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Manual de inmunizaciones en línea de la AEP

Índice

MANUAL DE INMUNIZACIONES EN LÍNEA DE LA AEP

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51. Inmunizaciones del futuro

SECCIÓN VII. Miscelánea

Actualizado en abril de 2023

Capítulo 51 - Inmunizaciones del futuro

  1. Puntos clave
  2. Introducción
  3. Citomegalovirus

3.1. Microorganismo
3.2. Epidemiología. Impacto
3.3. Características clínicas
3.4. Papel de la vacunación en el control de la enfermedad
3.5. Productos en estudio
3.6. Productos en fases avanzadas
3.7. Comentarios finales
3.8. Bibliografía

  1. Ébola

4.1. Microorganismo
4.2. Epidemiología. Impacto
4.3. Características clínicas
4.4. Papel de la vacunación en el control de la enfermedad
4.5. Productos en estudio
4.6. Productos en fases avanzadas
4.7.  Comentarios finales
4.8. Bibliografía

  1. Virus respiratorio sincitial
  2. Paludismo o malaria

6.1. Microorganismo
6.2. Epidemiología. Impacto
6.3. Características clínicas
6.4. Papel de la vacunación en el control de la enfermedad
6.5. Productos en estudio
6.6. Productos en fases avanzadas
6.7. Comentarios finales
6.8. Bibliografía

  1. Enlaces de interés
  2. Historial de actualizaciones

Sugerencia para la citación: Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Inmunizaciones del futuro. Manual de inmunizaciones en línea de la AEP [Internet]. Madrid: AEP; ene/2023. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-51

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1. Puntos clave

  • Los métodos clásicos de obtención de vacunas mediante atenuación o inactivación han conseguido eliminar o erradicar enfermedades, pero otro amplio grupo de enfermedades no pueden ser abordados por estos métodos tradicionales.
  • Los avances en campos como la inmunología o la genómica han hecho posible que se estén utilizando nuevos enfoques en el desarrollo de vacunas.
  •  Actualmente hay en desarrollo más de 130 nuevas vacunas frente a enfermedades infecciosas que causan gran morbimortalidad como el citomegalovirus (CMV), el virus respiratorio sincitial (VRS) o el Ébola entre otras.
  • El desarrollo de una vacuna frente al CMV es una prioridad, tanto para la prevención de la infección congénita como la prevención de la infección/reactivación en pacientes inmunodeprimidos.
  • Las vacunas frente al Ébola constituyen un arma de gran valor en la lucha contra los brotes recurrentes en el continente africano. Actualmente hay dos vacunas autorizadas para su uso.
  • Las estrategias vacunales frente al VRS se centran en la vacunación de la embarazada, aunque existen otras en estudio que incluyen a lactantes, niños pequeños y personas mayores de 65 años.
  • Recientemente se han publicados datos esperanzadores de una vacuna frente a la malaria, una enfermedad que causa más de 225 millones de casos anuales y más de medio millón de fallecimientos, la mayoría de ellos en niños menores de 5 años. 

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2. Introducción

Los métodos clásicos de obtención de vacunas mediante atenuación o inactivación han conseguido eliminar o erradicar enfermedades. Sin embargo, estos no han servido para obtener vacunas seguras y eficaces frente a otro amplio grupo de enfermedades causadas por patógenos complejos que escapan al sistema inmunológico y no pueden ser abordados por los métodos tradicionales de vacunación.

En los últimos 30 años, los importantes avances en campos como la inmunología, la genómica, la bioinformática, la ingeniería genética o la nanotecnología, entre otros, han favorecido que se estén utilizando nuevos enfoques en el desarrollo de vacunas, como la identificación y selección de epítopos antígénicos, la potenciación de la respuesta inmunitaria gracias a nuevos adyuvantes, nuevas plataformas como las vacunas recombinantes de vectores o las de ácidos nucleicos, vacunas específicas para un grupo etario concreto o con una condición determinada como la inmunosupresión o receptores de trasplantes, o la búsqueda de nuevas vías de administración.

Una vacuna ideal debería cumplir los siguientes requisitos: expresar los principales antígenos y epítopos que inducen una intensa respuesta inmune tanto humoral como celular, perfil de seguridad extremo y plataforma vacunal que permita una producción escalonada, rápida y de bajo coste para su aplicación en cualquier país del mundo.

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3. Citomegalovirus

3.1. Microorganismo

El citomegalovirus (CMV) es uno de los ocho herpesvirus humanos, que tienen en común su distribución universal y que tras la infección se quedan latentes en el huésped. Pertenecen a la subfamilia Betaherpesviridae.

El conocimiento de su estructura y antígenos son clave en el diseño y desarrollo de vacunas frente a este virus. El virión se compone, de dentro a fuera, de:

  • Nucleocápside (NC): la cápside icosaédrica proteica contiene el ADN de doble cadena lineal que codifica unas 165 glicoproteínas (gp) y fosfoproteínas (fp).
  • Tegumento: contiene fp estructurales, siendo la más abundante la pp65. Después de entrar en la célula huésped, los fp del tegumento se activan y desempeñan funciones importantes como pp65 en la evasión inmune, pp71 en la expresión génica y pp150 y pp28 en el ensamblaje y la salida del virus.
  • Envoltura fosfolipídica, con gran cantidad de proteínas agrupadas en diferentes estructuras funcionales denominadas complejos glicoproteicos (gC):

 

  • gC-I es un complejo compuesto por homotrímeros de glicoproteína B (gB), mediadora de la fusión de membranas, y que se reorganiza durante la entrada en la célula de una conformación previa a la fusión a una posterior a la fusión
  • gC-II, la más abundante, formada por la glicoproteína M (gM) y N (gN), que contribuye a la unión inicial a la membrana celular y a la replicación viral
  • gC-III, llamada ahora complejo trímero o heterotimérico (TC), donde la glicoproteína H (gH), L (gL) y O (gO) están unidas. gH y gL están involucradas en la activación de la actividad de fusión de gB, mientras que gO trabajado como correceptor
  • gC-V o el complejo pentamérico (CP) que contiene gp (gH, gL) y las proteínas UL128/UL130/UL131

Una vez infectada la célula, la NC y el tegumento se transportan al núcleo donde se iniciará la replicación viral gracias a la transcripción del gen viral IE (immediate-early), dando lugar a las proteínas virales IE1 (UL123) e IE2 (UL122), que contrarrestan los mecanismos de defensa intrínsecos e innatos de la célula huésped, favoreciendo la replicación: IE1 antagoniza la apoptosis y la señalización del IFN tipo I, mientras que IE2 inhibe la apoptosis y la inducción de citocinas inflamatorias. También participan en la reactivación tras la latencia.

La infección por CMV induce inmunidad humoral con formación de anticuerpos (Ac) específicos IgM, IgA e IgG. Los IgM pueden persistir durante 2-8 meses, mientras que los IgA pueden ser detectables hasta 1 año después. Los Ac neutralizantes IgG mayoritariamente se producen frente a gB y CP.

Las principales dianas de los linfocitos T CD8+ y CD4+ (inmunidad celular) son las pp65 y las IE1. A pesar de la eficaz inmunidad mediada por células, el CMV no se elimina, lo que explica por qué puede entrar en un estado latente y permanecer en el huésped en la mayoría de los pacientes infectados, siendo el reservorio los progenitores de los monocitos sanguíneos de la médula ósea. Muchos de los mecanismos por los que el virus evade el sistema inmunológico y causa la infección por CMV aún no se comprenden completamente, especialmente en los casos de infección no primaria.

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3.2. Epidemiología. Impacto

La infección por CMV tiene una altísima prevalencia mundial, especialmente en países de baja renta, en los que el 90 % de la población está infectada, frente al 60 % estimado en los países de alta renta. En zonas con malas condiciones socioeconómicas, el 75 % de los niños se ha infectado antes de la pubertad, mientras que, en los países de alta renta, el 40 % de los adolescentes son seropositivos. Esta alta prevalencia se debe a la gran capacidad del virus para evadir los sistemas de defensa del huésped, persistiendo de por vida en forma latente tras la infección primaria, con posibilidad de reactivaciones.

El CMV se excreta en orina, saliva, secreciones vaginales, semen y leche materna. Es un virus muy lábil por lo que la transmisión requiere un contacto muy estrecho o íntimo entre personas. La vía de transmisión principal es a través de secreciones respiratorias, ya que el virus suele permanecer en la saliva durante meses. La transfusión de hemoderivados es otra vía de posible transmisión, así como la transmisión indirecta a través de fómites contaminados.

La transmisión vertical constituye una vía de contagio de extraordinaria importancia, siendo el CMV la infección congénita más frecuente. Las principales fuentes del virus para las embarazadas son los niños pequeños con CMV, al excretar niveles elevados de virus por orina y saliva. También se puede adquirir durante el nacimiento por contacto con secreciones genitales de la madre durante el parto y a través de la lactancia materna (transmisión perinatal), aunque la frecuencia de esta vía de transmisión es muy baja.

En la infección primaria, el CMV se transmite a través de la placenta hasta en un 30-50 % de los casos, produciendo infección fetal. La infección no primaria ocurre cuando el feto está infectado debido a la reactivación viral o por reinfección materna con una cepa diferente de CMV, siendo la probabilidad de transmisión de al feto de aproximadamente el 3 %. Sin embargo, alrededor del 85 % de las infecciones fetales por CMV son causadas por una infección materna no primaria, dadas las altas tasas de seropositividad entre las mujeres en edad fértil, mientras que solo el 15 % son debidas a una primoinfección durante la gestación. Estos datos apoyan el concepto de la “paradoja de la inmunidad previa”, es decir, el riesgo de infección congénita por CMV es superior en las gestantes seropositivas. En las poblaciones con seroprevalencias altas (>80 %) se detectan tasas más elevadas de infección congénita por CMV (2 %), mientras que en poblaciones con seroprevalencias bajas (30 %) la tasa se sitúa en el 0,3 %. Esta escasa protección de la inmunidad materna frente al CMV es única y exclusiva de este virus y no ha podido observarse en otros virus o patógenos que también se transmiten por vía placentaria (rubeola, toxoplasma).

Un grupo de población especialmente vulnerable son los pacientes inmunodeprimidos y receptores de trasplantes, tanto de órgano sólido (TOS) como de progenitores hematopoyéticos (TPH), ya que la infección por CMV es la más común en estos individuos y constituye una de las principales causas de morbimortalidad en esta población.

Se ha relacionado al CMV con la patogénesis de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, cardiovasculares (especialmente arterioesclerosis) y tumores como el gliobastoma multiforme. 

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3.3. Características clínicas

En individuos inmunocompetentes, la infección primaria suele ser asintomática o causar fiebre sin foco o un síndrome mononucleósico (representa el 8 % del total de las mononucleosis y la mitad de las no causadas por el virus de Epstein Barr). Tras la infección primaria, el virus pasa a un estado de latencia, pudiendo aparecer recurrencias por reinfección con una cepa nueva o por reactivación de la cepa latente. Los cuadros clínicos más graves ocurren en algunos casos de infección congénita y en pacientes inmunodeprimidos. Los prematuros de muy bajo peso (<1500 g) tienen mayor riesgo de enfermedad.

En la infección congénita el 90 % de los recién nacidos (RN) son asintomáticos, pero el riesgo de una o más secuelas tras la primoinfección es del 25 % y del 8% tras reinfección, aunque la mortalidad es prácticamente nula. La hipoacusia neurosensorial es la secuela más frecuente y se estima que es la causa principal de sordera no hereditaria, siendo el riesgo y la gravedad mayor en los RN sintomáticos o en los que sus madres tuvieron primoinfección gestacional por CMV. Otras secuelas incluyen parálisis cerebral, retraso mental, retraso en el desarrollo, discapacidad de aprendizaje y trastornos convulsivos.

En los pacientes sintomáticos, las manifestaciones clínicas incluyen crecimiento intrauterino retardado, hepatoesplenomegalia, coriorretinitis, trombocitopenia, encefalitis y microcefalia. La presencia de calcificaciones periventriculares es un hallazgo típico de las pruebas de imagen en los casos graves. Se desarrollarán secuelas permanentes en aproximadamente el 45-60 % de los recién nacidos sintomáticos, especialmente deficiencias motoras/cognitivas (43 %), hipoacusia auditiva neurosensorial (35 %) y discapacidad visual (6 %).

En la población inmunodeprimida o sometida a trasplantes, el espectro clínico puede variar según la causa de inmunosupresión. Así, la neumonitis se da principalmente en TPH, la retinitis y encefalitis en pacientes VIH y la fiebre con o sin hepatitis en TOS. La gravedad está directamente relacionada con el grado de inmunosupresión (recuento de linfocitos CD4+). 

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3.4. Papel de la vacunación en el control de la enfermedad

Tras la infección natural, la respuesta inmunitaria sólo induce protección parcial, ya que es frecuente la reinfección por otros CMV y también pueden ocurrir reactivaciones por el CMV latente. Además, la efectividad de los fármacos antivirales es parcial, aunque parecen reducir las secuelas a medio y largo plazo. Por otro lado, no existe un tratamiento eficaz para evitar la transmisión vertical durante el embarazo.

Por ello, las vacunas frente al CMV deberían ser capaces no sólo de proteger de la primoinfección a los sujetos seronegativos, sino también incrementar la respuesta inmune en los sujetos seropositivos para prevenir la reactivación o la reinfección, generando una respuesta inmune superior a la desencadenada por la infección natural, mediante una potente inducción inmunológica tanto humoral (para prevenir la transmisión y minimizar las manifestaciones clínicas) como celular (para suprimir la replicación viral y prevenir las reactivaciones).

Una vacuna ideal debería cumplir los siguientes requisitos:

  • Expresar los principales antígenos y epítopos (gB y CP) que se han confirmado que inducen una intensa respuesta humoral de anticuerpos neutralizantes 
  • Expresar las principales dianas (pp65, IE1 y IE2) que estimulan la inmunidad celular 
  • Presentar un perfil de seguridad extremo ya que podría administrarse a las embarazadas; y
  • Utilizar preferentemente aquella plataforma vacunal que permita una producción escalonada, rápida y de bajo coste para su aplicación en cualquier país del mundo

Aunque los primeros ensayos de vacunas frente a CMV datan de los años 70 del siglo pasado, el mayor impulso a la investigación se dio tras la publicación en el año 2000 de un documento de la Academia Nacional de Medicina de EE. UU. donde instaba a las compañías farmacéuticas a colocar las vacunas frente al CMV dentro del grupo de las de mayor prioridad para su desarrollo.

El tipo de vacuna, la respuesta inmune generada y el objetivo epidemiológico de la vacunación podrían ayudar a decidir la cuestión de a qué población diana se debería dirigir la vacunación. Los recién nacidos con infección congénita y los sujetos inmunodeprimidos son los que sufren las consecuencias más graves tras la infección por CMV. Por tanto, a pesar de que las poblaciones diana ideales siguen siendo controvertidas en la actualidad, parece razonable que las más adecuadas sean las mujeres embarazadas o en edad fértil y los pacientes sometidos a trasplante. En estos últimos, el principal desafío es inducir en un individuo inmunodeprimido una inmunidad adecuada tanto humoral como celular.

Se han propuesto estos posibles grupos diana:

  • Vacunación universal de todos los lactantes
  • Vacunación universal de chicos y chicas de 12 años
  • Vacunación de mujeres seronegativas en edad fértil
  • Vacunación de mujeres seropositivas en edad fértil 
  • Vacunación de todas las mujeres adolescentes o en edad fértil
  • Vacunación de receptores de TOS y TPH
  • Vacunación de donantes de células madre hematopoyéticas (TCMH)

La posibilidad de vacunar a todos los lactantes en los primeros meses de vida disminuiría la transmisión del CMV en estas primeras etapas en las que la difusión horizontal del virus es muy extensa. Esta estrategia, a su vez, podría prevenir la transmisión del CMV de niños pequeños a sus madres embarazadas. Además, las niñas llegarían a la etapa fértil con una inmunidad aumentada y reforzada por las exposiciones posteriores al virus. Sin embargo, debería comprobarse si la inmunidad posvacunal sería suficiente para evitar las infecciones congénitas o debería administrarse una dosis de refuerzo durante la gestación, siempre que la vacuna demuestre su seguridad en embarazadas.

Si el objetivo epidemiológico primario de la vacuna es prevenir la infección congénita, la inmunización de la población preadolescente debería ser la principal diana; de este modo se evitaría la transmisión sexual del CMV en adultos jóvenes y se dificultaría la transmisión vertical de la madre al feto.

La vacunación de mujeres seronegativas en edad fértil tendría como objetivo el evitar infecciones primarias y su transmisión al feto, mientras que el de vacunar a las seropositivas sería el de evitar reinfecciones y reactivaciones. Tendría más sentido la vacunación universal a todas las mujeres en edad fértil o entre los 10 y 14 años, independientemente de su estado serológico frente al CMV.

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3.5. Productos en estudio

A pesar de los esfuerzos realizados durante casi 50 años, todavía no se dispone de una vacuna aprobada frente al CMV. Se han ensayado diferentes plataformas:

  • Vacunas de subunidades gB recombinantes adyuvadas con MF059, AS01 o AS03
  • Vacunas de subunidades CP recombinantes. En modelos animales, los anticuerpos generados contra el pentámero neutralizan la entrada del CMV no sólo en los fibroblastos, sino también en células epiteliales y endoteliales, mostrado capacidad para evitar la primoinfección por el CMV y reducir significativamente los porcentajes de transmisión placentaria de este virus, aunque no disminuye las infecciones congénitas causadas
  • Vacunas recombinantes de plásmidos de ADN: ASP0113 (antes llamada VCL-CB01 o TransVax; adyuvada con poloxamer CRL100; codifica pp65-gB), VLC-CT02 (no adyuvada; codifica pp65, IE1, gB). Sus ensayos se han centrado en su mayor parte en la población trasplantada
  • Vacunas de ARNm: mRNA-1647 consiste en una nanopartícula lipídica que contiene seis ARNm separados, que codifican colectivamente Gb y las cinco subunidades del CP, induciendo una potente respuesta humoral y celular
  • Vacunas de péptidos: los ensayos se han dirigido a receptores de TCMH
  • Vacunas con vectores virales: son vacunas que expresan antígenos virales vía un vector viral. Típicamente, los vectores son capaces de infectar células humanas y expresar una o más proteínas sin establecer una infección real, como el virus de la viruela del canario (canarypox virus) usados para expresar gB (ALVAC-gB) o pp65 (ALVAC-pp65)
  • Vacunas de virus atenuados: cepas AD169, Towne, Towne-Toledo. Las dudas de seguridad sobre si estás cepas atenuadas podrían ser capaces de provocar una reinfección o de quedar latentes, hace que se estén investigando otro tipo de vacunas transgénicas conocidas por DISC (Transgenic Disable Infectious Single Cycle), que se unen a la célula, pero no se replican. Un ejemplo es la vacuna V160, con AD169 modificada genéticamente para que exprese CP e IE1
  • Vacunas de partículas similares a virus envueltas (enveloped virus-like particle; eVLPs) que expresan gB en virus como el de la estomatitis vesicular (VSV), o gB-pp65E1 en el virus de la encefalitis venezolana (AVX601)

De todas las plataformas, las basadas en subunidades recombinantes gB y, especialmente, las formadas por el complejo pentamérico parece que son las que inducen una potente respuesta tanto humoral como celular, mientras que por problemas de seguridad, las vacunas atenuadas y basadas en vectores parecen descartarse de cara al futuro. 

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3.6. Productos en fases avanzadas

  • gB/MF69: cuenta con ensayos en fase 2 con buenos resultados de respuesta humoral y celular en mujeres sanas seropositivas y en receptores de TOS, especialmente si son seronegativos y el donante seropositivo para CMV. Los ensayos en fase 2 en mujeres posparto han mostrado un 50 % de eficacia en mujeres negativas y un efecto booster en la respuesta humoral (Ac neutralizantes) y celular (linfocitos T e interferón gamma) en mujeres positivas. Queda por ver si este efecto se correlaciona con una mayor protección del feto. Otro ensayo en adolescentes sanas seronegativas, a las que se administraron 3 dosis de vacuna encontró una reducción en la  incidencia de infección del 43 % en el grupo vacunado respecto al grupo placebo. Desde entonces no se han producido avances importantes con las vacunas de la subunidad gB, no continuándose con el desarrollo de estas vacunas. Una razón probable es la comprensión de la importancia del CP en la respuesta inmune, por lo que una vacuna eficaz debería combinar gB y CP.
  • ASP0113: en un ensayo en fase 2 realizado sobre receptores de trasplante renal CMV-negativo de donante CMV-positivo la vacuna mostró un buen perfil de seguridad, si bien no demostró diferencias respecto al placebo en la proporción de pacientes con viremia >1000 UI/ml desde el día 100 hasta el año tras la administración de la primera dosis de vacuna. Los ensayos de fase 3 en receptores seropositivos de TPH alogénico no tuvieron éxito en el cumplimiento de los criterios de valoración primarios, ya que no mostraron mejoras significativas en la supervivencia general o reducción de la enfermedad de órganos por CMV.
  • mRNA 1647: que codifica gB y CP: los datos provisionales del estudio de fase 1 en 181 adultos de 18 a 49 años mostraron que la vacuna es segura y bien tolerada: el dolor en el lugar de la inyección fue la principal reacción adversa local, mientras que los sistémicos fuero cefalea, astenia y mialgia. No se informaron eventos adversos graves. Sobre la base de estos resultados, se inició un estudio de fase 2 para evaluar la seguridad y eficacia en 252 adultos sanos seronegativos o seropositivos a CMV. Según el análisis intermedio, en los participantes seronegativos para CMV, los títulos de Ac neutralizantes contra la infección de células epiteliales aumentaron, al menos, 12 veces por encima del título medio geométrico inicial (GMT) de los participantes seropositivos para CMV. Los títulos de anticuerpos neutralizantes contra la infección por fibroblastos fueron generalmente equivalentes al GMT inicial en los participantes seropositivos para CMV. En los participantes seropositivos para CMV, los títulos de anticuerpos neutralizantes en la infección de células epiteliales se incrementaron a GMT, al menos, 20 veces hasta más de 32 por encima del GMT inicial respectivo después de la segunda vacunación. Los títulos de anticuerpos neutralizantes contra la infección por fibroblastos aumentaron a niveles, al menos, 2 veces superiores al GMT inicial respectivo. Está previsto un estudio de fase 3 en mujeres en edad fértil, que se espera que comience en 2021.

A pesar de todos los avances, los investigadores más optimistas consideran que no se dispondrá de una vacuna en los próximos 5-10 años. Es muy posible que las primeras vacunas aprobadas tengan como indicación la prevención de infección, reinfecciones o reactivación en pacientes trasplantados.

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3.7. Comentarios finales

  • El desarrollo de una vacuna frente al CMV es una prioridad, tanto para la prevención de la infección congénita como para la prevención de la infección/reactivación en pacientes inmunodeprimidos.
  • La vacuna ideal para la protección frente a la enfermedad por CMV debe inducir respuesta de inmunidad humoral y celular.
  • Se considera fundamental el complejo pentamérico, dado su importante papel como diana de la respuesta inmune. Actualmente se considera que una vacuna frente al CMV debería incluir tanto la gB como el pentámero, ya que, con un adyuvante adecuado, podría originar una respuesta inmune muy superior a la generada tras la infección natural. 

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3.8. Bibliografía

Información general

  1. CAV-AEP. Investigación en vacunas
  2. CAV-AEP. Noticias sobre el citomegalovirus
  3. CDC. Cytomegalovirus (CMV) and Congenital CMV Infection

Vacunas frente al CMV

  1. Adler S, et al. Phase 1 Clinical Trial of a Conditionally Replication-Defective Human Cytomegalovirus (CMV) Vaccine in CMV-Seronegative Subjects. J Infect Dis. 2019;220:411-9.
  2. Esposito S, et al. Prevention of Congenital Cytomegalovirus Infection with Vaccines: State of the Art. Vaccines (Basel). 2021;9:523.
  3. Permar SR, et al. Advancing our understanding of protective maternal immunity as a guide for development of vaccines to reduce congenital cytomegalovirus infections. J Virol. 2018;92.pii:e00030-18. 
  4. Plotkin SA, et al. Vaccination against the human cytomegalovirus. Vaccine. 2019;37:7437-42.
  5. Plotkin SA, et al. The Status of Vaccine Development Against the Human Cytomegalovirus. J Infect Dis. 2020;221(Suppl 1):S113-22.
  6. Reina J. Estado actual de las vacunas frente a la infección congénita por citomegalovirus: la paradoja de la inmunidad previa. Vacunas 2020;21:111-20.
  7. Scarpini S, et al. Development of a Vaccine against Human Cytomegalovirus: Advances, Barriers, and Implications for the Clinical Practice. Vaccines (Basel). 2021;9:551. 

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4. Ébola

4.1. Microorganismo

El virus del Ébola pertenece a uno de los tres géneros (Cuevavirus, Ebolavirus y Marburgvirus) de la familia de los filovirus (Filoviridae) y se le conocen 5 especies: Zaire (EBOV, antes ZEBOV), Bundibugyo (BDBV), Sudán (SUDV, antes SEBOV), Reston (RESTV) y Taï Forest (TAFV, antes Côte d'Ivoire). Las 3 primeras se han asociado a grandes brotes de enfermedad por el virus del Ébola (EVE) en África.

La glucoproteína (GP) de superficie es la proteína clave y esencial en la interacción del virus con las células (unión al receptor celular), el componente antigénico más externo y el inductor de las respuestas inmunes humorales y celulares en el huésped infectado, por lo que es la diana elegida en los ensayos clínicos de tratamientos y vacunas frente al ébola. 

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4.2. Epidemiología. Impacto

En 1976 se identificó este virus por primera vez en dos brotes simultáneos ocurridos, uno en Sudán del Sur y otro cerca del río Ébola, en lo que ahora es la República Democrática del Congo (RDC) y antes Zaire.

Desde entonces se han registrado 13 brotes de la enfermedad por este virus. El más extenso se desarrolló entre 2014 y 2016 en Guinea, Sierra Leona y Liberia y se saldó con más de 28 000 casos y 11 000 muertes.

El segundo gran brote ocurrió en RDC y duró desde agosto de 2018 a junio de 2020, con 3470 casos y 2287 fallecidos. En febrero de 2021, se declararon dos brotes, uno en RDC con 12 casos confirmados (6 fallecidos) y dado por finalizado el 3 de mayo, y otro brote en Guinea con 23 casos y 12 fallecidos, dado por finalizado el 19 de junio. El 8 de octubre se anunció un nuevo caso confirmado en RDC. 

En el primer gran brote el 20 % de los casos ocurrieron en niños, mientras en el segundo niños y adolescentes menores de 18 años representaron el 29 % de los casos.

La mortalidad global se sitúa, históricamente, alrededor del 50 % (25-90 %). Es más alta entre los niños menores de 5 años, llegando al 80 % en Guinea durante la epidemia de 2014-16.

El reservorio natural son los murciélagos frugívoros de las regiones boscosas del África central. De ahí pasa a diversos mamíferos, entre ellos a los humanos, por diversas vías. En las personas infectadas, el virus se puede detectar en todos los fluidos corporales, incluida la leche materna. La transmisión del virus de persona a persona ocurre por contacto directo o indirecto (superficies y objetos contaminados) con los fluidos corporales de una persona infectada o que ha muerto de EVE. El contacto con chimpancés, gorilas y duikers (un pequeño antílope africano) se ha implicado directamente en varios brotes humanos.

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4.3. Características clínicas

La EVE, antes llamada fiebre hemorrágica del Ébola, es una enfermedad grave, a menudo mortal en el ser humano. El periodo de incubación es de 2-21 días. Las personas no son contagiosas hasta que aparecen los síntomas.

Se manifiesta inicialmente por síntomas como fiebre, malestar, cefalea, mialgia y dolor de garganta, y después diarrea, vómitos, afectación general grave y en 10-50 % de los casos, manifestaciones hemorrágicas diversas. Las pruebas básicas de laboratorio muestran leucopenia, trombopenia y afectación hepática. 

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4.4. Papel de la vacunación en el control de la enfermedad

Todas las personas sospechosas de infección deben ser ingresados en centros de aislamiento, tratando adecuadamente sus fluidos corporales y excretas. Los casos graves requieren cuidados intensivos. El tratamiento con líquidos y electrolitos por vía intravenosa y el soporte nutricional pueden reducir la tasa de mortalidad hasta un 40 %.

Existen dos tratamientos aprobados por la Food And Drug Administration (FDA) para tratar la EVE causada por la especie del Zaire con la finalidad de reducir la mortalidad de adultos y niños enfermos. Inmazebexternal (Inmazeb), una combinación de tres anticuerpos monoclonales aprobada en octubre de 2020, redujo la mortalidad al 33,8 % de los casos tratados frente al 51 % del grupo control. Ebangaexternal (Ebanga), anticuerpo monoclonal único aprobado en diciembre de 2020, redujo la mortalidad al 35,1 % frente al 49,4 % del grupo control.

Una vacuna efectiva podría contribuir de forma importante a la limitación o interrupción de la transmisión del virus, reduciendo la población susceptible, debiendo acompañarse de otras medidas como.el diagnóstico precoz, la disponibilidad de laboratorio para las detecciones, los protocolos de cuarentena efectivos, el entierro seguro de las personas fallecidas para evitar la transmisión y el monitoreo contínuo de la comunidad afectada.

La vacuna candidata ideal para la EVE debería proporcionar una protección rápida después de una inmunización de dosis única, ser eficaz si se administra después de la exposición y ser multivalente o eficaz en todas las cepas y especies del virus del Ébola. Actualmente existen datos de una alta eficacia de dos vacunas.

La lucha contra el Ébola con vacunas se ha centrado en la estrategia de vacunación “en anillo” durante los brotes: identificar y vacunar rápidamente a los contactos de las personas con EVE, así como a los contactos de los contactos, a los trabajadores sanitarios y esenciales de primera línea. Aunque está estrategia ayudó a controlar la transmisión de la EVE, los grandes brotes se prolongaron durante años a pesar de la vacunación, además de suponer un gran desafío logístico, siendo el principal de ellos identificar a todos los casos y contactos. Por ello, la estrategia más eficaz para reducir los brotes debería ser la combinación de:

  • Vacunación rutinaria de los trabajadores sanitarios y esenciales de primera línea y otros grupos de alto riesgo en las áreas endémicas de EVE
  • Campañas de vacunación geográficas y/o poblacionales durante los brotes. Debe comprender todas las edades y géneros, incluidas las embarazadas y lactantes. Si bien el esfuerzo logístico y el coste, así como el suministro de vacunas, de montar esta campaña son mucho mayores que los de la vacunación en anillo, esto probablemente se vería compensado por la posibilidad de poner fin a los brotes mucho antes y evitar su reaparición a través de una nueva transmisión a través de los sobrevivientes o por el reservorio animal
  • Vacunación dirigida de parejas sexuales de supervivientes masculinos, ya que el virus puede persistir en el semen durante meses o incluso años después de la recuperación de la enfermedad aguda
  • Expansión de la población objetivo después de que se declara finalizado el brote, ya que el virus permanece en el reservorio animal y, por tanto, el riesgo de nuevas infecciones es elevado

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4.5. Productos en estudio

La OMS clasifica las vacunas frente al virus del Ébola en 3 categorías:

Categoría 1: vacunas recombinantes de vectores virales no replicantes. Tienen la ventaja de ser más seguras, en particular para las personas inmunodeprimidas, pero pueden requerir de varias dosis. Se han descrito diferentes vacunas candidatas, la mayoría basadas en adenovirus como vector.

  • Ad26-ZEBOV (Zabdeno)/MVA-BN-Filo (Mvabea) (Janssen Vaccines-Johnson & Johnson/Bavarian Nordic, EE. UU.). Pauta secuencial con un adenovirus tipo 26 que expresa la glicoproteina (GP) de un EBOV variante Mayinga, y un poxvirus vaccinia Ankara modificado (MVA) con la GP de las especies EBOV, SUDV y Marburg, y con una proteína nuclear de la especie Taï Forest (MVA-BN-Filo). Fase 3
  • ChAd3-EBOV-Z (Sabin Vaccines Institute/GSK, EE. UU./Rusia). Cepa EBOV Mayinga. Fase 2
  • Ad5-EBOV (CanSino Biologics Inc./Beijing Institute of Biotechnology, China). Cepa EBOV Makona. Fase 2. Autorizada en China desde 2017

Categoría 2: vacunas recombinantes de vectores virales atenuados replicantes, como el virus de la estomatitis vesicular (VSV), modificados mediante ingeniería genética inversa para perder la expresión de su GP de superficie y, en cambio, expresar la del virus del Ébola (cepa Kikwit). Producen una respuesta inmunitaria más fuerte y duradera, pero pueden ser menos adecuadas para poblaciones con un estado inmunológico debilitado.

  • rVSVΔG-ZEBOV-GP (Erbevo, MSD, Alemania). Contiene albúmina sérica humana recombinante derivada de arroz y VSV que expresa GP de la cepa EBOV Kikwit. Fase 3
  • GamEvac-Combi (Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Rusia). Cepa EBOV Makona. 1.ª dosis con VSV como vector, 2.ª dosis con adenovirus como vector. Fase 4. Autorizada en Rusia desde 2019

Categoría 3: otras estrategias vacunales que no utilizan vectores virales. Incluyen desde virus inactivados hasta plásmidos que permiten la expresión de GP de diferentes cepas del virus del Ébola o GP recombinante dentro de nanopartículas inyectables. Actualmente todos estos ensayos se encuentran en fase 1.

  • Delta VP30 (Universidad de Tokyo & Waisman Biomanufacturing, Japon/EE. UU.). Cepa EBOV
  • INO-4201 (Inovio Pharmaceuticals, EE. UU.). Cepas EBOV de epidemias entre 1978 y 2008)
  • EpivacEbola (Rospotrebnadzor, Rusia). Cepa EBOV Makona
  • Nanoparticle recombinant Ebola GP vaccine (Novavax, EE. UU.). Cepa EBOV Makona

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4.6. Productos en fases avanzadas

En conjunto, los estudios disponibles muestran que la vacuna rVSV-ZEBOV (Erbevo) tiene un perfil de seguridad aceptable, una eficacia del 97,5 % (95,8-98,5 %), con protección del 100 % (90,3-100 %) en cuanto a mortalidad en vacunados 10 o más días antes del comienzo de la enfermedad y su respuesta inmune se mantiene, al menos, durante 2 años.

En octubre de 2019 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) dio su opinión positiva sobre la vacuna Erbevo. En noviembre fue precalificada por la OMS y en diciembre fue finalmente autorizada condicionalmente por la EMA y la Food and Drug Administration (FDA), así como en ocho países africanos (Burundi, Ghana, Guinea, República Centroafricana, RDC, Ruanda, Uganda y Zambia). La EMA cambió la autorización a comercialización completa el 14 de enero de 2021.

Actualmente, se utiliza con pauta de una única dosis por vía intramuscular para inmunizar a mayores de 18 años, excluyendo a embarazadas y lactantes (aunque desde junio de 2019 sí vacunan a embarazadas en RDC), estando contraindicada en hipersensibilidad a proteínas del arroz. Se conserva entre -80 ºC y -60 ºC durante 36 meses y entre +2 ºC y +8 ºC durante 14 días. 

Se usa durante los brotes en curso para limitar la propagación de la enfermedad mediante la estrategia en anillo, vacunando a los contactos de los casos confirmados o probables, a los contactos de los contactos y a los sanitarios y otras personas que participan en la respuesta al brote de Ébola (técnicos, auxiliares, personal de seguridad, etc). También se usa para vacunar a personas infectadas, ya que reduce la mortalidad. El 12 de enero de 2021 el International Coordinating Group (ICG) on Vaccine Provision, constituido por UNICEF, OMS, Federación Internacional de Sociedades de la Cruz Roja y de la Media Luna Roja (IFRC) y Médicos sin Fronteras, anunciaron el establecimiento de una reserva mundial de esta vacuna para responder a brotes.

En mayo de 2020, la EMA recomendó conceder la autorización de comercialización por “circunstancias excepcionales” a Ad26-ZEBOV (Zabdeno)/MVA-BN-Filo (Mvabea) para mayores de un 1 año de edad, siendo finalmente autorizada el 1 de julio. La vacuna se administra en 2 dosis vía intramuscular: Zabdeno primero y Mvabea aproximadamente 8 semanas después como segunda dosis. No hay datos sobre su uso en embarazadas y durante la lactancia, aunque se está utilizando en estos grupos durante los brotes. Mvabea contiene trazas de gentamicina, proteínas de pollo y huevo. Tienen un periodo de validez de 4 años entre -85·ºC y -55 ºC. Pueden transportarse entre -25 ºC y -15 ºC, debiendo ser usadas en los siguientes 20 meses, y conservarlas en nevera entre +2 °C y +8 °C durante un período de hasta 8 meses.

En ausencia de datos de eficacia de estudios clínicos, el efecto protector de estas vacunas se ha inferido a partir de los datos de inmunogenicidad. Entre el 98 % y el 100% de los vacunados presentan una respuesta de anticuerpos específicos frente a la GP del EBOV, con una duración de al menos un año.

Su régimen de 2 dosis no es adecuado para una respuesta a un brote donde se necesita protección inmediata, pero sí en la estrategia de vacunación en anillos. Para las personas con riesgo inminente de exposición al Ébola (por ejemplo, los profesionales de la salud y los que viven o visitan áreas con un brote de enfermedad por el virus del Ébola en curso) que completaron el régimen de vacunación de 2 dosis de Zabdeno y Mvabea, se debe considerar una vacuna de refuerzo de Zabdeno si han pasado más de 4 meses desde que se administró la segunda dosis.

En julio de 2020 finalizó el estudio en fase 4 de la vacuna combinada de vectores GamEvac-Combi (1.ª dosis con vector VSV, 2.ª dosis a los 21 días con vector adenovirus). Solo hay publicados datos de las fases 1 y 2. En 2015 se autorizó en Rusia para uso de emergencia. 

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4.7. Comentarios finales

  • Las vacunas frente al Ébola constituyen un arma de gran valor en la lucha contra los recurrentes brotes de ébola en el continente africano. Al tratarse de una infección con una tasa de ataque relativamente baja y que requiere el contacto directo (o indirecto, a través de objetos contaminados), la estrategia de vacunación en anillos puede ser un enfoque apropiado, aunque podría no ser adecuada en grandes brotes si no se acompaña de otras estrategias.
  • El éxito de estas vacunas dependerá de la persistencia en el tiempo de la protección conferida tras una dosis inicial, pues la necesidad de dosis de refuerzo reduciría su efectividad por las dificultades logísticas propias de los programas de vacunación con dosis múltiples en regiones con inestabilidad y sistemas sanitarios vulnerables.
  • Otras cuestiones pendientes de aclarar: la inmunogenicidad y seguridad de la vacunación en niños, mujeres gestantes e inmunodeprimidos. También la aceptabilidad social, pues la implementación de las medidas de prevención en poblaciones de regiones en desarrollo e inestabilidad requiere la implicación social.
     

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4.8. Bibliografía

Información general

  1. CAV-AEP. Noticias sobre el ébola
  2. CDC. Ebola (Ebola Virus Disease)
  3. CDC. History of Ebola Virus Disease (EVD) Outbreaks
  4. WHO. Ebola virus disease
  5. WHO. Ebola virus disease. Disease outbreak news

Vacunas frente al ébola

  1. Choi MJ, et al. Use of Ebola Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2020. MMWR Recomm Rep 2021;70(No. RR-1):1-12.
  2. Martin B, et al. Ebola, des premiers vaccins disponibles. Med Sci (Paris) 2020;36:1027-33.
  3. Matz KM, et al. Ebola vaccine trials: progress in vaccine safety and immunogenicity. Expert Rev Vaccines. 2019;18:1229-42.
  4. Marzi A, et al. Current Ebola Virus Vaccine Progress. BioDrugs. 2019;33:9-14.
  5. O’Donnell K, et al. The Ebola virus glycoprotein and its immune responses across multiple vaccine platforms. Expert Rev Vaccines. 2020;19:267-77.
  6. Ollmann E. A Vaccine against Ebola Virus. Cell. 2020;181:6.
  7. Sharma AR, et al. Recent developments and strategies of Ebola virus vaccines. Curr Opin Pharmacol. 2021;60:46-53.
  8. Tomori O, et al. Ebola virus disease: current vaccine solutions. Curr Opin Immunol. 2021;71:27-33.
  9. Walldorf JA, et al; CDC Emergency Ebola Vaccine Taskforce. Considerations for use of Ebola vaccine during an emergency response. Vaccine. 2019;37:7190-200.

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5. Virus Respiratorio Sincitial

Se ha incluido dentro del capítulo 43 dedicado a este virus un apartado que se irá actualizando sobre la evolución de las vacunas frente al VRS. Inmunoprevención en fase de investigación.

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6. Paludismo o malaria

6.1. Microorganismo

El protozoo Plasmodium es el parásito causante del paludismo (del latín paludis, genitivo de palus, “pantano”), también conocida como malaria (del italiano, mal'aria que es la contracción de mala aria, “mal aire”). 

Se transmite a través de la picadura del mosquito Anopheles hembra infectado. Se conocen más de 175 especies, infectando al humano, al menos, diez de ellas, aunque solo cinco provocan la enfermedad: falciparum, vivax, malariae, ovale y knowlesi. Las infecciones por P. falciparum y por P. vivax tienen la mayor prevalencia, causando casi todos los casos, siendo la infección por P. falciparum la más frecuente y la más grave, mientras que P. vivax es el predominante en la región de las Américas. P. knowlesi es un plasmodio zoonótico de macacos que también puede infectar a los seres humanos.

Se ha detectado la propagación de una especie de mosquito Anopheles adaptada a las ciudades en África, el A. stephensi, que puede transmitir tanto el parásito P. falciparum como el P. vivax, y está suponiendo un reto añadido a los esfuerzos de control de la enfermedad en África. Esta especie puede desarrollarse en entornos urbanos y es resistente a muchos de los insecticidas utilizados en salud pública. Esta especie de mosquito es originaria de lugares del sur de Asia y de la Península Arábiga, y ha sido notificado en Yibuti (2012), Etiopía y Sudán (2016), Somalia (2019) y Nigeria (2020). Se considera una amenaza especial en África, que se está urbanizando rápidamente y donde el 40 % de la población ya vive en zonas urbanas. En septiembre de 2022, la OMS puso en marcha una nueva iniciativa para detener su propagación en África.

Plasmodium necesita dos hospedadores para completar su ciclo. En el mosquito se realiza la reproducción sexual del parásito y es, por tanto, el hospedador definitivo; en el hombre se realiza la multiplicación asexual, siendo el hospedador intermediario.

El ciclo comienza cuando el mosquito hembra infectado pica al humano para alimentarse de su sangre, inoculándole en el torrente sanguíneo, junto con la saliva, el estado esporozoíto del parásito o estado infectante para humanos.

Por vía sanguínea los esporozoítos llegan al hígado unos 30 minutos tras su inoculación, donde se desarrollan y multiplican en las células hepáticas (esquizogonia preeritrocítica), madurando hacia el estado de esquizonte, que tras su rotura libera miles de merozoítos que pasarán al torrente circulatorio completando así el ciclo exoeritrocítico. Cada merizoíto invade un eritrocito, donde se transforma en trofozoítos, algunos de los cuales se transforman en esquizontes (fase de reproducción asexual del parásito o esquizogonia eritrocítica) y otros en gametocitos macho (microgametocitos) y hembra (macrogametocitos). 

En el caso de P. vivax y P. ovale los esporozoítos puede estar en las células hepáticas durante meses o años sin evolucionar, denominándose hipnozoítos. 

Cuando el mosquito vector pica o se alimenta de un humano infectado ingiere los eritrocitos con los gametocitos. En el estómago del insecto los gametocitos quedan libres y se forman los verdaderos gametos masculinos y femeninos. Tras producirse la fecundación, el cigoto formado evoluciona a oocineto, que penetra en el epitelio estomacal y se transforma en ooquiste que, tras varias divisiones mitóticas y una meiosis, libera miles de esporozoítos, que migran a las glándulas salivales del mosquito, de forma que el mosquito infectado al picar a un nuevo humano comienza de nuevo el ciclo. El ciclo de vida del parásito en la hembra del mosquito infectado varía en función de la temperatura: cuanto más cálido es el ambiente más corto es el ciclo, aumentando así las posibilidades de transmisión. El ciclo suele durar entre 9-21 días a temperatura de 25 ºC; y a temperatura de 15 ºC para P. vivax o de 20 ºC para P. falciparum el ciclo no se puede completar y, por tanto, la infección no se puede transmitir.

La transmisión de persona a persona es muy rara, aunque se puede dar a través de transfusiones de sangre, por trasplante de órganos y por el uso compartido de agujas o jeringas contaminadas con sangre infectada. También puede producirse la transmisión vertical.

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6.2. Epidemiología. Impacto

El paludismo es una enfermedad prevenible y tratable, siendo endémica en 84 países. Según la OMS, cada año se producen más de 225 millones de casos nuevos y más de 500 000 muertes, casi un 80 % de ellas en menores de cinco años.

Con las medidas de prevención, vigilancia, diagnóstico y tratamiento con antipalúdicos durante las últimas dos décadas se estima que se evitaron 1 700 millones de casos y 10,6 millones de muertes, la mayoría (95 %) en la región de África de la OMS. En los dos primeros años de pandemia, se evitaron 177 millones de casos de malaria y 949 000 muertes en 2020, y otros 185 millones de casos y 997 000 muertes en 2021, en comparación con la carga estimada si las tasas de incidencia y mortalidad de casos se hubieran mantenido en los niveles del año 2000. Aún así, alrededor de 63 000 de las muertes adicionales por malaria y 13 millones de casos de malaria podrían atribuirse a las interrupciones en los programas de prevención relacionadas con la covid.

Entre 2000 y 2015, una expansión sustancial de los servicios frente a paludismo contribuyó a una reducción del 27 % en la incidencia mundial de casos de paludismo (casos por 1 000 habitantes en riesgo) y una disminución de casi el 51 % en la tasa de mortalidad mundial por paludismo (muertes por 100 000 habitantes en riesgo), evitando millones de muertes. En mayo de 2015, la OMS presentó su documento “Estrategia Técnica Mundial sobre la Malaria 2016-2030”, donde se fijaba el ambicioso objetivo de reducir en un 90 % tanto la incidencia como la mortalidad por la enfermedad para 2030, respecto a las cifras de 2015. El Informe de malaria de la OMS de 2017 advirtió de que los avances hacia los objetivos críticos de la estrategia mundial de la OMS para reducir la enfermedad y la mortalidad no iban según lo previsto, ya que la tasa de incidencia de casos aumentó y la disminución de las muertes por paludismo se había estancado. El retraso en el progreso llevó a los países y socios a realizar y renovar esfuerzos para combatir el paludismo, incluyendo el lanzamiento en 2018 del enfoque de “Alta carga a alto impacto” (HBHI), con la distribución de mosquiteras impregnadas con insecticida y la distribución de fármacos para quimioprofilaxis estacional en niños, centrándose en los 11 países que soportan la mayor carga de paludismo: Burkina Faso, Camerún, República Democrática del Congo, Ghana, India, Malí, Mozambique, Níger, Nigeria, Uganda y República Unida de Tanzania. En mayo de 2021, la OMS ha tenido que actualizar sus objetivos, debido a que desde 2015 la financiación mundial para el control y la eliminación del paludismo se ha estabilizado, por lo que el progreso en la reducción de casos y muertes que se había observado desde el año 2000 seguía estancado, e incluso había aumentado en 24 países. Según este documento, alcanzar los objetivos para 2030 requerirá nuevos enfoques, nuevas herramientas, una mejor implementación de las existentes, y una inversión tres veces mayor de la actual. En el periodo 2000-2015 la incidencia mundial de casos disminuyó en un 27 %, mientras que entre 2015 y 2019 disminuyó menos del 2 %, lo que indica una desaceleración en la disminución de la incidencia.

A nivel mundial, se estima que hubo 241 millones de casos de paludismo en 2020 en 84 países endémicos de paludismo, 14 millones más que el año anterior, y 247 millones en 2021. La mayor parte de este aumento provino de países de la región de África de la OMS, donde ocurrieron 234 millones de casos y 593 000 muertes en 2021, lo que representa el 95 % de los casos y el 96 % de las muertes a nivel mundial. 

En la región de África de la OMS, entre 2000 y 2019, la incidencia de casos se redujo de 368 a 222. La incidencia global de casos se redujo progresivamente de 81,1 en 2000 a 58,9 en 2015 y a 56,3 en 2019, antes de volver a aumentar a 59,0 en 2020. Estos aumentos se debieron principalmente a la interrupción en los servicios de prevención, diagnóstico y tratamiento durante la pandemia COVID-19. Como ejemplo, en 2020 se distribuyeron 48 millones menos de tratamientos para el paludismo con artemisinina que en 2019.

Veintinueve países representaron el 96% de los casos de paludismo a nivel mundial, correspondiente el 55 % a tan solo seis países: Nigeria (27 %), República Democrática del Congo (12 %), Uganda (5 %), Mozambique (4 %), Angola (3,4 %) y Burkina Faso (3,4 %). 

En el informe de la OMS de 2021 sobre la situación global del paludismo, se aplicó un nuevo método estadístico para calcular el número de muertes por enfermedades entre los niños menores de 5 años. Esta nueva metodología, publicada en Lancet el 17 de noviembre de 2021 proporciona estimaciones más precisas de la causa de muerte, incluido el paludismo. Como resultado, esta enfermedad sigue siendo la primera causa infecciosa de muerte en menores de 5 años a nivel mundial, pero su porcentaje aumenta del 4,8 % de las muertes al 7.8%.

Con la nueva metodología también se ha actualizado el número de muertes por paludismo que hubo en 2019, pasando de 409 000 a 568 000. La tasa de mortalidad por paludismo se redujo a la mitad entre 2000 y 2015 (de 30,1 a 14,8), para seguir después disminuyendo, pero a un ritmo más lento, siendo de 13,8 en 2019. En 2020 ha sido la primera vez que desde el año 2000 la tasa aumentó respeto al año anterior, llegando a ser de 15,3, posiblemente como resultado de las interrupciones de las medidas frente al paludismo durante la pandemia de COVID-19, estimándose en 625 000 el número de fallecimientos, 67 000 más (13,9 %) que en 2019, estimándose que aproximadamente dos tercios (46 000) de las muertes adicionales por paludismo se debieron a alteraciones en la prestación de servicios de prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad durante la pandemia, y el tercio restante (21 000) reflejan el cambio en la metodología de la OMS. En 2021 el número de fallecimientos bajó respecto al año anterior, hasta los 619 000. El porcentaje del total de muertes por paludismo en niños menores de 5 años se redujo del 87 % en el año 2000 al 77 % en 2020. La región de África de la OMS representó alrededor del 96 % de las muertes a nivel mundial, siendo el 80 % aproximadamente en menores de 5 años.

En 2019, en 33 países de la región de África de la OMS con transmisión moderada a alta de la infección, hubo aproximadamente 33 millones de embarazos, de los cuales el 35 % (12 millones) estuvieron expuestos a la infección por paludismo durante el embarazo, estimándose que de ellos nacieron unos 822 000 niños con bajo peso al nacer. 

La proporción de casos debidos a Plasmodium vivax se redujo de alrededor del 8% (18,5 millones) en 2000 al 2% (4,5 millones) en 2020. 

En total son 42 los países y territorios con la certificación de haber eliminado el paludismo (España lo consiguió en 1964 y la Región Europea de la OMS en 2015). Desde el comienzo de siglo actual hasta finales de 2020, veintiséis países habían notificado la interrupción de la transmisión del paludismo durante tres años o más, los últimos de ellos la República Islámica de Irán en 2020 y Belice y Cabo Verde en 2021. De estos, 14 han recibido la certificación de la OMS como países que han eliminado el paludismo: Emiratos Árabes Unidos (2007), Marruecos (2010), Turkmenistán (2010), Armenia (2011), Sri Lanka (2016), Kirguistán (2016), Paraguay (2018), Uzbekistán (2018), Argelia (2019), Argentina (2019), El Salvador (2021),  China (2021), y el 29 de marzo de 2023 Azerbaiyán y Tayikistán . El Salvador fue el primer país de América Central en recibir la certificación de eliminación de paludismo de la OMS. China el 30 de junio de 2021, fue el primer país de la región del Pacífico Occidental en recibir esta certificación en más de 30 años. Belice, Cabo Verde, y República Islámica de Irán han solicitado oficialmente a la OMS la certificación de eliminación de paludismo.

El número de países con paludismo endémico con menos de 1000 casos autóctonos de paludismo aumentó de 33 en 2020 a 35 en 2021. Durante el mismo período, el número de países que notificaron menos de 10 casos autóctonos aumentó de 26 a 27, mientras que los países que notificaron menos de 10 casos autóctonos aumentaron de 23 en 2020 a 25 en 2021.

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6.3. Características clínicas

Las manifestaciones clínicas dependen de la especie, del número de parásitos y del estado inmunitario del huésped. Tras un período de incubación de 1 a 4 semanas, aunque también se han observado períodos de varios meses, los primeros síntomas son parecidos a un cuadro gripal, con fiebre, dolor de cabeza, dolores musculares, cansancio, náuseas, vómitos y diarrea. Después se produce el ataque agudo con los síntomas característicos o paroxismos palúdicos, con escalofríos, fiebre y sudoración que se repiten cada 48 horas aproximadamente en el caso de P. vivax, P. ovale y P. falciparum (fiebres tercianas), o cada 72 horas aproximadamente en caso de P. malariae (fiebres cuartanas). También se produce esplenomegalia y, como consecuencia de la pérdida de glóbulos rojos, puede aparecer anemia e ictericia.

P. falciparum es la especie que produce las infecciones más graves, ya que si no se trata precozmente puede llegar a causar insuficiencia renal, siendo el paludismo cerebral la complicación más importante. Su comienzo puede ser gradual y el paciente se vuelve violento y desorientado, puede sufrir cefaleas intensas, hemorragias retinianas, fibrilaciones musculares o un cuadro de meningoencefalitis que evoluciona repentinamente al coma.

En el caso de P. vivax y P. ovale, la infección puede ser recurrente, debido a que los parásitos pueden permanecer latentes en el hígado y después de un tiempo reactivarse e invadir los glóbulos rojos, manifestándose de nuevo la enfermedad al cabo de varios meses o incluso hasta 4 años después de que la persona fue infectada.

En las zonas donde el paludismo es endémico, las personas pueden adquirir una inmunidad parcial, lo que posibilita la aparición de infecciones asintomáticas.

La presencia de fiebre en un viajero procedente de un país con riesgo de malaria o paludismo dentro de los 3 meses siguientes a su llegada, es una potencial emergencia médica que se ha de investigar con urgencia para excluir la infección por Plasmodium, de tal manera que, si no hubiera acceso a pruebas de diagnóstico rápido, está indicado el tratamiento de emergencia.

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6.4. Papel de la vacunación en el control de la enfermedad

Las bases de la prevención en los países endémicos son:

  1. La lucha contra el vector, el mosquito Anopheles, con mosquiteras tratadas con insecticidas piretroides (MTI) y el uso de insecticidas en los domicilios (rociado residual intradomiciliario, RRI) con insecticidas organofosforados y neonicotinoides. En 2020, los programas nacionales contra el paludismo distribuyeron más MTI que en cualquier otro año registrado. En total, el 74 % de los 272 millones de MTI previstos para su distribución se habían distribuido a finales de 2020. En 2021, las distribuciones de MTI mantuvieron niveles similares a los del año prepandémico de 2019; de los 171 millones de MTI previstos para su distribución, se distribuyeron 128 millones (75 %). Ya han aparecido lugares con alta resistencia a los piretroides, especialmente en el África occidental. Estudios recientes en zonas con alta resistencia a los piretroides han demostrado que los mosquiteras tratados con piretroides y con butóxido de piperonilo (PBO) son más eficaces que las tratadas sólo con piretroides. El PBO interrumpe la función de la enzima del mosquito que lo hace resistente a los piretroides. Sobre la base de estos hallazgos, el uso de mosquiteras con PBO ya está aumentando: en 2021, el 44 % de los 220 millones de mosquiteras suministrados fueron con PBO (más del doble que en 2020), con planes de seguir aumentando. 
  2. Quimioprofilaxis estacional (QPE) con fármacos antipalúdicos en países con elevada carga de la enfermedad durante la temporada de lluvias, con terapia intermitente preventiva con amodiaquina y sulfadoxina-pirimetamina en niños de 3 a 59 meses, con terapia mensual (3-4 dosis) mientras dure la temporada de lluvias. En 15 países de la región africana del Sahel, el número de niños a los que se llega con, al menos, una dosis de QPE ha aumentado rápidamente: de menos de 0,2 millones en 2012 a 22,1 millones en 2019 y alrededor de 33,4 millones en 2020 y 45 millones en 2021. También hay programas preventivos no estacionales con sulfadoxina-pirimetamina en niños menores de 12 meses (3 dosis, coincidiendo con las vacunas DTP de las 10 y 14 semanas, y con la vacuna frente al sarampión de los 9 meses), y en embarazadas (tratamiento preventivo intermitente, TPI: dosis mensual a partir del segundo trimestre, pauta mínima de 3 dosis). Se estima que solo el 32 % en 2020 y el 35 % en 2021 de las embarazadas en África recibieron la pauta con, al menos, 3 dosis de quimioprofilaxis, pero se mantiene muy por debajo del objetivo de, al menos, el 80 %. Hasta la fecha, 35 países africanos han adoptado el TPI a nivel nacional para reducir la carga de paludismo en el embarazo. 
  3. Ampliación y mejora de los dispositivos de diagnóstico y tratamiento de la infección. El diagnóstico del paludismo mediante microscopía o pruebas de diagnóstico rápido (PDR) es fundamental para el tratamiento oportuno y prevención de la enfermedad grave y la muerte. La mayoría de los países confían en el uso de PDR para diagnosticar el paludismo causada por el parásito P. falciparum, responsable del 98 % de los casos de paludismo en todo el mundo. Según las encuestas de hogares, la proporción de niños febriles en África subsahariana que fueron llevados a un proveedor de salud y sometidos a pruebas de paludismo aumentó considerablemente entre el período 2005-2011 y el período 2015-2019, pasando de una mediana de 21 % a 39 %. Entre 2010 y 2020 los programas nacionales de paludismo distribuyeron 2200 millones de PDR, el 88 % en el África subsahariana, y 2100 millones de tratamientos. A pesar de las dificultades logísticas y de la cadena de suministro durante la pandemia, los países donde el paludismo es endémico distribuyeron un número récord de pruebas de diagnóstico rápido a los centros de salud en 2020 (262 millones). En 2021, los países distribuyeron 223 millones de PDR, un nivel similar al registrado antes de la pandemia. Una proporción cada vez mayor de parásitos de P. falciparum ya no expresan la proteína más utilizada para detectar el paludismo mediante las pruebas de diagnóstico rápido. Esta proteína se conoce como proteína rica en histidina 2 (HRP2). Los parásitos que ya no producen la HRP2 o la proteína relacionada HRP3 pueden escapar a la detección por parte de las PDR, lo que supone una gran amenaza para el diagnóstico y el tratamiento tempranos. En 2021, casi el 80 % de las PDR en uso se basaban en la detección de la HRP2. El mejor tratamiento disponible para el paludismo por P. falciparum es la terapia combinada basada en artemisinina (TCA), que combina la artemisinina de acción corta con dos fármacos asociados de acción prolongada para mitigar el riesgo de resistencia. Entre el período 2005-2011 y el período 2015-2019 en el África subsahariana, el uso de TCA entre los niños pequeños para quienes se buscó atención aumentó de una mediana de 39 % al 76%. En la subregión del Gran Mekong y en tres países de África (Eritrea, Ruanda y Uganda) han aparecido parásitos que son parcialmente resistentes a TCA, aunque los fármacos asociados dentro de las combinaciones de TCA siguen siendo eficaces y las tasas de fracaso terapéutico en Ruanda y Uganda se mantienen por debajo del 10 %. Durante la pandemia, los países donde el paludismo es endémico mantuvieron la línea de suministro de TCA para las personas que lo necesitaban: se estima que en 2021 se distribuyeron 242 millones de TCA en todo el mundo (el 97% en el África subsahariana), frente a los 239 millones de TCA en 2019. En noviembre de 2022, la OMS publicó varias recomendaciones relacionadas con el tratamiento de los casos de malaria, incluyendo el uso de un TCA adicional, artesunato-pironaridina, y el uso de arteméter-lumefantrina (AL) para tratar a las mujeres embarazadas con paludismo por P. falciparum no complicado

Para viajeros a países con elevada carga estacional de la enfermedad, la quimioprofilaxis se debe iniciar antes del viaje para evaluar la tolerabilidad y para que los medicamentos de eliminación lenta puedan acumular concentraciones terapéuticas.

Los fármacos pueden inhibir el desarrollo de la etapa hepática (preeritrocítica) (profilaxis causal) o medicamentos que matan las etapas sanguíneas asexuales (profilaxis supresora). La quimioprofilaxis causal (atovacuona/ proguanil, primaquina) se puede suspender poco después de salir de un área endémica, mientras que la supresora (cloroquina, doxiciclina, mefloquina) debe tomarse durante, al menos, 4 semanas después de abandonar el área, para eliminar los parásitos asexuales que emergen del hígado semanas después de la exposición.

A pesar de que estas medidas han conseguido disminuir la incidencia del paludismo, cada año todavía se siguen produciendo millones de casos y unos 500 000 fallecimientos, siendo el paludismo la primera causa de muerte en menores de 5 años a nivel mundial. Las mosquiteras, la medida preventiva más extendida, reducen las muertes por paludismo en niños solo en un 20 %. Por lo tanto, la necesidad de vacunas efectivas es una prioridad mundial y la investigación de vacunas para esta enfermedad es incesante desde hace décadas, aunque los logros han sido hasta ahora moderados, debido a las particularidades y la complejidad del ciclo vital del Plasmodium. Se ha calculado que en promedio cada año se registran 10 estudios de nuevos productos en investigación. 

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6.5. Productos en estudio

El arsenal de productos en investigación actualmente, incluye: un producto aprobado contra P. falciparum (RTS,S/AS01, Mosquirix, GSK); 11 productos en diferentes fases de desarrollo clínico; y 5 productos más en fase preclínica. Las plataformas incluyen una amplia gama de enfoques, incluyendo las vacunas placentarias y las dirigidas al ciclo sexual del parásito. También se investiga la aplicación de la tecnología del ARNm autoamplificante a esta enfermedad, concretamente buscando bloquear la proteína PMIF secretada por el parásito, el factor inhibidor de la migración de los macrófagos humanos. Se están explorando otras tecnologías, como las vacunas basadas en ADN, con vesículas o con partículas similares a virus (VLP), así como el desarrollo de nuevos adyuvantes.

Recientemente se ha informado de una nueva vacuna (R21/Matrix-M), que muestra resultados preliminares de eficacia notablemente mayor, lo que aporta un punto de renovado optimismo, pudiendo estar disponible para su uso a lo largo de 2023.

A nivel mundial, la financiación para la investigación básica y el desarrollo de productos contra el paludismo sigue siendo inferior a los 851 millones de dólares estimados que se necesitan para mantenerse en el camino hacia los hitos de la Estrategia Técnica Mundial. En 2021, se estima que se invirtieron 626 millones de dólares en I+D sobre el paludismo, lo que supone un descenso de 54 millones de dólares con respecto a 2020 y el tercer año consecutivo de descenso de la financiación desde 2018. 

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6.6. Productos en fases avanzadas

- RTS,S/AS01

Es una vacuna recombinante y adyuvada con AS01E. Contiene el principal antígeno de P. falciparum, la proteína de superficie del esporozoito (circumsporozoite surface protein, CSP), junto con el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, por lo que proporciona protección también frente a esa infección. CSP está presente en gran cantidad en la superficie del parásito y está implicado en la fase preeritrocítica en los hepatocitos. Es una proteína muy estable y fácilmente sintetizable en sistemas de expresión basados en la E. coli.

Entre 2009 y 2011 se llevó a cabo un estudio de fase 3 controlado con placebo en más de 15 000 lactantes de 7 países africanos, divididos en dos grupos: de 6 a 12 semanas de edad, entre 5 a 17 meses. La pauta vacunal de RTS,S/AS01 constaba de cuatro dosis, para 3 grupos: Grupo 1 (0, 1 y 2 meses, más un refuerzo tras 20 meses), grupo 2 (igual, pero a los 20 meses se administraba otra vacuna, como por ejemplo MenC) y grupo 3 (no recibieron ninguna RTS,S/A01 y sí otro tipo de vacunas). El seguimiento medio fue de 48 meses desde la primera dosis. En el grupo de 5 a 17 meses de edad, la vacuna previno aproximadamente 4 de cada 10 casos durante 4 años de seguimiento (39 %) (eficacia vacunal 36,3 %; IC95 %: 31,8-40,5) y aproximadamente 3 de cada 10 casos graves (29 %) (EV 32,2 %; IC95 %: 13,7-46,9), con reducciones significativas también de los ingresos hospitalarios. El número de casos evitados por cada 1000 niños de 5 a 17 meses fue de 983 (IC9 5%: 592-1337) en el grupo 1 y 558 (IC95 %158-926) en el grupo 2. La vacuna también redujo en un 60 % los casos de anemia grave, la causa de muerte más frecuente en niños, y en un 29 % la necesidad de transfusiones de sangre. La eficacia fue menor en los lactantes de 6-12 semanas de edad. En los niños de 5 a 17 meses, los eventos adversos graves fueron ligeramente menos frecuentes en los grupos vacunados con RTS,S/AS01 que en el grupo control. Hubo más casos de convulsiones febriles en los 7 días posteriores a la dosis de refuerzo (2,22 por 1000 dosis en lactantes de 6 a 12 semanas, y de 2,5 por 1000 dosis en niños de 5 a 17 meses). Durante el ensayo se identificaron dos señales de seguridad para las que no se ha establecido la causalidad: meningitis (cualquier causa) y paludismo cerebral.

En 2015, los grupos asesores de la OMS recomendaron realizar en estudio piloto para completar la información sobre la efectividad de la vacuna. En enero de 2016, la OMS asumió la necesidad de completar los estudios antes de recomendar el despliegue de la vacunación en el continente africano, y así surgió el programa piloto con RTS,S/AS01 que se puso en marcha en 2019 en Ghana, Kenia y Malawi, con la colaboración de los ministerios de salud de esos países, el PATH y GSK, y la financiación de Gavi, el Fondo Mundial para la lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria (Global Fund) y Unitaid.

La pauta vacunal consta de 4 dosis en niños: primera dosis a los 5 meses o lo antes posible a partir de esta edad; segunda y tercera un mes después de la anterior; y la última, a los 15-18 meses de edad. Basándose en los datos de eficacia del ensayo de fase 3, la OMS no recomendó el uso de la vacuna RTS,S/AS01 en lactantes de 6 a 12 semanas.

Aunque la eficacia de la vacuna es moderada, el impacto en la vida real es muy alto dada la elevada carga de enfermedad y muerte en los países endémicos. Se ha estimado que podría evitar unos 5,4 millones de casos y 23.000 muertes entre los menores de 5 años. Por ello, el 6 de octubre de 2021, la OMS ha recomendado el uso generalizado de esta vacuna contra el paludismo entre los niños del África subsahariana y en otras regiones del mundo con transmisión moderada a alta de la infección. En marzo de 2022, la recomendación de la OMS sobre la vacuna se añadió a las Directrices sobre el paludismo de la OMS para la prevención de la enfermedad y de las muertes causadas por ella entre niños que viven en áreas de transmisión moderada a alta.

Se trata de la primera vez que se aprueba el uso de una vacuna contra esta enfermedad (también es la primera vacuna contra un parásito). Esta decisión se basa en los resultados del programa piloto, tras la administración de más de 2,3 millones de dosis puestas a más de 800 000 niños, habiendo podido comprobar que el uso de la vacuna es factible y rentable en las áreas con transmisión de la infección moderada a elevada, pudiendo ser asumida por los sistemas de vacunación ya existentes, que tiene un perfil de seguridad favorable, y que no ha afectado al uso de mosquiteras, actitudes de cuidados de las familias ante la fiebre ni a las coberturas de las demás vacunaciones. En 2021, se llegó a aproximadamente 364 000 niños con, al menos, una dosis de la vacuna a través de introducciones piloto en Ghana, Kenia y Malawi, en comparación con 344 000 en 2020 y 189 000 en 2019. Al menos, 27 países de África han expresado su interés en adoptar la vacuna contra el paludismo como parte de sus estrategias nacionales de control del mismo; otros países comenzarán a introducir la vacuna en 2023.

Un reciente estudio ha encontrado que la administración de RTS,S/ AS01 no fue inferior a la quimioprofilaxis para prevenir el paludismo no complicado, y que la combinación de la vacuna con quimioprofilaxis estacional amplía sustancialmente la protección frente a paludismo no complicado, paludismo grave y muerte por la enfermedad.

La EMA aprobó esta vacuna para su uso fuera de la Unión Europea, en julio de 2015.

- R21/Matrix-M

También contiene la proteína CSP, ensamblada con el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) formando una estructura similar a virus (virus-like particle, VLP).

Matrix-M es un adyuvante de Novavax compuesto por una saponina extraída de la corteza del árbol Quillaja Saponaria Molina junto con colesterol y fosfolípidos.

El producto probado contiene una cantidad baja de la proteína CSP (5 mcg) y se han probado dos niveles del adyuvante (25 y 50 mcg).

La vacuna se fabrica en Serum Institute (India). Es un producto con buenas perspectivas de fabricación a gran escala y a un coste reducido.

El ensayo de fase 2b de esta vacuna se llevó a cabo en 2019, controlado y doble ciego, con 12 meses de seguimiento, en Nanoro, la capital de Burkina Faso, una región elegida por presentar un patrón tropical clásico (temporada seca y calurosa en diciembre a febrero y lluvias en verano y otoño) y estar sometida a una elevada transmisión de la infección en la temporada de lluvias. Participaron 450 lactantes de 5 a 17 meses de edad, distribuidos en tres grupos: 1 (5 mcg de R21 y 25 de Matrix-M), 2 (5 y 50 mcg, respectivamente); y 3 (vacuna de la rabia, como control). Los grupos 1 y 2 recibieron tres dosis separadas por un intervalo de un mes entre mayo y agosto, y una dosis de refuerzo un año después. Los resultados principales han sido:

  • A los 6 meses: eficacia vacunal en el grupo 1 del 74 % (IC95 %: 63-82 %) y del 77 % (67-84) en el grupo 2, respecto al grupo 3
  • A los 12 meses: la eficacia vacunal en el grupo 1 fue del 75 % (IC95 %: 67-81 %) y del 77 % (IC95 %: 65-80 %) en el grupo 2, respecto al grupo 3. 
  • El segundo grupo, cuyo seguimiento se ha extendido un año más, mostró una respuesta de anticuerpos superior (en ambos grupos, esta fue superior a la de la vacuna RTS,S).
  • Los títulos de anticuerpos disminuyeron después de la serie primaria de vacunaciones, pero aumentaron a niveles similares a los títulos máximos después de la dosis de refuerzo.
  • No se detectaron problemas en cuanto al perfil de reactogenicidad y seguridad. Los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre (31 %) y dolor en el sitio de inyección (12 %).

Es la primera vacuna candidata que cumple con el objetivo del 75 % de eficacia vacunal planteado por la OMS. Ya se ha completado el estudio en fase 3 con la participación de 4800 niños de 5 a 36 meses de edad a realizar en cinco localizaciones con distinto nivel de incidencia de la infección. La OMS espera revisar los resultados de esos ensayos para confirmar el perfil de seguridad y la eficacia de la vacuna. 

- Anticuerpos monoclonales

Respecto a la profilaxis con anticuerpos monoclonales, los resultados de un ensayo clínico en fase IIa-IIb en hombres y mujeres no gestantes de 18 a 55 años con CIS43LS en infusión intravenosa, demuestra la alta eficacia de un anticuerpo monoclonal en la prevención del paludismo en una temporada de paludismo de 6 meses en un área endémica (Mali): los que recibieron el anticuerpo a las dosis más altas evitaban ser infectados por la especie más mortífera del parásito (P. falciparum) hasta en un 88,2 % (IC95 %: 79,3 a 93,3) durante, al menos, 24 semanas sin problemas relacionados con la seguridad. Este anticuerpo monoclonal actúa sobre la fase preeritrocitaria del ciclo de Plasmodium sp. inactivando a los esporozoítos antes de que estos puedan alcanzar las células hepáticas. También en Mali, está en marcha un estudio en fase II con otro anticuerpo monoclonal, el L9LS por vía subcutánea, en niños y adultos de 6 a 55 años.
 

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6.7. Comentarios finales

  • A pesar de que las medidas de prevención han conseguido disminuir la incidencia del paludismo, cada año todavía se siguen produciendo millones de casos y unos 400 000 fallecimientos, siendo esta enfermedad la primera causa de muerte en menores de 5 años a nivel mundial, por lo que disponer de una vacuna eficaz supondría una posible solución a esta terrible enfermedad.
  • La realidad hasta ahora ha puesto de manifiesto la enorme dificultad de salvar los mecanismos por los que el parásito evade al sistema inmune del huésped, uno de los cuales puede ser la capacidad del Plasmodium de sintetizar productos homólogos al factor de inhibición de la migración de macrófagos.
  • La OMS ha recomendado el uso de la vacuna RTS,S/AS01 en todos los países con transmisión media y alta de paludismo. A pesar de su eficacia moderada (39 %), la alta carga de la enfermedad hace que se puedan evitar miles de muertes con los programas de vacunación.
  • Se han publicados datos esperanzadores de la fase 2b de otra vacuna, R21/Matrix-M, cuya efectividad vacunal es de, al menos, un 75 %. Ya ha finalizado el ensayo de fase 3 con esta vacuna, esperando que se puedan confirmar esos prometedores resultados. 

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6.8. Bibliografía

Información general

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  2. Comité Asesor de Vacunas de la AEP (CAV-AEP). Noticias sobre el paludismo y sus vacunas
  3. Organización Mundial de la Salud (OMS). 1 de mayo de 2015. Estrategia técnica mundial contra la malaria 2016–2030
  4. Perin J, et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000–19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6:106-15.
  5. World Health Organization (WHO). 30 de noviembre de 2020. World Malaria Report 2020: 20 years of global progress and challenges
  6. World Health Organization (WHO). 13 de Julio de 2021. WHO Guidelines for malaria
  7. World Health Organization (WHO). 19 de julio de 2021. Global technical strategy for malaria 2016-2030, 2021 update
  8. World Health Organization (WHO).  6 de diciembre de 2021. World Malaria Report 2021
  9. World Health Organization (WHO).  8 de diciembre de 2022. World Malaria Report 2022

Vacunas frente al paludismo

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  3. Chandramohan D, et al. Seasonal Malaria Vaccination with or without Seasonal Malaria Chemoprevention. N Engl J Med. 2021;385:1005-17.
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  5. Duffy PE, et al. Malaria vaccines since 2000: progress, priorities, products. NPJ Vaccines. 2020;5:48.
  6. Kayentao K, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody against malaria in Mali. N Engl J Med. 2022;387:1833-42.
  7. Organización Mundial de la Salud (OMS). 8 de julio de 2022. Framework for the allocation of limited malaria vaccine supply
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  9. Organización Mundial de la Salud (OMS). 4 de marzo de 2022. Malaria vaccine: WHO position paper, March 2022 – Recommendations.
  10. Organización Mundial de la Salud (OMS). 6 de octubre de 2021. Respuestas a preguntas frecuentes sobre la vacuna antipalúdica RTS,S.
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7. Enlaces de interés

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8. Historial de actualizaciones

15 de marzo de 2021 Creación de todos los apartados del capítulo
15 de octubre de 2021 Actualización del apartado 5. Virus Respiratorio Sincitial
27 de octubre de 2021 Actualización de los apartados 3 y 4. Citomegalovirus y Ébola
20 de diciembre de 2021 Incorporación del apartado 6 "Paludismo o malaria"
05 de mayo de 2022 Actualización de los apartados 5.5 y 5.6 de VRS. Nueva bibliografía de VRS
19 de diciembre de 2022 Actualización del apartado 5.6 de VRS. Nueva bibliografía de VRS
03 de enero de 2023 Actualización de todos los apartados de "Paludismo o malaria". Nueva bibliografía y enlaces de interés de Paludismo
25 de enero de 2023 Cambio de nombre a Manual de Inmunizaciones y traspaso de la información sobre VRS al capítulo 43 de nueva creación
01 de abril de 2023 Actualización de la epidemiología del paludismo

 

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