La vacuna conjugada frente a la fiebre tifoidea, cada vez más cerca

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Introducción

El Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study de la OMS estima que en 2019 se produjeron 9,2 millones de casos de fiebre tifoidea (IC 95 %: 5,9-14,1), y 110·000 muertes asociadas (IC 95 %: 53·000-191·000) (GBD 2017 Typhoid and Paratyphoid Collaborators, Lancet Infect Dis 2019). La mitad de los casos se registran en India y más de la mitad de los fallecimientos se producen en menores de 15 años. 

La fiebre tifoidea (OMS, fact sheet, 2023) es una infección causada por la bacteria Salmonella enterica serovar typhi (S. typhi) y transmitida habitualmente por el consumo de agua o alimentos contaminados. Aunque la mejora generalizada de las condiciones higiénicas y de salubridad, y el uso apropiado de antibióticos han ayudado a reducir la morbimortalidad de esta enfermedad, continúa siendo un problema de salud pública en gran parte del mundo, especialmente en países de índice de desarrollo humano bajo.

Además de la alta incidencia de la enfermedad, la necesidad de actuar se hace más evidente por el aumento en la prevalencia de S. typhi con resistencia a antimicrobianos en muchos de los países con fiebre tifoidea endémica. Entre 2010 y 2018, el 35 % de los aislamientos de S. typhi en Asia y el 75 % de los de África fueron resistentes a cloranfenicol, ampicilina y trimetoprim-sulfametoxazol (multirresistentes) (Browne AJ, BMC Med 2020). En los últimos años, cada vez más países de Asia están registrando cepas de S. typhi con resistencia adicional a fluorquinolonas, azitromicina y cefalosporinas de tercera generación (cepas extremadamente resistentes) (Marchello CS, Am J Trop Med Hyg 2020; ver imagen adjunta).

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Vacunas frente a la fiebre tifoidea

Actualmente, en nuestro medio están disponibles dos vacunas (Manual de inmunizaciones en línea): 1) Vivotif (PaxVax), de administración oral, atenuada; y 2) Typhim Vi (Sanofi Pasteur), de administración parenteral, inactivada. Ambas vacunas tienen la limitación de no estar autorizadas en niños pequeños: la vacuna oral se indica en mayores de 5 años y la vacuna parenteral en mayores de 2 años (y es el grupo de 2-5 años el de mayor incidencia de la infección [Antillón M, PLoS Negl Trop Dis 2017]). Ver las fichas técnicas en este enlace.  

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El uso de una nueva vacuna conjugada, destinada a los niños pequeños, se ha extendido con dificultad

En diciembre de 2017, el Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) de la OMS precalificó la primera vacuna conjugada frente a la fiebre tifoidea, vacuna polisacarídica conjugada con toxoide tetánico (Vi-TT) (Typbar TCV, Bharat Biotech, India) y recomendó su uso, en dosis única, en niños de 6 meses a 2 años de edad, con campañas de rescate hasta los 15 años (OMS, Weekly Epidemiol Rec, dic/2017, abr/2018 y Vaccine 2019). 

En 2019, el Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) confirmó el perfil de seguridad de la vacuna Vi-TT y ausencia de interacción con la vacuna de sarampión, rubeola y parotiditis (OMS, Weekly Epidemiol Rec, ene/2019). En 2019 ya se escribieron algunas notas sobre esta vacuna en esta web.

Se estableció como prioritario el acceso a esta vacuna en los 44 países (ver el listado de países al final de este apartado) con elevada incidencia de fiebre tifoidea (≥100 casos por 100·000 habitantes y año), alta prevalencia de resistencia antimicrobiana y/o brotes recientes carga de enfermedad, aunque, por el momento, pocos de estos países las han introducido en sus calendarios de vacunación. Hasta ahora, más de 75 millones de niños han recibido la vacuna conjugada, bien en primovacunación o en campañas de rescate, aunque los datos que respaldan su introducción siguen siendo escasos (ver imagen adjunta; Hancuh M, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023).

El retraso en la implantación de la vacunación en otros países con alta carga de enfermedad tiene diversas causas, aunque la más importante es la falta de datos epidemiológicos (ver imagen adjunta). Los estudios de incidencia son costosos y complejos, por lo que es difícil llevarlos a cabo en muchos de los países afectados. También falta información fidedigna sobre la prevalencia de cepas de S. typhi resistentes, y este dato sería de gran importancia a la hora de tomar decisiones sobre la vacunación (Hancuh M, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023). 

Nota.- Los 44 países y estados asociados que la OMS consideró en 2019 con elevada carga de enfermedad y subsidiarios de implantar la vacunación frente a la fiebre tifoidea son: Bangladesh, Benin, Bhutan, Burkina Faso, Burma, Burundi, Camboya, Camerún, Chad, Costa de Marfil, Eritrea, Etiopía, Filipinas, Gambia, Ghana, Guinea, India, Indonesia, Kenia, Laos, Liberia, Malasia, Maldivas, Mali, Mauritania, Mozambique, Nepal, Níger, Nigeria, Pakistán, Palau, Papua Nueva Guinea, Senegal, Seychelles, Sierra Leona, Somalia, Sri Lanka, Sudan, Tanzania, Tailandia, Timor-este, Togo, Uganda, y Vietnam.

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Nuevos estudios epidemiológicos con la vacuna Vi-TT facilitarán la ampliación del uso de esta vacuna

Intentando paliar esa falta de información, en los últimos años se están realizando estudios epidemiológicos que ponen de manifiesto la elevada incidencia de fiebre tifoidea:

• En 2021 se publicaron los resultados de un estudio efectuado en tres zonas urbanas de África (Malawi) y Asia (Nepal, Bangladesh) sobre la incidencia de infección por S. typhi confirmada por hemocultivo (Meiring JE, Lancet Glob Health 2021). La mayor carga de enfermedad se presentó en niños de 5 a 9 años, con una incidencia global de 161 casos por 100·000 personas y año (IC 95 %: 145-179). El 44 % de los aislado de S. typhi fueron multirresistentes. 
• De gran interés es igualmente la reciente publicación New England Journal of Medicine (John J, N Engl J Med 2023) de los resultados de un estudio prospectivo destinado a conocer la incidencia de fiebre tifoidea, confirmada por hemocultivo, en una cohorte de niños entre 6 meses y 14 años en India, que fue de 12 a 1622 casos por 100·000 niños y año. Concluyen los autores que, a pesar de las mejoras sanitarias, la incidencia de fiebre tifoidea en India continúa siendo elevada y, por ello, se debe favorecer la implantación de vacunas conjugadas en un país que sigue teniendo la carga de enfermedad más elevada del mundo. 

La OMS, cuando precalificó la vacuna conjugada Vi-TT, recomendó realizar estudios para generar datos sobre la inmunogenicidad y eficacia. El grupo Typhoid Vaccine Acceleration Consortium (TyVAC) ha estado desarrollando ensayos clínicos aleatorizados y controlados de Vi-TT en diferentes lugares de Asia y África, que han mostrado una eficacia elevada frente a la fiebre tifoidea (Qadri F, Lancet 2021; Shakya M, Lancet Glob Health 2021; Patel PD, N Engl J Med 2021). 

El ensayo clínico llevado a cabo en la ciudad de Dhaka (Bangladesh), en el que se utilizó la vacuna Vi-TT empleando como control la vacuna de encefalitis japonesa (EJ), mostró a los 18 meses de la vacunación una protección global del 85 % con una efectividad del 81 %, 80·% y 88 % para los niños de 9 meses a 2 años, 2-4 años y 5-16 años, respectivamente (Qadri F, Lancet 2021). 

Como parte de este último estudio se han analizado las respuestas inmunes inducidas tras la vacunación (IgG anti-Vi) y su permanencia en el tiempo, mediante el seguimiento durante 2 años tras la administración de la vacuna. Los resultados se han publicado recientemente (Khanam F, Vaccine 2023) y muestran que la administración de una dosis única de Vi-TT a niños de Bangladesh de edades comprendidas entre 9 meses y 16 años induce una potente respuesta de anticuerpos IgG anti-Vi. Los títulos de anticuerpos ascienden de forma significativa desde los niveles basales a los 28 días, 18 meses y 2 años tras la vacunación y, aunque caen en las determinaciones realizadas a los días 545 y 730, se mantienen títulos elevados (hasta el momento no se ha establecido cuál es el título de anticuerpos IgG considerado como correlato de protección frente a la fiebre tifoidea). Ver tabla de resultados en la imagen adjunta.

Este ensayo confirma que una única dosis de vacuna Vi-TT es muy inmunógena en niños de edad a partir de 9 meses y hasta los 16 años, e induce una respuesta de anticuerpos IgG anti-Vi que persiste, al menos, durante 2 años. Estos hallazgos sugieren asimismo que los niños menores de 2 años al recibir la vacuna precisarán muy probablemente una dosis de refuerzo. 

Consideran los autores que los resultados de este ensayo serán de ayuda para considerar la inclusión de la vacuna en los programas sistemáticos de vacunación y también servirán de apoyo para establecer la necesidad de dosis de recuerdo. 

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Más información en esta web

• CAV-AEP, 12 de diciembre de 2019. Una nueva vacuna conjugada frente a la fiebre tifoidea se muestra muy eficaz. 
• CAV-AEP. Fichas técnicas de las vacunas de la fiebre tifoidea autorizadas en España.
• CAV-AEP. Otras noticias sobre la fiebre tifoidea y sus vacunas.  
• CAV-AEP. Vacunación contra la fiebre tifoidea, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.  

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Antillón M, et al. The burden of typhoid fever in low- and middle-income countries: A meta-regression approach. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(2):e0005376.
• Bharat Biotech. Typbar-TCV.
• Browne AJ, et al. Drug-resistant enteric fever worldwide, 1990 to 2018: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2020;18(1):1.  
• GBD 2017 Typhoid and Paratyphoid Collaborators. The global burden of typhoid and paratyphoid fevers: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Infect Dis. 2019;19(4):369-81.
• Hancuh M, et al. Typhoid Fever Surveillance, Incidence Estimates, and Progress Toward Typhoid Conjugate Vaccine Introduction — Worldwide, 2018-2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72:171-6.
• John J, et al. Burden of Typhoid and Paratyphoid Fever in India. N Engl J Med. 2023;388(16):1491-500.
• Khanam F, et al. Immune responses in children after vaccination with a typhoid Vi-tetanus toxoid conjugate vaccine in Bangladesh. Vaccine. 2023; 41:3137-40.
• Marchello CS, et al. A Systematic Review on Antimicrobial Resistance among Salmonella Typhi Worldwide. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(6):2518-27.  
• Meiring JE, et al. Burden of enteric fever at three urban sites in Africa and Asia: a multicentre population-based study. Lancet Glob Health. 2021;9(12):1688-96.  
• OMS, 30 de marzo de 2023. Fact sheet. Fiebre tifoidea.
• OMS. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 5–6 December 2018. Weekly Epidemiol Rec. 2019;94(4):45-52.
• OMS. Typbar-TCV, información general.
• OMS, 3 de abril de 2018. WHO recommends use of first typhoid conjugate vaccine. 
• OMS. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, October 2017: conclusions and recommendations. Weekly Epidemiol Rec. 2017;92(48):729-47.
• Patel PD, et al. Safety and Efficacy of a Typhoid Conjugate Vaccine in Malawian Children. N Engl J Med. 2021;385(12):1104-15.
• Qadri F, et al. Protection by vaccination of children against typhoid fever with a Vi-tetanus toxoid conjugate vaccine in urban Bangladesh: a cluster-randomised trial. Lancet. 2021;398(10301):675-84.
• Shakya M, et al. Efficacy of typhoid conjugate vaccine in Nepal: final results of a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Glob Health. 2021;9(11):1561-8.
• Shakya M, et al. Phase 3 Efficacy Analysis of a Typhoid Conjugate Vaccine Trial in Nepal. N Engl J Med. 2019;381:2209-18.
• WHO. Typhoid vaccines: WHO position paper, March 2018 - Recommendations. Vaccine. 2019;37(2):214-6.  

Otras referencias

• Olaru ID, et al. The effect of a comprehensive typhoid conjugate vaccine campaign on antimicrobial prescribing in children in Harare, Zimbabwe: a mixed methods study. Lancet Global Health. 2023;11(9):1422-33.
• Patel PD, et al. Efficacy of typhoid conjugate vaccine: final analysis of a 4-year, phase 3, randomised controlled trial in Malawian children. Lancet. 2024, 25/ene. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02031-7. ►Comentado en: Tadesse BT, et al. Long-term protection conferred by typhoid conjugate vaccines: a step towards typhoid elimination? Lancet. 2024, 25/ene. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02350-4. ►Comentado en: EurekAlert, 25 de enero de 2024. ►Comentado en: CIDRAP, 26 de enero de 2024.
• Raqib R. Bivalent conjugate vaccines for typhoid and paratyphoid fever. Lancet. 2024, 28/mar. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00461-6. 
• Webster E, et al. Shifting targets: typhoid's transformation from an environmental to a vaccine-preventable disease, 1940-2019. Lancet Infect Dis. 2023, 20/nov. DOI: 10.1016/S1473-3099(23)00500-5.

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