Una nueva vacuna frente al dengue podría mejorar a las ya disponibles

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Introducción

"La vacuna ideal contra el dengue debería tener eficacia del 90 % frente a los cuatro serotipos del virus y el mismo nivel de eficacia para las personas que han tenido una infección previa y las que no", dicen los expertos (Lenharo M, Nature 2023).

A pesar de los indudables avances realizados, existe todavía la necesidad de disponer de una vacuna frente al dengue que sea segura, inmunógena con una sola dosis, e igualmente eficaz independientemente del estado serológico frente al dengue (Vannice KS, Vaccine 2018). El pasado mes de febrero, el New England Journal of Medicine ha publicado los resultados preliminares de un ensayo clínico de una nueva vacuna tetravalente frente al dengue (Kallás EG, N Engl J Med 2024). Resumimos en esta nota las principales características del estudio y de la vacuna. 

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Dengue 

El dengue es una enfermedad trasmitida por la picadura de mosquitos Aedes y producida por un virus (género Flavivirus, familia Flaviviridae) del que existen 4 serotipos circulantes que causan 390 millones de infecciones anuales, de las cuales una cuarta parte son sintomáticas, con unas 500·000 hospitalizaciones y 20·000 muertes cada año (Brady OJ, PloS Negl Trop Dis 2012).

Aunque la mayor carga de enfermedad se concentra en América Central, Sudamérica y el Sudeste Asiático (Stanaway JD, Lancet Infect Dis 2016), en los últimos años el dengue se está propagando a nuevas zonas, incluida Europa, y se están produciendo brotes a nivel mundial (OMS, marzo/2023; Chiu NC, J Travel Med 2024). 

La infección por un serotipo determinado genera inmunidad homóloga de larga duración, probablemente de por vida, pero la protección heteróloga frente a los demás serotipos dura solo unos meses. El factor de riesgo mejor conocido para padecer dengue grave es la reinfección por un serotipo diferente del que produjo la infección primaria, lo que desencadenaría una respuesta heteróloga de anticuerpos (enfermedad intensificada por anticuerpos, ADE [antibody dependent enhancement] en inglés) (Katzelnick LC, Science 2017). Otros factores relacionados con la gravedad de la enfermedad son el intervalo de tiempo entre infecciones, la comorbilidad y la edad de la persona afectada, con peor pronóstico en niños pequeños y en ancianos con factores de riesgo (Simmons CP, N Engl J Med 2012).

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Vacunas autorizadas frente al dengue

No existe tratamiento específico frente al dengue, por lo que resulta esencial disponer de vacunas seguras y eficaces frente a esta enfermedad. El objetivo de una vacuna frente al dengue debe ser ofrecer protección frente a todos los serotipos del virus.

Actualmente, existen dos vacunas frente al dengue autorizadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA, European Medicines Agency): Dengvaxia (Sanofi Pasteur) desde 2021 y Qdenga (Takeda) desde diciembre de 2022.

• Dengvaxia (CYD-TDV, Sanofi). Es una vacuna tetravalente, viva y atenuada, derivada del virus de la fiebre amarilla en el cual se han insertado genes de las proteínas de superficie de los cuatro serotipos de virus dengue. Está aprobada para la prevención del dengue en personas de 6 a 45 años de edad con infección previa por dengue confirmada mediante una prueba de laboratorio, ya que se ha objetivado un riesgo incrementado de desarrollar formas graves de dengue tras la administración de esta vacuna a personas sin contacto previo con el virus (Sridhar S, N Engl J Med 2018). En caso de que no haya disponibilidad para la realización de la prueba, la OMS la recomienda en zonas endémicas con una seroprevalencia de seropositividad en la población mayor de 9 años de al menos el 80·% (WHO, Vaccine 2019). Según se especifica en la ficha técnica, la pauta completa consta de 3 dosis administradas con intervalos de 6 meses.
• Qdenga (TAK003, Takeda). Es una vacuna viva, atenuada, basada en virus del dengue tipo 2, en la que se han insertado genes de las proteínas de superficie de los tipos 1, 3 y 4, resultando una vacuna tetravalente con un mayor número de antígenos que Dengvaxia. Según la ficha técnica, la indicación aprobada es la prevención del dengue a partir de los 4 años de edad, con una pauta de 2 dosis (0 y 3 meses), administrada por vía subcutánea. Esta vacuna ha sido aprobada para su uso independientemente de la exposición previa al virus, por lo que, aunque se preveía un uso generalizado en personas seronegativas para dengue, lo cierto es que en los ensayos realizados se demuestra una importante eficacia contra los serotipos 1 y 2 en población naive, siendo muy inferior contra los serotipos 3 y 4, aunque puede existir un sesgo por el escaso número de participantes enfrentados a virus tipod 3 y 4 (Angelin M, Travel Med Infect Dis 2023).

Adicionalmente, existen otras vacunas candidatas, alguna de ellas en fases de investigación avanzadas, como la TV005, desarrollada por el NIH (National Institutes of Health) estadounidense. Recientemente se han publicado los datos después de 3 años de seguimiento tras recibir una sola dosis de esta vacuna tetravalente TV005, comprobando que es bien tolerada e inmunogénica frente a los cuatro serotipos, tanto en niños como en adultos, incluyendo personas sin exposición previa al dengue (Walsh MCR, Lancet Infect Dis 2024).

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Vacuna de Butantan frente al dengue

El Instituto Butantan es el mayor productor de vacunas y sueros de América Latina y el principal productor de productos inmunobiológicos de Brasil, además de realizar numerosos estudios de investigación, incluyendo ensayos clínicos de vacunas frente a gripe, tosferina, hepatitis y dengue, entre otras. 

La vacuna tetravalente de Butantan frente al dengue (Butantan-DV) es fruto de la colaboración del Instituto Butantan con los NIH de Estados Unidos. Es una vacuna atenuada, de dosis única, desarrollada para generar protección frente a los cuatro serotipos del virus del dengue. La formulación de la vacuna es similar a la TV003 desarrollada por el INH (Blaney JE Jr, Viral Immunol 2006), constituida por virus atenuados DENV-1, DENV-3, DENV-4, y un virus quimérico que contiene los genes que codifican las envolturas del DENV-2. Los ensayos clínicos fase 1 y fase 2 realizados con la vacuna Butantan-DV han mostrado que la vacuna es segura y genera respuesta inmune protectora frente a los cuatro serotipos, tanto en personas previamente expuestas al virus dengue como en aquellos sin antecedentes de exposición (Rusell KL, Hum Vaccin Immunother 2022; Kallas EG, Lancet Infect Dis 2020).

En un artículo publicado recientemente en New England Journal of Medicine, se informa de los resultados preliminares (ver imagen adjunta), tras un período de seguimiento de 2 años, de un ensayo clínico en fase 3 (DEN-03-IB, NCT02406729), randomizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de una dosis única de la vacuna Butantan-DV para la prevención de la infección sintomática, confirmada virológicamente, por virus dengue en niños, adolescentes y adultos, independientemente de los antecedentes de exposición al virus (Kallás EG, N Engl J Med 2024). El ensayo tiene previsto un seguimiento de 5 años, y se está realizando en 16 centros en Brasil, en personas sanas de 2 a 59 años de edad. Se han incluido un total de 16·235 participantes (10·259 en el grupo vacuna y 5976 en el grupo placebo), de los cuales casi la mitad no había estado previamente expuesto al virus dengue. 

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Resultados preliminares del ensayo (tras 2 años de seguimiento)

• Incidencia de dengue sintomático con confirmación virológica (ver imagen adjunta, figura 2 del original): durante los 2 años de seguimiento, 135 participantes tuvieron dengue confirmado (59 casos DENV-1, 76 casos DENV-2, ningún caso de DENV-3 o DENV-4). 
• Eficacia (ver imagen adjunta, tabla 2 del original): 
  • La eficacia de la vacuna frente a cualquier serotipo del virus fue de 79,6 % (IC 95 %: 70,0-86,3).
  • La eficacia según serotipos fue de 89,5 % (IC 95 %: 78,7-95,0) frente a DENV-1 y del 69,6 % (IC 95 %: 50,8-81,5) frente a DENV-2.
  • Según la exposición previa al virus, la eficacia de la vacuna fue del 73,6 % (IC 95 %: 57,6-83,7) en los participantes sin evidencia de exposición previa, y del 89,2 % (IC 95 %: 77,6-95,6) entre los que tenian antecedente de infección previa (8017 participantes).
  • Según grupos de edad, la eficacia fue del 80,1 % (IC 95 %: 66,0-88,4) entre los 2-6 años, 77,8 % (IC 95 %: 55,6-89,6) en los de 7-17 años, y 90,0 % (IC 95 %: 68,2-97,5) entre los de 18-59 años de edad.

• Seguridad (ver imagen adjunta, tabla 3 del original): 
  • El porcentaje de participantes con efectos adversos graves fue similar en el grupo que recibió la vacuna (3,9 %) y el grupo placebo (4 %).
  • El porcentaje de participantes que refirieron efectos adversos leves fue mayor en el grupo que recibió la vacuna (58,3 %) que en el grupo placebo (45,6 %). Los efectos más frecuentes fueron dolor en el lugar de la inyección, cefalea y exantema.
• Aspectos de especial interés
  • Estudios previos con vacunas frente al dengue han mostrado un incremento en el riesgo de desarrollar dengue grave tras la vacunación en personas sin exposición previa al virus (Sridhar S, N Engl J Med 2018). Por ello, en el ensayo de la vacuna Butantan-DV, se incluyó a un número significativo de participantes naive frente al dengue (casi 50 %) con el objetivo de vigilar estrechamente la eficacia y seguridad durante el seguimiento previsto de 5 años. 
  • El efecto de la exposición previa al virus en la seguridad y eficacia de la vacuna es especialmente importante en niños pequeños, ya que han tenido menos oportunidades de exposición previa. En los estudios con la vacuna Dengvaxia, la eficacia fue menor en niños <9 años (Hadinegoro SR, N Engl J Med 2015). Además, los niños de entre 2 y 5 años que eran negativos, tuvieron un mayor riesgo de desarrollar dengue grave tras la vacunación. 
  • En este ensayo, un tercio de los participantes eran niños de 2-6 años, el 81 % de ellos sin exposición previa al virus, lo que les convierte en la diana perfecta para la vacunación y prevención de la primoinfección. Tras 2 años de seguimiento, la eficacia de Butantan-DV en este grupo de edad fue del 73 %, similar a la obtenida en edades superiores, y sin problemas específicos de seguridad. El seguimiento a largo plazo de los niños más pequeños va a ser importante para valorar la duración de la protección conferida por la vacuna y la gravedad de las posibles infecciones breakthrough, en caso de producirse. 
  • En base a los hallazgos obtenidos en las fases previas (Durbin AP, J Infect Dis 2016; Kallas EG, Lancet Infect Dis 2020), en la fase 3 de este ensayo se decidió administrar una única dosis de la vacuna. Conseguir protección con una dosis es especialmente importante para viajeros o en situaciones de brote. Además, facilita la logística, permite conseguir mejores coberturas y supone un ahorro económico.
  • Una limitación del estudio ha sido la ausencia de circulación de DENV-3 o DENV-4, por lo que no ha sido posible evaluar la eficacia de la vacuna frente a estos serotipos. 

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Conclusiones de los autores

En este ensayo clínico fase 3, la administración de una única dosis de la vacuna Butantan-DV frente al dengue a personas de 2 a 59 años ha mostrado un perfil de seguridad favorable y una eficacia elevada para la prevención de dengue sintomático con confirmación virológica causado por DENV-1 y DENV-2, independientemente de la exposición previa al virus, y durante un seguimiento de 2 años. Estos datos permiten continuar el desarrollo del estudio y de la vacuna para la prevención del dengue tanto en niños como en adultos. 

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Más información en esta web

• CAV-AEP, 7 de marzo de 2024. Manual de inmunizaciones: nuevo capítulo sobre inmunizaciones frente a enfermedades tropicales.
• CAV-AEP, 13 de noviembre de 2023. El dengue en Europa: nuevos casos en Cataluña.
• CAV-AEP, 6 de marzo de 2023. Casos de dengue con transmisión local en Ibiza.  
• CAV-AEP. Otras noticias sobre el dengue y sus vacunas.  
• CAV-AEP, noviembre de 2023. Vacuna del dengue. En "las vacunas, una a una", información para familias.  
• CAV-AEP, noviembre de 2023. Dengue. En "enfermedades prevenibles", información para profesionales.  
• CAV-AEP, noviembre de 2023. El dengue en Europa: nuevos casos en Cataluña.  

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Angelin M, et al. Qdenga® - A promising dengue fever vaccine; can it be recommended to non-immune travelers? Travel Med Infect Dis. 2023;54:102598.  
• Blaney JE Jr, et al. Development of a live attenuated dengue virus vaccine using reverse genetics. Viral Immunol. 2006;19:10-32.  
• Brady OJ, et al. Refining the global spatial limits of dengue virus transmission by evidence-based consensus. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6:e1760.  
• Chiu NC, et al. Unprecedented dengue outbreak in Taiwan following COVID-19. J Travel Med. 2024;31(2):taae015.
• Durbin AP, et al. A 12-month-interval dosing study in adults indicates that a single dose of the national institute of allergy and infectious diseases tetravalent dengue vaccine induces a robust neutralizing antibody response. J Infect Dis. 2016;214: 832-5.  
• Hadinegoro SR, et al. Efficacy and long term safety of a dengue vaccine in regions of endemic disease. N Engl J Med. 2015;373:1195-206.  
• Halstead SB. Three Dengue Vaccines - What Now? N Engl J Med. 2024;390:464-5.  
• Kallás EG, et al. Safety and immunogenicity of the tetravalent, live-attenuated dengue vaccine Butantan-DV in adults in Brazil: a two step,double-blind, randomised placebo controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2020;20:839-50.  
• Kallás EG, et al. Live, Attenuated, Tetravalent Butantan–Dengue Vaccine in Children and Adults. N Engl J Med. 2024;390:397-408.  
• Katzelnick LC, et al. Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans. Science. 2017;358:929-32.  
• Lenharo M. Dengue is spreading. Can new vaccines and antivirals halt its rise? Nature. 2023;623(7987):470.  
• OMS, 17 de marzo de 2023. Dengue and severe dengue.
• OMS. Dengue vaccine: WHO position paper, September 2018 - recommendations. Vaccine. 2019;37:4848-9.  
• Russell KL, et al. A phase I randomized, doubleblind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of a live-attenuated quadrivalent dengue vaccine in flavivirus-naïve and flavivirus experienced healthy adults. Hum Vaccin Immunother. 2022;18:2046960.  
• Simmons CP, et al. Dengue. N Engl J Med. 2012;366:1423-32.  
• Sridhar S, et al. Effect of dengue serostatus on dengue vaccine safety and efficacy. N Engl J Med. 2018;379:327-40.  
• Stanaway JD, et al. The global burden of dengue: an analysis from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet Infect Dis. 2016;16:712-23.  
• Vannice KS, et al. Clinical development and regulatory points for consideration for second generation live attenuated dengue vaccines. Vaccine. 2018;36:3411-7.  
• Walsh MCR, et al. Safety and durable immunogenicity of the TV005 tetravalent dengue vaccine, across serotypes and age groups, in dengue-endemic Bangladesh: a randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis. 2024;24:150-60.

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