjas de edad señaladas en los calendarios de vacunaciones. Para vacunaciones iniciadas a  otras edades, en situaciones especiales o para completar información, consultar los capítulos correspondientes de cada vacuna y los calendarios acelerados o de rescate.

Abreviaturas: DTPa: difteria de carga estándar, tétanos y tosferina de carga estándar; Hib; Haemophilus influenzae tipo b; VPI: poliomielitis inactivada; MenACWY-CRM:  meningococos ACWY conjugados con CRM (variante no tóxica de toxoide diftérico); MenACWY-TT: meningococos ACWY conjugados con toxoide tetánico; 4CMenB: meningococo B multiantigénico; Td: tétanos y difteria de carga reducida; Tdpa: tétanos y difteria y tosferina de carga reducida; SRPV: sarampión, rubeola, parotiditis y varicela; SRP: sarampión, rubeola y parotiditis.

¹ 6 meses si es un grupo de riesgo.
² La Comisión de Salud Pública de España decidió que la separación entre las 2 dosis de 5 a 11 años sea de 8 semanas. En niños entre 6 y 59 meses en grupos de riesgo, la pauta de Comirnaty consta de 3 dosis de 3 μg (intervalo entre dosis de 3 semanas entre la 1.ª y la 2.ª dosis y de 8 semanas entre la 2.ª y la 3.ª dosis) y una 4.ª dosis, al menos, 8 semanas después de la 3.ª dosis. Aunque la presentación de Spikevax 0,1 mg/ml está autorizada a partir de los 6 meses de edad, en la última recomendación del Ministerio de Sanidad (15 de diciembre de 2022) solo se indica Comirnaty para estos grupos de riesgo.
³ Actualmente las pentavalentes no están comercializadas en España y se utilizan las hexavalentes. Las vacunas hexavalentes han sido autorizadas por la AEMPS para ser administradas en menores de 7 años de edad en el caso que no hayan recibido la pauta de vacunación en tiempo (2, 4, 11 meses de edad) o la tengan incompleta de acuerdo con las recomendaciones oficiales. Se podrían administrar a partir de esta edad para corrección de calendarios o para situaciones especiales,  pero con el consentimiento de la familia.
⁴ Si la 3.ª dosis se administró tras un intervalo inferior, pero como mínimo a los 4 meses de la 2.ª, se considerará válida si se aplicó a los 11 meses de edad o más, pero no se le podrá deducir el periodo de gracia de hasta 4 días.
⁵ Intervalo hasta la edad mínima de la dosis preescolar.
⁶ Los 4 años es la edad mínima para considerar válida la dosis de refuerzo en preescolares. Si se aplicara antes, debería repetirse. La pauta sistemática estándar 2+1 requiere a los 6 años una dosis de vacuna frente a poliomielitis, en forma de vacuna combinada Tdpa-VPI o, preferentemente, DTPa-VPI.
⁷ La primovacunación en menores de 9 años de edad comprende 2 dosis, separadas por 4 semanas. Posteriormente, como en los de 9 o más años, una sola dosis anual. La dosis será, en todos los casos, de 0,5 ml.
⁸ La indicación de la primera dosis puede adelantarse en lactantes de 6 a 11 meses de edad que vayan a viajar a zonas de riesgo o exponerse a un contagio de la enfermedad, pero sin que contabilice para la vacunación estándar, que deberá  reiniciarse a partir de los 12 meses.
⁹ En hijos de madres HBsAg (+) o desconocido, la 1.ª dosis siempre en el periodo neonatal inmediato, asociada a la coadministración de Ig hiperinmune anti-hepatitis B.
¹⁰ Si se aplica en forma de vacuna hexavalente, se recomienda a los 11-12 meses de edad.
¹¹ La 3.ª dosis debe separarse un mínimo de 16 semanas de la 1.ª.
¹² Menveo. Aprobada en Europa desde los 2 años, dosis única. En condiciones de alto riesgo, está indicada una 2.ª dosis a las 8-12 semanas. En EE. UU. y otros países puede aplicarse desde los 2 meses de edad. Menactra, una vacuna ACWY conjugada con toxoide diftérico no comercializada en Europa, está autorizada desde los 9 meses con una pauta de 2 dosis separadas por 8-12 semanas hasta los 23 meses y en dosis única en los mayores de 2 años.
¹³ MenQuadfi.  Aprobada desde los 12 meses de edad, dosis única. Se puede admitir como válida, excepcionalmente, una dosis administrada a los 11 meses de edad, en lugar de a los 12 meses.
¹⁴ Nimenrix. Desde las 6 semanas en menores de 12 meses, con 2 dosis separadas por 8 semanas y un refuerzo a partir de los 12 meses. Si es a partir de los 6 meses de edad se precisa 1 dosis y 1 refuerzo a partir de los 12 meses de edad. En ≥12 meses dosis única; ante un riesgo continuado de exposición a los serogrupos W o Y, debe considerarse la administración de una 2.ª dosis a las 8 semanas. Se puede admitir como válida, excepcionalmente, una dosis administrada a los 11 meses de edad, en lugar de a los 12 meses.
¹⁵ Bexsero. En niños que inician la vacunación entre los 2 y los 23 meses de edad el intervalo mínimo entre las dosis de primoinmunización es, de 8 semanas y la dosis de refuerzo se aplicará a partir de los 12 meses de edad con una separación variable de la última de primoinmunización, según la edad de inicio; en los mayores de 2 años la pauta de 2 dosis debe separarse por 4 semanas. No obstante, si no se desea (por parte de la familia o del profesional) coadministrarla, se puede separar por el tiempo que se desee (no es deseable más de 1 o 2 semanas), pero con el inconveniente de la demora en el inicio de la protección. Trumenba, vacuna biantigénica frente al meningococo B, está indicada a partir de los 10 años de edad con una pauta estándar de 2 dosis en personas sanas (0 y 6 meses) o de 3 dosis en grupos de riesgo (0, 1, 5-6 meses).
¹⁶ Pauta con NeisVac-C. Si se usa otro preparado, debe cambiar a la 2+1+1, con 2 dosis en el 1.^er año, a los 2 y 4 meses. Se puede admitir como válida, excepcionalmente, una dosis administrada a los 11 meses de edad, en lugar de a los 12 meses.
¹⁷ Una 3.ª dosis administrada antes de los 10 años no se considera una dosis de refuerzo válida, debiendo repetirse a los 11-12 años, según calendarios.
¹⁸ Intervalo mínimo absoluto, aplicable en vacunaciones en pacientes bajo condiciones de riesgo. El intervalo mínimo adaptado al calendario de vacunaciones sistemáticas de la AEP es de 9 años.
¹⁹ Recomendación fuerte: sustituir por una dosis de MenACWY-TT.
²⁰ Sustituir la dosis de MenC monovalente por una de MenACWY.
²¹ El intervalo mínimo entre la última dosis de primoinmunización y la de refuerzo es de 8 semanas, pero esta dosis no se administrará antes de los 11 meses de edad.
²² Gardasil 9 y Cervarix están indicadas en ambos sexos.
²³ Cervarix y Gardasil 9, indicadas de 9 a 14 años; Las dos admiten un intervalo mínimo de 5 meses.
²⁴ La 3.ª dosis no debe repetirse si respetó, al menos, una separación de 5 meses de la 1.ª, mientras se haya guardado un intervalo de 4 semanas entre la 1.ª y 2.ª dosis y de 12 semanas entre la 2.ª y la 3.ª.
²⁵ Si se usa Rotarix, la serie comprende solo 2 dosis.
²⁶ Intervalo mínimo de 1 año entre las dosis de refuerzo tras completar la vacunación infantojuvenil, pero el recomendado es de 10 años.
²⁷ La AEP recomienda sustituir esta dosis de refuerzo por una de Tdpa.
²⁸ En una pauta vacunal pediátrica estándar, recomendable como 2.ª dosis frente a S, R, P y V, evitando la mayor reactogenicidad sistémica de dosis administradas antes de los 2 años de edad.
²⁹ Ante situaciones de riesgo, se acepta su administración entre los 6 y los 11 meses. Si se aplicó antes de cumplir los 11 meses, deberá reiniciarse la vacunación a partir de los 12 meses.. 
³⁰ La edad mínima es de 12 meses. Ante circunstancias epidemiológicas especiales, la 1.ª dosis puede administrarse entre los 9 y los 11 meses, debiendo aplicarse la siguiente dosis (la primera a contabilizar) a partir de los 3 meses posteriores.
³¹ En niños de 15 meses a 13 años de edad, el intervalo mínimo absoluto de 4 semanas debe reservarse para indicaciones selectivas: el mínimo recomendado hasta los 13 años es de 3 meses. En ≥13 años, es de 4 semanas.

Tabla 2.3. Aplicabilidad del "periodo de gracia", de un máximo de 4 días, respecto a intervalos y edades mínimas de administración.

EXCEPCIONES

• El “período de gracia” no se admite para los intervalos únicos fijados entre dosis para la vacunación frente a la rabia y para la pauta acelerada de la combinada frente a las hepatitis A y B (Twinrix: 0, 7, 21-30 días): las administradas a intervalos inferiores a los asignados en sus series no deben considerarse válidas y deberán repetirse a las edades apropiadas.
• Aunque el intervalo mínimo entre la 2.ª y la 3.ª dosis de la pauta de vacunación 2+1 con DTPa y VPI es de 6 meses, si la 3.ª dosis se administró con 11 meses de edad o más y separada de la 2.ª por un mínimo de 4 meses, debe darse por válida y no será necesario repetirla. La misma excepción puede aplicarse para la pauta 3+1 si la 4.ª se hubiese administrado con 12 meses de edad o más. Pero a estos intervalos reducidos no se les podrá aplicar el período de gracia de 4 días admitido para los mínimos estándar. 
• Contraviniendo la norma general que obliga a la repetición de una dosis que no hubiese respetado el intervalo mínimo establecido, los CDC no lo consideran necesario cuando entre dosis de VNP23 en inmunodeprimidos y asplénicos haya sido inferior a 5 años y tampoco en el intervalo mínimo de 8 semanas entre VNC13 o VNC15 y VNP23 porque no aconsejan repetir la VNP23 por el exceso de efectos adversos que se producirían; y tampoco cuando el intervalo entre la 1.ª y la 2.ª dosis de vacuna frente al meningococo B haya sido inferior a 4 semanas en niños mayores de 10 años.
• Aunque el intervalo mínimo recomendado entre la 1.ª y la 3.ª dosis de vacuna frente al VPH es de 5 meses, si hubiera transcurrido solo 4 meses entre ambas, la 3.ª puede considerarse válida siempre que hayan transcurrido, al menos, 3 meses desde la 2.ª y 4 semanas entre la 1.ª y la 2.ª.
• En el caso de que, por un doble error, se hubiese administrado una tercera dosis de vacuna frente a la hepatitis A antes del intervalo mínimo de 6 meses tras la administración de una segunda invalidada por no haberlo cumplido, la dosis puede considerarse válida, sin precisarse ninguna adicional, siempre que el intervalo entre la 1.ª y la 3.ª dosis administrada sea igual o superior a 6 meses.

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6. Intervalos máximos entre dosis de una misma vacuna

Ningún intervalo temporal máximo entre dosis compromete su inmunogenicidad y eficacia: la administración de las dosis pendientes asegura una inmunización correcta, independientemente del tiempo transcurrido entre ellas. Lo que no obvia que sea preferible ajustarse lo máximo posible a las recomendaciones consensuadas.

EXCEPCIONES O PRECAUCIONES

• Vacuna antitifoidea oral atenuada (Ty21a). Cuando las 3 dosis que comprende la serie de vacunación no se hayan completado en 10 días, debe reiniciarse la serie entera.
• Vacuna oral frente al cólera (Dukoral). Si han transcurrido más de 6 semanas entre dosis, debe reiniciarse la vacunación.
• Vacunación posexposición frente a la rabia. Un retraso en la administración de alguna dosis de la serie de vacunación no obliga a repetirla, pero en caso de desviaciones importantes deberá practicarse una serología específica a los 7-14 días de su finalización, para asegurar la efectividad de la inmunización.

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7. Coadministración de vacunas y otros productos inmunobiológicos

La inmunidad pasiva que confiere la administración de inmunoglobulinas o hemoderivados portadores de anticuerpos puede contrarrestar la respuesta inmunitaria a las vacunas víricas atenuadas parenterales (SRP, SRPV, antivaricela). Comprende dos supuestos:

• Recepción previa de la vacuna.- Debe transcurrir un mínimo de 2 semanas (idealmente 4 semanas) para la administración de inmunoglobulinas. Si se han administrado antes, debe procederse a una revacunación tras el intervalo correspondiente a cada caso.
• Recepción previa de la inmunoglobulina.- Es el caso más frecuente. Su efecto inhibitorio dependerá de la cantidad (dependencia de dosis) y tipoespecificidad de los anticuerpos transferidos. En la tabla 2.4 se especifican los intervalos a respetar en cada caso.

Las vacunas inactivadas, las atenuadas orales y la antigripal atenuada intranasal no muestran interferencias con otros productos inmunobiológicos, pues no se inhiben por la recepción previa de estos preparados y, a su vez, la recepción previa de estas vacunas no obliga a demoras en la administración de preparados inmunobiológicos para que estas resulten eficaces.

Tabla 2.4. Interferencia entre inmunoglobulinas u otros hemoderivados y la administración de vacunas en niños^a.

Abreviaturas: IV: intravenosa. SC: subcutánea. IM: intramuscular. Ig: inmunoglobulina/s. PTI: púrpura trombocitopénica idiopática. RN: recién nacido/s. VRS: virus respiratorio sincitial.

^a Adaptado de las guías de inmunización del ACIP, canadiense, australiana y Nueva Zelanda
^* Medicamento extranjero

¹ Intervalos considerados suficientes para que la declinación de los anticuerpos pasivos administrados permita la adecuada respuesta inmune a la recepción de vacunas vivas, en particular la del sarampión. Sin embargo, ante un riesgo explícito de exposición al virus causal, por ejemplo un brote epidémico o un viaje a una zona de riesgo, deberá procederse a la vacunación. En este caso, la dosis administrada no contabilizará como válida y, si persiste su indicación, deberá readministrarse tras el intervalo pertinente, salvo que un examen serológico evidencie una adecuada seroconversión
² Dado que la farmacocinética de las Ig de aplicación subcutánea es superponible a la derivada de su uso IV, los intervalos a respetar tras su recepción hasta la vacunación con SRP, SRPV o Var pueden considerarse extrapolables
³ Pauta recomendada por el ACIP
⁴ Para estancias prolongadas en zonas de riesgo, la vacunación es prioritaria
⁵  Estas dosis corresponden a la Ig polivalente comercializada en EE. UU. GammaSTAN con las dosis para prevención de la hepatitis A
⁶ No todas las guías consideran necesario guardar este intervalo, como la australiana o la neozelandesa. En todo caso, puede ser recomendable que las madres sin evidencia de inmunidad frente a la rubeola o la varicela tratadas con IgRh durante el tercer trimestre de gestación o posparto, reciban la vacuna SRP o SRPV en el puerperio precoz. Su indicación seria ineludible si corren un alto riesgo de exposición a la rubeola o a la varicela, o con probabilidades de un nuevo embarazo en el transcurso de los 3 meses siguientes. Los CDC extienden la recomendación para madres que hayan recibido otros hemoderivados portadores de anticuerpos durante los períodos citados, para no perder la oportunidad de aportarles inmunidad. A partir de los 3 meses posteriores convendrá certificar la presencia de seroprotección frente a la rubeola y el sarampión y la posible necesidad de completar la inmunización con una segunda dosis vacunal. Del mismo modo debe procederse si se administraron las vacunas tras el parto durante los 14 días anteriores a la recepción de productos con anticuerpos.

Las pruebas serológicas posteriores a la administración de inmunoglobulina pueden detectar anticuerpos transfundidos durante varios meses después de la administración. Por lo tanto, las pruebas serológicas para cualquier infección después de la inmunoglobulina deben ser valoradas por personal experto en la materia.

Conviene aquí recordar que la vacunación contra el sarampión puede provocar una falta transitoria de respuesta a la prueba de la tuberculina, y posiblemente a un test diagnóstico in vitro de la tuberculosis (IGRA: Interferon Gamma Release Assays). Para evitarlo, deben realizarse simultáneamente o una vez transcurrido un período mínimo de 4 a 6 semanas tras la inmunización. Si se practican en primer lugar, no debe procederse a la vacunación antes de tener su resultado. Se recomienda adoptar la misma estrategia, por prudencia, con la administración de las vacunas de la varicela y la antigripal atenuada intranasal.

La aplicación de vacunas puede realizarse de modo simultáneo o con cualquier intervalo de tiempo con una inmunoterapia antialérgica. Aunque se especula con la necesidad de separarla un mínimo de una semana para evitar el solapamiento de efectos secundarios, su valor práctico es irrelevante. La recomendación incluye a la vacunación frente a la COVID-19, pero es admisible espaciarla 48 horas para no confundir los efectos adversos de las mismas, priorizando la vacunación.

Excepciones y particularidades

• La transfusión de hematíes lavados no interfiere la eficacia de las vacunas, por la escasez de anticuerpos que incluyen.
• La inmunogenicidad de la vacuna contra la fiebre amarilla no se afecta por la administración concurrente de productos inmunobiológicos, probablemente porque la sangre de los que deriva contiene pocos anticuerpos específicos.
• La recomendación de retrasar un mínimo de 3 meses la administración de vacunas parenterales atenuadas tras recibir Ig anti-D se basa únicamente en el principio de precaución. Se ha demostrado que el bajo contenido de IgG inespecífica del producto no reduce la respuesta a la vacuna de la rubeola, lo que justifica la administración posparto de esta, así como la de la varicela, cuando se considere preciso, como se ha expuesto anteriormente.
• La vacuna contra el zóster no se inactiva por los productos que contienen anticuerpos, por lo que pueden administrarse conjuntamente o con cualquier intervalo de separación.
• Los anticuerpos monoclonales anti-VRS (palivizumab, nirsevimab), tampoco inhiben las vacunas atenuadas, dada su tipoespecificidad exclusiva para el VRS.

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8. Coadministración de vacunas y otros productos biológicos

Diversas sustancias biológicas de variada índole pueden condicionar interacciones negativas con algunas vacunas, si se administran de modo concomitante.

• Antibacterianos. Sulfamidas y antibióticos pueden neutralizar la respuesta a la vacuna oral Ty21a frente a la fiebre tifoidea. No deben utilizarse, siempre que sea posible, durante las 24 horas previas a la vacunación. Algunos autores los desaconsejan para los 7 días posteriores a la administración de Ty21a.
• Tuberculostáticos. Inactivan el bacilo vacunal de la BCG, con la excepción de la pirazinamida.
• Antipalúdicos. Proguanil o mefloquina pueden inactivar la cepa Ty21a de la vacuna oral frente a la fiebre tifoidea. Cuando deban coadministrarse, deberá procederse como con los antibióticos para la misma vacuna.
• Antivirales. Es posible que interfieran la replicación de ciertos virus vacunales:
  • Antivirales efectivos frente a la gripe. No deben administrarse durante las 48 horas previas a una vacunación antigripal intranasal con virus atenuados. Si es posible, tampoco durante las 2 semanas siguientes a la inmunización, para evitar una reducción de la efectividad vacunal. Si se hubieran administrado durante este período, debería repetirse la dosis vacunal tras un intervalo mínimo, que se ha especificado de 48 horas para zanamivir u oseltamivir, de 5 días para peramivir y 17 días para baloxavir. Una alternativa a esta recomendación es revacunar con una vacuna antigripal parenteral.
  • Antivirales efectivos frente a herpesvirus (aciclovir, famciclovir, valaciclovir, valganciclovir). No deben administrarse durante las 24 horas previas a la recepción de vacunas conteniendo VVZ de uso pediátrico (varicela, SRPV). Si debieran indicarse o reintroducirse, debería efectuarse tras un intervalo de 21 días, el período máximo de incubación de la varicela.
• Salicilatos. La asociación entre saliciloterapia y varicela con el síndrome de Reye justifica la recomendación de evitarla durante las 6 semanas siguientes a la vacunación frente a la varicela en menores de 18 años de edad. También puede sustituirse por otro tratamiento antiagregante. Si ninguna de estas opciones son posibles o convenientes y se estima elevado el riesgo derivado de la varicela natural, puede valorarse, individualmente, la vacunación, con el consiguiente seguimiento del paciente.
• La coadministración de vacunas e interferón gamma 1-b (IMUKIN) es desaconsejable, al facilitar una reacción inmune exacerbada.
• La administración simultánea de vacunas de virus vivos e hidroxicarbamida (HYDREA, Siklos), es controvertida y se puede consultar su uso en el capítulo 17 con todas sus controversias. El resumen es que quizás sería conveniente seguir las recomendaciones existentes en la literatura actual de no modificar el calendario y valorar individualmente realizar estudio de respuesta posvacunal a sarampión, rubeola y parotiditis tras completar el esquema de vacunación en los pacientes que inicien hidroxiurea en el primer año de vida. 
• Antitérmicos. Algunos estudios sugieren que la coadministración de paracetamol con vacunas antineumocócicas conjugadas puede reducir la respuesta inmune. Aunque se desconoce la relevancia clínica de esta observación, es desaconsejable la prescripción rutinaria de antitérmicos para la prevención de una potencial reacción febril vacunal, con la excepción de la vacuna antimeningocócica B polivalente (4CMenB) cuando se coadministra con otras vacunas parenterales, en la que no se ha demostrado ninguna interferencia en su inmunogenicidad.
• Alimentos y bebidas. Su efecto potenciador de la acidez del jugo gástrico puede disminuir la acción de la subunidad B de la toxina recombinante de la vacuna oral contra el cólera (Dukoral). Por ello, su administración debe distanciarse un mínimo de una hora de comidas o bebidas.
• Fármacos inmunodepresores, inmunomoduladores y antineoplásicos.
  • Una quimioterapia antineoplásica en curso contraindica la administración de vacunas atenuadas: la vacunación debe demorarse como mínimo 3 meses tras la interrupción del tratamiento, dependiendo de su intensidad, de la enfermedad subyacente y de la concurrencia de otras terapias.
  • Un tratamiento sistémico con dosis elevadas de corticoides podría provocar efectos similares inmunosupresores. Se definen como altas, dosis ≥2 mg/kg/día de prednisona o prednisolona (o sus equivalentes de otros corticoides) en niños de peso inferior a 10 kg o de 20 mg/día en los de peso superior.
    Dosis sistémicas menores o una corticoterapia local no contraindican la recepción de vacunas vivas durante el tratamiento, excepto en pacientes con enfermedades de base por sí mismas inmunodepresoras, como el lupus eritematoso sistémico, o sujetos a medicaciones inmunosupresoras, salvo que sus beneficios potenciales superen sus posibles riesgos. Tampoco la contraindican corticoterapias de aplicación tópica, en aerosol, fisiológicas sustitutivas o su combinación con otras terapias inmunosupresoras no biológicas de bajo grado (capítulo 14).
    La administración diaria o discontinua de dosis altas durante menos de 14 días autoriza la aplicación de vacunas de microorganismos vivos inmediatamente después de su suspensión, aunque puede ser ocasionalmente prudente demorarla 2 semanas. Tras la aplicación de dosis altas diarias durante más de 14 días, deben posponerse un mínimo de 4 semanas. Si se administran pulsos de corticoides a dosis altas en el curso de una corticoterapia, la demora debería ampliarse a 3 meses. De todos modos, dada la atenuación de los virus de las vacunas virales vivas, su administración durante la corticoterapia puede considerarse suficientemente segura, si situaciones de especial riesgo la aconsejan.
  • Los fármacos inmunosupresores de aplicación tópica (tacrolimus, pimecrolimus) es muy improbable que ejerzan una interacción sistémica con las vacunas, debido a su mínimo grado de absorción. Existen escasos estudios al respecto. Es aconsejable, sobre todo para las vacunas de virus atenuados, administrarlas durante los intervalos libres de tratamiento y evitar la aplicación del producto en las zonas de inyección vacunal. En tratamientos extensos con tacrolimus, se aconseja respetar un intervalo de 2 semanas para la administración de vacunas inactivadas y de 4 para las vivas atenuadas, tras su interrupción.
  • Los anticuerpos monoclonales curativos pueden asimismo comprometer la efectividad y seguridad de las vacunas vivas atenuadas. Estas vacunas están contraindicadas hasta que hayan transcurrido, al menos, 3 meses (6 meses tras un tratamiento con adalimumab, certolizumab pegol, infliximab o rituximab; 12·con ustekinumab para la BCG) de su supresión terapéutica. La precaución incluye a los hijos de madres tratadas con estos inmunomoduladores. Salvo el certolizumab pegol, los demás, también el etanercept, cruzan la placenta en proporciones significativas, en especial durante el 2.º y 3.^er trimestre de gestación, pudiendo condicionar la transferencia a los hijos de concentraciones inmunosupresoras persistentes durante meses. Mientras no se cuente con nuevos datos, se les deben desaconsejar las vacunas vivas, tanto orales como parenterales, durante su primer semestre de vida o, siguiendo las recomendaciones del ACIP, los 12 meses posteriores a la recepción materna de su última dosis del inmunomodulador. La precaución afectaría, en particular, a las vacunas frente al rotavirus, BCG y VPO. En febrero de 2022 la EMA emite una nota desaconsejando, en el caso del infliximab, la aplicación de vacunas vivas hasta hasta 12 meses después con 2 excepciones:

Si los niveles séricos de infliximab en lactantes son indetectables o la administración de infliximab se limitó al primer trimestre del embarazo, en estos caso se podría considerar la administración de una vacuna viva en un momento anterior si existe un claro beneficio clínico para el lactante individual.

Igualmente Infliximab también se ha detectado en niveles bajos en la leche materna, por lo tanto, no se recomienda la administración de una vacuna viva a un lactante mientras la madre recibe el medicamento, a menos que los niveles séricos de infliximab en lactantes sean indetectables, aunque en e-lactancia se considera seguro durante la lactancia materna. El CAV-AEP considera que los niños alimentados con lactancia materna de madres que toman infliximab, pueden recibir las vacunas vivas atenuadas, incluida la del rotavirus, salvo, si la madre también tomó infliximab en el segundo o tercer trimestre de gestación. 

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9. Bibliografía

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10. Enlaces de Interés

Los enlaces a webs de Internet relacionados con este capítulo se muestran agrupados en el capítulo 49 de este manual: Internet e inmunizaciones

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11. Historial de actualizaciones

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