El desarrollo de la vacuna de VIH o la historia interminable

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Virus de la inmunodeficiencia humana

En 1983 se identificó al virus VIH-1 y poco después se estableció que es la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El uso de fármacos antirretrovirales ha transformado una enfermedad mortal en una enfermedad crónica con una capacidad funcional y supervivencia similar a la población no infectada. A pesar del uso preventivo y terapéutico de los antirretrovirales, cada año, 1,5 millones de personas se infectan en el mundo y más de medio millón mueren como consecuencia de la infección (UNAIDS, fact sheet 2022).

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Vacuna del VIH: la historia interminable

La obtención de una vacuna eficaz frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un objetivo científico y social prioritario desde hace décadas. Aunque los esfuerzos han sido múltiples (ver tabla adjunta), la meta no se ha alcanzado aún. Las razones son diversas, incluyendo la gran diversidad genética del VIH, sus complejos mecanismos de evasión inmune y su capacidad para integrarse en las células del huésped y hacerse invisible a la respuesta inmunológica (Haynes BF, Nat Rev Immunol 2023). Los expertos consideran esencial conseguir desarrollar una vacuna frente al VIH, ya que históricamente las vacunas han constituido la mejor herramienta para controlar las enfermedades infecciosas. Hay que recordar, no obstante, que no existe ningún caso conocido de una persona infectada por VIH que haya aclarado la infección de forma espontánea, lo que significa que lograr una vacuna eficaz implica conseguir una respuesta protectora mejor que la obtenida tras la infección natural (McMichael, Nat Rev Immunol 2010). 

Las glicoproteínas de la envoltura del VIH son mal reconocidas por el sistema inmunológico, lo que significa que los potentes anticuerpos ampliamente neutralizantes (potent broadly neutralizing antibodies, bnAbs) se inducen de forma insuficiente en el contexto de la infección por VIH o tras la vacunación (Haynes BF, Science 2014).

Por todo ello, se precisan nuevas estrategias en el desarrollo de vacunas diseñadas para conseguir la activación y expansión de linajes de células B que generen este tipo de anticuerpos neutralizantes (ver imagen adjunta). 

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El estudio Mosaico se suspende por falta de eficacia

Recientemente se ha dado a conocer la suspensión de un ensayo clínico fase 3, conocido como el estudio Mosaico (NCT03964415). El estudio ha sido promovido por Janssen (Johnson & Johnson) y conducido por el HIV Vaccine Trials Network (HVTN) del Fred Hutchinson Cancer Center.  

El estudio Mosaico se diseñó para evaluar la vacuna en 3800 hombres que practican sexo con hombres, bisexuales y personas transgénero, de entre 18 y 60 años de edad, en 53 centros situados en seis países americanos y tres europeos. Entre los centros participantes se encontraban varios españoles: Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (Badalona, Barcelona), Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), Hospital Reina Sofía (Córdoba), Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid), Hospital Clínico San Carlos (Madrid) y el Hospital General Universitario de Valencia. 

A todos los candidatos se les ofreció la opción de recibir profilaxis preexposición oral frente al VIH y en el estudio solo participaron aquellos que la habían rechazado. La mitad de los participantes recibieron cuatro dosis de una vacuna denominada Ad26.Mos4.HIV (basada en un vector viral adenovirus tipo 26) que contenía un conjunto (mosaico) de antígenos de múltiples cepas del VIH. Posteriormente, recibieron dos dosis de una segunda vacuna que contenía un conjunto de proteínas gp140 de diferentes cepas del VIH. Como grupo control, la otra mitad de participantes recibió el mismo número de inyecciones de placebo. A pesar de que el régimen de vacunación resultó seguro y fue bien tolerado, se observó que la tasa de incidencia del VIH fue la misma tanto en el grupo de vacunación como en el de placebo (4,1 nuevos casos por cada 100 persona-año).

El 18 de enero de 2023 la compañía farmacéutica Janssen dio a conocer la interrupción del ensayo, una noticia decepcionante que ocupó parte de la agenda de la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2023 (CROI). La decisión de poner fin al estudio MOSAICO se tomó al comprobarse que los análisis interinos reflejaban que el régimen de vacunación probado resultaba seguro, pero no demostraba eficacia preventiva frente a la adquisición de la infección por VIH. Esta triste noticia había sido precedida por el fracaso del estudio Imbokodo, donde se probaba un régimen preventivo que presentaba bastantes similitudes con el usado en MOSAICO, aunque en su momento se había juzgado que había suficientes diferencias entre ambos estudios como para justificar la continuación de este último.

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Nuevas estrategias para el desarrollo de vacunas frente al VIH

En la sesión especial de la CROI 2023 (accesible desde este enlace) también se afirmó que el ensayo MOSAICO había sido el último gran ensayo en el que se probaba un régimen de vacunación tradicional para prevenir la infección por el VIH y muchos de los expertos presentes estuvieron de acuerdo en la necesidad de acudir a otros enfoques más novedosos, centrando más los esfuerzos en los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAb), algunos de los cuales ya se están empezando a explorar. La mayoría de las personas infectadas por el VIH producen anticuerpos frente al virus, pero su acción es muy limitada y son incapaces de hacer frente a la gran capacidad de mutación viral. Sin embargo, se sabe que hay un pequeño número de infectados que son capaces de generar este tipo de anticuerpos con amplia capacidad de neutralización que pueden neutralizar a amplias variedades de virus ya que actúan sobre regiones de la envoltura externa del VIH que no cambian mucho a pesar de las mutaciones virales.

Otro enfoque mencionado fue ayudar al sistema inmunológico a producir estos anticuerpos. Está basado en el uso de una serie de vacunas de forma escalonada para fomentar el desarrollo de células B especializadas que luego se entrenan en los ganglios linfáticos para producir anticuerpos específicos y eficaces. En un pequeño estudio de fase I (IAVI G001, NCT03547245), 36 participantes recibieron una vacuna que contenía un inmunógeno formado por 60 copias modificadas de la proteína de la envoltura gp120 del VIH y todas las personas (excepto una) desarrollaron linfocitos B precursores especializados. Tras una dosis de refuerzo, estas células generaron anticuerpos que presentaban una mayor afinidad por las proteínas del VIH. El ensayo IAVI G002 (NCT05001373) actualmente en curso, utiliza un ARNm y la tecnología de Moderna para acelerar la producción de versiones sucesivas de vacunas de inducción y refuerzo. Este punto refleja hasta qué punto la investigación en un ámbito puede ser útil en otro, ya que a pesar de que la investigación en vacunas frente al VIH no se ha traducido en una vacuna, la experiencia ha sido de gran ayuda para las vacunas frente a la COVID-19. Y precisamente esta tecnología usada frente a la covid puede, a su vez, contribuir en el desarrollo de vacunas frente al VIH.

(ver leyenda asociada a la figura adjunta)

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Lo que queda por delante

Recientemente se ha publicado un texto de dos expertos en VIH: José Alcamí (director de la Unidad de Inmunopatología del SIDA, Virología-Inmunologia, Instituto de Salud Carlos III, Madrid) y Josep Mallolas (jefe de la Unidad VIH-SIDA, Hospital Clínic-Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer, Barcelona, IDIBAPS). En él analizan las razones que hacen tan difícil desarrollar una vacuna frente al sida, y, a pesar de los sucesivos fracasos, muestran esperanzas en las líneas de investigación que se están desarrollando en la actualidad: “Necesitamos vacunas capaces de activar las escasas células que producen esos anticuerpos excepcionales capaces de atravesar las barreras del virus y alcanzar sus talones de Aquiles. Anticuerpos potentes, capaces de neutralizar cientos de variantes y que deben ser producidos en semanas en lugar de tardar años en generarse. Son vacunas completamente nuevas frente a un problema nuevo, de alto diseño tecnológico. El desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2 es un paseo comparado con el del VIH, una cumbre de enorme dificultad”.

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Más información en esta web

• CAV-AEP, 24 de mayo de 2021. VIH: un nuevo enfoque trae nuevas esperanzas de lograr una vacuna.  
• CAV-AEP. Otras noticias sobre el VIH y sus vacunas.  
• CAV-AEP. Vacunas del futuro, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Alcamí Pertejo J, et al. ¿Por qué es tan difícil fabricar una vacuna contra el sida? The Conversation, 16 de febrero de 2023.
• Beltrán-Pávez C, et al. Potent Induction of Envelope-Specific Antibody Responses by Virus-Like Particle Immunogens Based on HIV-1 Envelopes from Patients with Early Broadly Neutralizing Responses. J Virol. 2022;96):e0134321.  
• Buchbinder SP, et al. Special Session-1 results from the Mosaico HIV vaccine trial and future directions for HIV vaccines. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Feb. 19-22, 2023; Seattle.  
• Haynes BF, et al. Strategies for HIV-1 vaccines that induce broadly neutralizing antibodies. Nat Rev Immunol. 2023;23(3):142-58.  
• Haynes BF, et al. Host Controls of HIV Neutralizing Antibodies. Science. 2014;344(6184):588-9.  
• Johnson-Johnson, 18 de enero de 2023. Janssen and Global Partners to Discontinue Phase 3 Mosaico HIV Vaccine Clinical Trial.  
• Kwong PO, et al. HIV-1 Vaccines Based on Antibody Identification, B Cell Ontogeny, and Epitope Structure. Immunity. 2018;48(5):855-71.  
• Martínez F, gTt - Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH, 20 de enero de 2023. Se interrumpe el estudio MOSAICO de una candidata a vacuna preventiva frente al VIH.
• McMichael AJ, et al.  The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nat Rev Immunol. 2010;10(1):11-23.  
• UNAIDS. Fact Sheets 2022. Global HIV statistics.
• Mu Z, et al. Strategies for eliciting multiple lineages of broadly neutralizing antibodies to HIV by vaccination. Curr Opin Virol. 2021;51:172-8.  
• Williams WB, et al. Strategies for induction of HIV-1 envelope-reactive broadly neutralizing antibodies. J Int AIDS Soc. 2021;24(Suppl 7): e25831.

Otras referencias

• Gray GE, et al. Mosaic HIV-1 vaccine regimen in southern African women (Imbokodo/HVTN 705/HPX2008): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Infect Dis. 2024, 19/jul. DOI: 10.1016/S1473-3099(24)00358-X. 
• IAVI, 25 de mayo de 2023. Novel HIV vaccine candidate stimulates immune response in T cells.
• Lehmann C, et al. The need for novel approaches to HIV-1 vaccine development. Lancet Infect Dis. 2024, 19/jul. DOI: 10.1016/S1473-3099(24)00398-0.

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