VIH: un nuevo enfoque trae nuevas esperanzas de lograr una vacuna

Después de casi cuatro décadas desde que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fuera identificado (MMWR. 1981, 5/jun;30(21):1-3) seguimos sin una vacuna eficaz contra este microorganismo. Si se han conseguido vacunas efectivas frente al SARS-CoV-2 en apenas unos meses, ¿por qué no se ha conseguido avanzar en el caso del VIH?

Lo cierto es que se han logrado importantes avances en el control de la infección y la enfermedad derivada (ver imagen superior extraída de AVAC), pero también lo es que la búsqueda de una vacuna para la infección por el VIH ha resultado infructuosa hasta ahora. Sin embargo, dos hechos recientes han venido a aportar un soplo de nuevas esperanzas:

• El éxito de la investigación de las vacunas de la covid. Las claves de este éxito, entre ellas la financiación suficiente, el compromiso político, la cooperación científica y el salto tecnológico que han supuesto las plataformas de producción de vacunas de ARNm, pueden dar un impulso al desarrollo de vacunas del VIH.
• Los resultados preliminares de un nuevo candidato a vacuna del VIH, desarrollado según un nuevo enfoque teórico.

A continuación se describen algunos detalles de los prometedores resultados recientemente publicados con el nuevo candidato a vacuna del VIH.

El VIH y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida

En junio de 1981 se describió el primer caso de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) humana (Nature Porfolio, dic/2018). En 1983 Luc Montagnier (Instituto Pasteur, París, Francia) y en 1984 Robert Gallo (Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, EE.·UU.) y Jay A. Levy (Universidad de California, EE. UU.) identificaron el microorganismo causante, un retrovirus, el VIH-1 (Nature Portfolio, nov/2018).

Tendencias en incidencia y prevalencia (OMS, nov/2020):

• Se estima que entre 2000 y 2019 se han reducido un 39 % las nuevas infecciones y un 51 % las muertes por VIH/sida, mediante un conjunto amplio de medidas (atención sanitaria, conductas sociales y medidas farmacológicas).
• En 2019 se añadieron 1,7 millones de nuevas infecciones y ocurrieron 690.000 muertes por causas relacionadas con el VIH.
• Al final de 2019 se calculó que había unos 38 millones de personas viviendo con el VIH; de estos recibian tratamiento antirretroviral continuado el 68 % de los adultos, el 85 % de las gestantes y madres lactantes, pero solo del 53 % de los niños con VIH.

Entre 2000 y 2015 el impacto económico directo relacionado con el VIH/sida en todo el mundo se estimó en 562.000 millones de dólares. Los países de renta baja y media-baja acumularon el 74,6 % de la pérdida de años ajustados a la discapacidad relacionados, pero solo del 36,6 % del gasto. En 2015 el gasto global por VIH/sida fue de 48.900 millones, y de esta cantidad el 19 % se dedicó a prevención y el 55,8 % a la atención directa y los tratamientos (Lancet. 2018;391(10132):1799-829).

Las vacunas del VIH

Cuando se identificó el VIH, muchos científicos, al parecer, se mostraron optimistas respecto a la posibilidad de conseguir vacunas que indujeran la producción de anticuerpos neutralizantes, que, a su vez, proporcionaran una protección eficaz frente al virus. Este optimismo inicial era, evidentemente, muestra del desconocimiento de la complejidad del VIH. Casi cuatro décadas después no se ha logrado ninguna vacuna, y han sido varios los candidatos, inicialmente prometedores, que han sido abandonados al fracasar los ensayos en el mundo real. 

Simplificando mucho se puede decir que el desarrollo de vacunas del VIH ha pasado por tres periodos o fases hasta ahora.

• La primera, tras el descubrimiento del virus, los esfuerzos se dirigieron al desarrollo de vacunas inactivadas (virus completos o subunidades) con el propósito de inducir la producción de anticuerpos neutralizantes, al modo que había tenido éxito con otros virus. Sin embargo este enfoque y otros que trataron de identificar anticuerpos producidos por la personas infectadas para identificar antígenos diana, han fracasado, pues el virus es capaz de desarrollar con gran rapidez cambios en su superficie que les permiten evadir estas respuestas de anticuerpos.
• Segunda, al comienzo de la década de los 2000, el foco se dirigió a la estimulación de la inmunidad celular, pero los resultados tampoco han acompañado, aunque hay aún varios estudios en marcha:
  • En 2007 el ensayo STEP (fase 2) con un prototipo de vacuna basada en un vector viral (un adenovirus humano tipo 5, Ad5) fracasó de plano (Lancet. 2008;372(9653):1881-93).
  • Otra desilusión notable fue el estudio de Tailandia con el prototipo RV144. Este estaba constituido por dos componentes, uno inicial con un vector viral (Canarypox, virus de la viruela del canario) que expresaba en superficie tres proteínas del VIH, para el cebado inicial, seguido de dosis sucesivas con subunidades de proteínas recombinantes (glicoproteína gp120). Este fue un ensayo en fase 3 muy complejo y ambicioso, que incluyó a más de 16.000 participantes, que finalmente mostró una eficacia vacunal del 31,5 % (IC 95 %: 1,1-52,1 %) (Expert Rev Vaccines. 2010;9(9):997-1005). Estos resultados fueron considerados alentadores (UNAIDS, 29/sep de 2009) pero insuficientes (N Engl J Med. 2009;361:2209-20 y Nature News, 21/oct de 2009), por lo que fue suspendido en 2009.
  • Un nuevo ensayo (fase 2b-3), estudio Uhambo, siguiendo el enfoque previo, fue iniciado en 2016 y financiado por el NIAID estadounidense y la Fundación Bill y Melinda Gates, incluía el adyuvante MF59 y adaptado a las condiciones de Suráfrica (país en el que vive aproximadamente el 20 % de los infectados a nivel global) también ha acabado fracasando muy recientemente, en enero de 2020 (Science. 2020, 3/feb:abb1480 y N Engl J Med. 2021;348:1089-100).
• Actualmente se encuentran en marcha tres estudios (N Engl J Med. 2021;384:1157-9):
  • NCT03060629 (estudio Imbokodo, fase 2, mujeres de Suráfrica). Vacuna basada en dos componentes: Ad26.Mos4.HIV que expresa los antígenos Gag, Pol y Env, y la proteína glp140 clado C, con adyuvante de aluminio. Este producto cuenta con dos publicaciones previas: D. H. Barouch, Lancet. 2018;392(10143):232-43 (estudio APProach, fase 1/2a); y L. R. Baden, Lancet HIV. 2020;7(10):688-98 (estudio TRASVERSE, fase 1/2a).
  • NCT03964415 (estudio Mosaico, fase 3, hombres que practican sexo con hombres y transgénero). Vacuna basada en tres componentes: Ad26.Mos4.HIV que expresa los antígenos Gag, Pol y Env, y las proteínas glp140 clado C y glp140 mosaico, con adyuvante de aluminio. Este es el único estudio de fase 3 desde hace unos años, una década casi.
  • NCT04066881 (estudio PrEPVacc, fase 2). Estudio complejo en el que se prueba distintas componentes (vacuna de ADN, de proteínas y con el vector MVA con adjuvantes y con o sin PrEP añadida.
• La tercera fase se inició al final de la década de los 2000 y se basó en el hallazgo de un tipo de anticuerpos producidos por algunas personas infectadas, unos anticuerpos con elevada capacidad de neutralización sobre distintas variantes del virus, a los que se denominó "anticuerpos ampliamente neutralizantes" (bnAbs [broadly neutralizing antibodies], en inglés). Hasta ahora se han identificado docenas de estos compuestos, y se investiga el impacto de combinaciones de algunos de ellos en la prevención y tratamiento de la infección por VIH (Emerg Microbes Infect. 2020(9(1):194-206). Pero también han servido de base para un nuevo enfoque en el desarrollo de vacunas (terapéuticas y preventivas). Estas tendrían en las células B la diana, en una pequeña fracción de células B vírgenes desde el punto de vista antigénico con capacidad de producción de este tipo de anticuerpos (estimada en una por cada 300.000 a un millón de células B).

En la tabla adjunta se muestran los ensayos completados o en curso con vacunas del VIH (N Engl J Med. 2021;384:1157-9).

Una nueva vacuna dirigida a la línea germinal de las células B abre nuevas vías de investigación

Equipos dirigidos por Willian R. Shief publicaron los primeros trabajos con este nuevo enfoque hace pocos años (Science. 2015;349(6244):156-61 y Science. 2016;351(6280):1458-63). Diseñaron antígenos envueltos en nanopartículas que, en las pruebas preclínicas, parecian lograr estimular a suficientes células B pluripotentes para producir anticuerpos con capacidad ampliada de neutralización.

En el pasado mes de febrero, en el seno de la conferencia anual de la International AIDS Society HIV Research for Prevention (HIVR4P), W. Shief, en nombre de la International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) y de Scripps Research, presentó los resultados preliminares de un ensayo de fase 1 con este enfoque:

• Nota de prensa del IAVI.
• Nota de prensa de Scripps Reasearch.
• En el ensayo los participantes recibieron un placebo o dos dosis del compuesto investigado (eOD-GT8 60mer) junto con un adyuvante desarrollado por GSK.
• El compuesto probado fue capaz de inducir la síntesis de anticuerpos ampliamente neutralizantes en 35 de los 36 voluntarios (97 %) que completaron el ensayo.

Estos resultados muestran que es posible llegar y actuar sobre la línea germinal de células B (ver vídeo adjunto), y han sido valorados como muy prometedores por la comunidad de expertos en el tema. No obstante, hay que destacar que queda un largo camino hasta que puedan verse efectos prácticos reales en las personas expuestas al VIH. En la financiación de estos estudios han participado varias entidades públicas y privadas estadounidenses.

La alianza de las empresas implicadas con Moderna ( y su plataforma de vacuna de ARNm) ha abierto una nueva vía de investigación, que también podría aplicarse a otros casos como los de la gripe, dengue, zika, hepatitis C y paludismo.

Y ahora qué: pues que queda mucho, los resultados presentados son solo un primer paso

El uso de los tratamientos antirretrovirales (en personas infectadas, como profilaxis pre y posexposición y para la prevención de la transmisión vertical) ha transformado por completo el panorama vital de las personas infectadas y sus convivientes y contactos. No obstante, el éxito de este enfoque farmacológico es solo parcial pues no salvan la dependencia a los mismos de por vida en las personas ya infectadas, no están exentos de efectos adversos, tienen un coste importante y es realmente difícil asegurarlos en las colectividades más vulnerables. La necesidad de vacunas eficaces es notoria.

Sin embargo, las dificultades del abordaje profiláctico de la infección del VIH mediante vacunas son, desde hace bastante tiempo, muy evidentes. W. Shief ha dicho "el VIH no es realmente un virus, es como más de 50 millones de virus diferentes" y que "los anticuerpos dirigidos a un antígeno del VIH no bloquearán a otros VIH". El nuevo enfoque de desarrollo de vacunas basadas en la estimulación de células B vírgenes levanta nuevas expectativas. El resultado de la exitosa investigación de vacunas de la covid añade fuerza a la esperanza de lograr una vacuna para el VIH, si se aprovechan algunas de las enseñanzas que la pandemia nos ha dejado, sobre todo la financiación y el compromiso social y político. Queda mucho, los resultados con la nueva vacuna presentados ahora solo muestran un camino, solo son un paso, un primer paso, pero también que hay vías para desentrañar los enigmas del efecto del VIH en el sistema inmune humano.

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Más información

• Sohn E. The four-decade quest for an HIV vaccine yields new hope. While the reality is far more nuanced than recent hype suggests, a breakthrough strategy is finally offering fresh tools for battling this devastating virus. National Geographics, 3/may de 2021. 
• First-in-human clinical trial confirms HIV vaccine approach by IAVI and Scripps Research. The experimental vaccine primed the immune system as the first stage in the production of broadly neutralizing antibodies. EurekAlert, 3/feb de 2021. 
• Otras noticias sobre el VIH y la investigación de vacunas en esta web.
• Vacunas del futuro, en el Manual de vacunas en línea de la AEP.
• Investigación en vacunas, en el Manual de vacunas en línea de la AEP.
• Starling S. The levee breaks—initial reports of AIDS. Nature Portfolio, 2018, 29/nov.
• Schmid S. The discovery of HIV-1. Nature Portfolio, 2018, 29/nov.
• Global Burden of Disease Health Financing Collaborator Nerwork. Spending on health and HIV/AIDS: domestic health spending and development assistance in 188 countries, 1995–2015. Lancet. 2018;391(10132):1799-1829.
• Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet. 2008;372(9653):1881-93.
• Vaccari M, et al. Phase III HIV vaccine trial in Thailand: a step toward a protective vaccine for HIV. Expert Rev Vaccines. 2010;9(9):997-1005. 
• Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to Prevent HIV-1 Infection in Thailand. N Engl J Med. 2009;361:2209-220. 
• Butler D. HIV vaccine trial under fire. Expert scrutiny casts doubt on 'historic' results. Nature News. 2009, 21/oct. DOI:10.1038/news.2009.1035. 
• Cohen J. Another HIV vaccine strategy fails in large-scale study. Science. 2021, 3/feb. DOI:10.1126/science.abb1480. 
• Gray GE, et al. Vaccine Efficacy of ALVAC-HIV and Bivalent Subtype C gp120–MF59 in Adults. N Engl J Med. 2021;384:1089-100. 
• Liu Y, et al. Broadly neutralizing antibodies for HIV-1: efficacies, challenges and opportunities. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):194-206. 
• Feinberg MB. Uhambo - Twists and Turns on the Journey to an Efficacious HIV-1 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384:1157-9. 
• Jardine JG, et al. Priming a broadly neutralizing antibody response to HIV-1 using a germline-targeting immunogen. Science. 2015;348(6244):156-61.
• Jardine JG, et al. HIV-1 broadly neutralizing antibody precursor B cells revealed by germline-targeting immunogen. Science. 2015;351(6280):1458-63. 

Otras referencias

• Beyrer C. A pandemic anniversary: 40 years of HIV/AIDS. Lancet. 2021;397(10290):2142-3. 
• 40 years of HIV/AIDS: a painful anniversary. Lancet. 2021;397(10290):2125. 
• Van Cutsem G. HIV 40 years on: four action points to end AIDS as a health threat. The Conversation, 8/jun de 2021.
• Vasan S, et al. Vaccine development lessons between HIV and COVID-19. Lancet Infect Dis. 2021;21(6):759-61.
• Barouch DH, et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). Lancet. 2018;392(10143):232-43.
• Estudio Mosaico.
• Baden LR, et al. Safety and immunogenicity of two heterologous HIV vaccine regimens in healthy, HIV-uninfected adults (TRAVERSE): a randomised, parallel-group, placebo-controlled, double-blind, phase 1/2a study. Lancet HIV. 2020;7(10):688-98.
• De Benito E. Una vacuna contra el VIH llega a la última fase de ensayos por primera vez en más de 10 años. Las pruebas que se inician ahora durarán 24 meses. El prototipo usa el mismo mecanismo que Janssen ha utilizado en su inmunización para la covid. El País, 1 de diciembre de 2020. 
• Ricart M. La incidencia del VIH se ha reducido un 30 % y la mortalidad un 43 % en diez años. Onusida pide que no se ceda en la lucha porque la epidemia se puede parar en el 2030. La Vanguardia, 3 de junio de 2021.