¿Es necesaria una nueva vacuna contra la varicela?

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Introducción

La varicela y el herpes zóster (HZ) son enfermedades causadas por el virus varicela-zóster (familia: Orthoherpesviridae; subfamilia: Alphaherpesviridae; género: Varicellovirus; especie: Varicellovirus humanalpha3; nombres comunes: herpesvirus humano 3 y virus varicela-zóster [VVZ] [ICTV]) de distribución mundial.

• La varicela sería la forma clínica común correspondiente a la primoinfección. Es una infección de elevada contagiosidad; en poblaciones susceptibles -antes de la vacunación universal- se estimaban tasas de ataque secundario elevadas, de modo que casi la totalidad de los niños se infectaban a lo largo de la primera década de vida.
• Tras la varicela, con frecuencia, el VVZ se mantiene latente en los ganglios neuronales sensitivos, situación que puede mantenerse de por vida. El HZ se correspondería a una reactivación del VVZ latente, eventualidad que sufren aproximadamente uno de cada tres personas infectadas antes por el VVZ, a lo largo de su vida.
• Tanto la varicela como el HZ, y sobre todo este, pueden presentar complicaciones, que solo ocasionalmente son graves (CDC, abr/2021; CDC, may/2023). El HZ es más común en personas de edad avanzada y en personas de cualquier edad con inmunodepresión. Una de las complicaciones más frecuentes del HZ es la neuralgia posherpética, circunstancia que puede afectar de forma importante a la calidad de vida de los enfermos. 

Es característico del VVZ su dermo- y neurotropismo. También el virus vacunal (atenuado) puede mostrar esta particularidad, por lo que su uso plantea ciertos retos, como se explica más adelante.

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Vacunación frente al VVZ

La vacuna de la varicela actualmente en uso contiene un virus atenuado que fue desarrollada por M. Takahashi en Japón en 1974 (cepa Oka). Sin embargo, hubo de superar numerosas barreras antes de la aceptación de la racionalidad de la vacunación infantil universal a partir de la década de 1990. Aún hoy, varios países europeos no la han incluido en sus programas de vacunación (ECDC, vaccine scheduler, abr/2024); uno de ellos, Reino Unido, ha anunciado que proyecta introducir esta vacuna próximamente.

Actualmente, en España y en prácticamente todos los países del mundo, se utilizan vacunas atenuadas (derivadas de la cepa original, vOka) monocomponentes y combinadas con sarampión, rubeola y parotiditis en una vacuna tetravírica (ver fichas técnicas de todas las disponibles en nuestro medio: Varivax, Varilrix y ProQuad) para prevenir la varicela a partir de los 12 meses de edad, y vacunas recombinantes para el HZ (Shingrix, ficha técnica) a partir de los 50 años de edad o de 18 años en personas con factores de riesgo.

En España, la vacunación de la varicela se ha implantado de forma algo caótica y ha sido diana frecuente de la desinformación y los bulos. En 1998 se inició en grupos de alto riesgo; en 2005: una dosis en adolescentes susceptibles; en 2006: vacunación infantil en algunas comunidades de forma irregular; en 2013: vacunación de adolescentes susceptibles con dos dosis; en 2016: vacunación infantil y de rescate posteriormente en personas susceptibles, al menos, hasta completar el periodo de edad fértil en mujeres y límite similar en varones (previa serología, a partir de los 18 años). La vacunación de la varicela se ha mostrado extraordinariamente segura (incluso en caso de vacunación inadvertida durante el embarazo, circunstancia que constituye una contraindicación reconocida).

Actualmente, la vacunación infantil se lleva a cabo en dos dosis, la primera a los 15 meses y la segunda a los 3-4 años de edad (Ministerio de Sanidad, 2024; Calendario de inmunizaciones de la AEP, 2024). La pauta con la vacuna recombinante en adultos incluye también dos dosis separadas por 2-6 meses.

Todas las vacunas de la varicela autorizadas en el mundo son atenuadas y derivadas de la cepa OKA inicial (vOka), con una única excepción en Corea del Sur. Si bien la cepa de origen es común, la cepa OKA, las vacunas usadas en el mundo en la actualidad incluyen virus (vOka) con una cierta variabilidad inmunogenética según fabricantes. 

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Logros y retos de la vacunación de la varicela

En EE. UU. comenzó la vacunación infantil frente a la varicela en 1995 (a partir de 2007 con dos dosis), manteniendo altas coberturas desde el inicio. Tras casi tres décadas de experiencia, se ha demostrado que la vacunación ha reducido un 97 % los casos de varicela (y las hospitalizaciones y muertes asociadas), con la consiguiente reducción de la circulación del virus. Este efecto alcanza también a niños y adultos no vacunados. También se ha observado que el riesgo de HZ en vacunados es aproximadamente un 80·% menor que en niños y jóvenes no vacunados que padecen varicela (Harpaz R, Expert Rev Vaccines 2019; Weinmann S, Pediatrics 2019). Y, finalmente, que la vacunación es coste-efectiva, logrando un retorno de 1,7 dólares por cada dólar invertido (CDC, oct/2022).

No obstante, debido a que el VVZ vacunal conserva cierta capacidad de dermo- y neurotropismo, debe mantenerse la vigilancia de la incidencia de HZ y otras eventualidades atribuibles al virus vacunal, una vez que la población vacunada en edad infantil padezca, a lo largo de su vida, condiciones de inmunocompromiso y patologías concomitantes, o bien alcance la edad, más allá de la quinta década de vida, de mayor riesgo de HZ. Hasta el momento, la vacunación infantil no ha tenido ningún efecto sobre la edad de presentación de la varicela ni sobre la incidencia del HZ en la población adulta que previamente había padecido varicela (Leung J, J Infect Dis 2022) pero es conveniente acelerar la investigación de alternativas que comporten menor riesgo (por el momento, teórico) de recuperación de la virulencia del virus vacunal en condiciones de vulnerabilidad. Considerando que los primeros niños se vacunaron en EE. UU. a partir de 1995, es necesario esperar aún bastantes años para estar seguros de los efectos de la vacunación infantil en la epidemiología del HZ en personas de edad avanzada que fueron vacunadas de niños.

En este contexto se ha desarrollado la nueva vacuna recombinante, citada antes, con el objetivo de proteger a la población adulta con mayor riesgo, por edad (a partir de 50 años de edad) o por otras condiciones y comorbilidades (a partir de 18 años). 

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Investigación de una nueva vacuna hiperatenuada

En investigaciones anteriores se ha demostrado que el gen ORF7 del VVZ tiene un papel crucial en la infección tanto de la piel como de las células neuronales. La vacuna candidata en estudio, v7D, de la que ahora se han conocido algunos detalles, incluye el VVZ puro derivado de la cepa Oka de tipo salvaje con el gen ORF7 eliminado. Los estudios preclínicos demostraron que esta vacuna atenuó significativamente las propiedades dermo- y neurotrópicas, además de inducir una respuesta de células T y anticuerpos específicos similar a la inducida por la vacuna vOka en modelos animales. En un ensayo clínico de fase 1, la vacuna v7D mostró buena tolerabilidad, seguridad e inmunogenicidad en humanos de 1 a 49 años. 

Pan HX et al. informan de los hallazgos de un ensayo de fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado llevado a cabo en China, en el que participaron niños de 3 a 12 años que no tenían antecedentes de infección por varicela o vacunación: 842 participantes fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos de distintas dosis de la vacuna v7D y una control que recibió una vacuna vOka. Tras una única dosis administrada por vía subcutánea, los resultados mostraron que los cuatro grupos (tres con dosis graduadas de v7D y uno con vacuna vOka) provocaron respuestas inmunes (humoral y celular) específicas similares. Sin embargo, las reacciones adversas fueron más comunes en los participantes que recibieron la vacuna vOka en comparación con aquellos que recibieron cualquier dosis de la vacuna en estudio (Pan HX, Lancet Infect Dis 2024).

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Posible papel de estas nuevas vacunas de la varicela

Una nueva vacuna hiperatenuada podría brindar una herramienta alternativa para el control de la infección y las reactivaciones del virus a lo largo de la vida. No obstante, se anticipa que resultará sumamente complicado el diseño de ensayos clínicos con el objeto de evaluar la efectividad de la nueva vacuna sobre el HZ de la población (por la propia historia natural del HZ). Se trata de un primer paso (y único, pues no se han encontrado referencias a otras investigaciones con enfoques similares), queda un largo recorrido y muchas respuestas pendientes en el camino (Dagnew AF, Lancet Infect Dis 2024).

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Más información en esta web

• CAV-AEP. Otras noticias sobre la varicela y su vacunación.
• CAV-AEP, 12 de diciembre de 2022.Vacuna de la varicela: ¡feliz 25 cumpleaños!
• CAV-AEP. Vacunación de la varicela, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.
• CAV-AEP. Varicela, en "enfermedades inmunoprevenibles", para profesionales.
• CAV-AEP. Vacunación de la varicela, en "las vacunas, una a una", para familias.

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• CDC, 28 de abril de 2021. Chikenpox/varicella.
• Dagnew AF. Is there a need for an alternative varicella vaccine? Lancet Infect Dis. 2024, 10/abr. DOI: 10.1016/S1473-3099(24)00218-4.
• Harpaz R. Do varicella vaccination programs change the epidemiology of herpes zoster? A comprehensive review, with focus on the United States. Expert Rev Vaccines. 2019;18:793-811.
• Leung J, et al. The Impact of Universal Varicella Vaccination on Herpes Zoster Incidence in the United States: Comparison of Birth Cohorts Preceding and Following Varicella Vaccination Program Launch . J Infect Dis. 2022;226 Suppl 4:s470-s477.
• Marin M, et al. The Varicella Vaccination Program in the United States: 25 Years of Saving Lives and Preventing Illness. J Infect Dis. 2022;226 Suppl 4.
• OMS, 9 de julio de 2014. WHO position papers on Varicella.
• Pan HX, et al. Immunogenicity and safety of an ORF7-deficient skin-attenuated and neuro-attenuated live vaccine for varicella: a randomised, double-blind, controlled, phase 2a trial. Lancet Infect Dis. 2024, 10/abr. DOI: 10.1016/S1473-3099(24)00159-2.
• Weinmann S, et al. Incidence of Herpes Zoster Among Children: 2003-2014. Pediatrics. 2019;144(1):e20182917.

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