La OMS, el ECDC y la EMA recomiendan una vacuna de la covid monovalente adaptada al linaje XBB.1 de ómicron el próximo otoño

Fecha de actualización: 26 de junio de 2023

-oOo-

Introducción

Recientemente, el 18 de mayo de 2023, la OMS ha recomendado que, a partir de ahora, la vacunación frente a la covid se lleve a cabo con vacunas monovalentes que contengan la proteína S de la espícula del linaje XBB.1 (sublinajes XBB.1.5 y XBB. 1.16), que presumiblemente darán lugar a las futuras variantes que circularán a corto y medio plazo en todo el mundo. 

En los últimos tiempos, la vacunación frente a la covid se ha basado en las vacunas bivalentes, que contienen la proteína S de la cepa ancestral y de alguna de las variantes ómicron. Sin embargo, la cepa ancestral ha desaparecido y en la actualidad las variantes que predominan en todos los países son las subvariantes derivadas de la variante ómicron XBB: la XBB.1.5 y la XBB 1.16. 

Tal como consta en el anexo de la recomendación de la OMS, la efectividad de las vacunas bivalentes actuales frente a la infección por estos linajes del virus puede ser tan baja como el 15-20 %, aunque es notablemente más alta frente a enfermedad sintomática (45-50 %), enfermedad grave (55-60 %) y muerte (75 %). Además, esta protección es de muy corta duración, de forma que la efectividad frente a la infección desaparece totalmente a las 14-16 semanas y cae hasta menos del 40 % frente a la enfermedad grave a las 20 semanas de haber recibido la vacuna (Lin DY, N Engl J Med 2023). 

[volver al principio]

El fenómeno del “pecado antigénico original” puede estar en el origen de los hechos observados

La decisión de la OMS obedece a que las vacunas bivalentes penalizan la respuesta inmune (Couzin-Frankel J, Science 2023) de anticuerpos neutralizantes frente a la proteína S de la variante ómicron incluida en la vacuna. Este hecho se debe a la “imprimación” del sistema inmune (“pecado original antigénico”) causado por la proteína S de la cepa Wuhan (Reina J, Vacunas 2022).

Cuando un individuo que ha sido vacunado con una de las vacunas monovalentes de la cepa ancestral (o ha padecido la infección por esta cepa), recibe más tarde un refuerzo con una de las vacunas bivalentes (cepa ancestral más variante ómicron), la respuesta de anticuerpos neutralizantes va dirigida, en gran medida, frente a la proteína S de la cepa ancestral, en detrimento de los anticuerpos específicos frente a la variante ómicron incluida en la vacuna (Wang Q, bioRxiv 2023; Branche AR, medRxiv 2022; Collier AY, N Engl J Med 2023; Carreño JM, Lancet Microbe 2023).

Este fenómeno de imprimación inmune se produce porque tras el primer contacto (infección o vacunación) con la cepa ancestral, se generan, en los centros germinales de los ganglios linfáticos, células B de memoria específicas frente a epítopos de la proteína S de esta cepa (Yisimayi A, bioRxiv 2023). Cuando el individuo es posteriormente vacunado con una de las vacunas bivalentes (cepa ancestral más la variante ómicron), estas células B de memoria son estimuladas rápidamente, antes de que haya tiempo para que se formen “de novo” células B específicas frente a la proteína S de la variante ómicron. Se produce así una respuesta intensa (de memoria) de anticuerpos neutralizantes frente a la proteína S de la cepa ancestral, y de mucha menor magnitud frente a la proteína S de la variante. Cuanto mayor es la distancia antigénica entre la cepa ancestral y la cepa ómicron incluida en la vacuna, menor es el título de anticuerpos frente a esta última (Yisimayi A, bioRxiv 2023).

[volver al principio]

Ventajas del cambio a vacunas monovalentes basadas en la subvariante XBB.1 de ómicron

La recomendación de la OMS (utilizar vacunas monovalentes sin la proteína S de la cepa ancestral) puede aumentar el título de anticuerpos neutralizantes frente a los linajes ómicron circulantes al evitar o disminuir la imprimación inmune. Se ha demostrado, tanto en ratones como en humanos, que la vacunación con vacunas monovalentes a base de la proteína S de las variantes ómicron o las reinfecciones por estas variantes, disminuyen el efecto de la imprimación inmune, aumentando los títulos de anticuerpos neutralizantes frente a las variantes, BA.1, BA.5, BQ 1.1 y XBB, no sólo en el plasma, sino también en la mucosa nasal (Yisimayi A, bioRxiv 2023). Estos anticuerpos tienen además una mayor afinidad y amplitud funcional, siendo capaces de neutralizar diversas variantes ómicron.

[volver al principio]

Entonces, ¿qué se puede esperar de estas vacunas?

La pregunta que surge con la estrategia propugnada por la OMS es: ¿qué se puede esperar de estas vacunas? Es probable que el aumento de los anticuerpos neutralizantes frente a la variante ómicron circulante se traduzca en una mayor efectividad, aunque esto no deja de ser más que una hipótesis. 

A la vez, es casi seguro que mantendrán una buena capacidad para inducir respuestas celulares T (responsables de impedir el progreso de la infección hacia formas graves) tal y como lo han hecho las vacunas monovalentes de cepa ancestral y las bivalentes, ya que en la proteína S de las variantes ómicron están conservados la mayoría de los epítopos responsables de estas respuestas, a diferencia de lo que sucede con los epítopos que inducen la respuesta de anticuerpos neutralizantes (Jacobsen H, Front Immunol 2022; Narannhai V, Cell 2022; GeurtsvanKessel CH, Sci Immunol 2022). 

[volver al principio]

Declaración de EMA y ECDC sobre la actualización de las vacunas COVID-19

El 6 de junio de 2023 la European Medicines Agency (EMA) y el European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) han emitido una declaración conjunta sobre la actualización de la composición de las vacunas de la covid a usar en la próxima campaña de otoño (publicada junto con un documento técnico, en formato PDF de 4 páginas). En esta declaración apoyan la recomendación de la OMS comentada antes. La EMA y el ECDC creen que una vacuna monovalente adaptada a la subvariante XBB.1 es una opción razonable para proteger frente a las variantes actuales y derivadas.

Según las predicciones de ambas entidades, las pautas vacunales que se discutirán son:

• En personas a partir de los 5 años: una sola dosis de vacuna adaptada.
• En niños menores de 5 años (no vacunados y sin antecedentes de infección) y en personas de cualquier edad con inmunodepresión se necesitarán 2-3 dosis.
• Para los refuerzos el intervalo mínimo será de 3-4 meses.

Para la próxima temporada de otoño-invierno se considerará prioritaria la vacunación de: los mayores de 60 años, las personas de cualquier edad con inmunodepresión o condiciones subyacentes de riesgo y mujeres embarazadas. A estos grupos debe añadirse al de los profesionales de centros sanitarios por su mayor exposición. Las personas de los grupos de mayor riesgo citados que recibieron su última vacuna de la covid un año o más antes, deben considerarse un objetivo prioritario el próximo otoño cuando se ponga en marcha la vacunación conjunta con la de la gripe.

La EMA y el ECDC también plantean que deberán arbitrarse procedimientos específicos de revisión de la composición de las vacunas de la covid y su aprobación regular, similares a los de la vacunación anual de la gripe.

[volver al principio]

¿Cuál debe ser el papel de las vacunas frente a la covid en el futuro?

Existen algunas controversias acerca de cuál debe ser el papel de las vacunas frente a la covid (Rubin R, JAMA 2023). Mientras que algunos autores sostienen que el objetivo prioritario debe ser proteger a la población frente a la enfermedad grave y la muerte por covid, otros opinan que no se debe renunciar a vacunas capaces de proteger frente a cualquier forma de infección y que, a la vez, disminuyan o impidan la transmisión de la misma. 

Esto último no parece posible con las vacunas actuales, teniendo en cuenta que el corto periodo de incubación de la enfermedad no deja tiempo para que las células B y T de memoria desarrollen su respuesta con la suficiente celeridad como para impedir la infección en las vías respiratorias altas y la transmisión del virus a otras personas. 

Es muy posible que estos objetivos más ambiciosos queden reservados a algunas de las futuras vacunas intranasales, capaces de inducir inmunidad local nasofaríngea. 

-oOo-

Adenda, 16 de junio de 2023.- El comité asesor de la FDA ha respaldado la recomendación de la OMS de pasar a vacunas monovalentes derivadas de la variante XBB de ómicron (CIDRAP, 15 de junio de 2023). Después, la propia FDA ha asumido la recomendación de solicitar a los fabricantes que desarrollen una vacuna monovalente dirigida a la subvariante XBB,1,5 (CIDRAP, 20 de junio de 2023).

Adenda, 26 de junio de 2023.- BioNTech y Pfizer han anunciado que han enviado a la EMA y a la FDA sendas solicitudes (aquí y aquí, respectivamente) de autorización de las versiones adaptadas a ómicron XBB.1.5. Del mismo modo, Moderna ha hecho lo mismo ante la FDA.

[volver al principio]

-oOo-

Más información en esta web

• CAV-AEP. Otras noticias sobre el SARS-CoV-2 y sus vacunas.
• CAV-AEP, 4 de mayo de 2023. ¿Por qué seguir vacunando a los niños frente a la covid? 
• CAV-AEP, 8 de mayo de 2023. Covid: fin de la emergencia internacional, pero la pandemia y la vacunación siguen.
• CAV-AEP. Vacunación frente al SARS-CoV-2 en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP. 

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Branche AR, et al. SARS-CoV-2 Variant Vaccine Boosters Trial: Preliminary Analyses. medRxiv. 2022, 15/jul. DOI: 10.1101/2022.07.12.22277336.  
• Carreño JM, et al. Bivalent COVID-19 booster vaccines and the absence of BA.5-specific antibodies. Lancet Microbe. 2023, 1/may. DOI: 10.1016/S2666-5247(23)00118-0.  
• Collier AY, et al. Immunogenicity of BA.5 Bivalent mRNA Vaccine Boosters. N Engl J Med. 2023;388:565-7.  
• Couzin-Frankel J. COVID-19 vaccines may undergo major overhaul this fall. As Omicron persists, consensus grows for abandoning the ancestral coronavirus strain to improve immune responses. Science. 2023;380(6647):784.
• ECDC, EMA, 6 de junio de 2023. ECDC-EMA statement on updating COVID-19 vaccines composition for new SARS-CoV-2 virus variants.
• EMA, ECDC, 6 de junio de 2023. EMA and ECDC statement on updating COVID-19 vaccines to target new SARS-CoV-2 virus variants.
• GeurtsvanKessel CH, et al. Divergent SARS-CoV-2 Omicron-reactive T and B cell responses in COVID-19 vaccine recipients. Sci Immunol. 2022;7(69):eabo2022.
• Jacobsen H, et al. Post-vaccination T cell immunity to omicron. Front Immunol. 2022;13:944713.  
• Lin DY, et al. Durability of Bivalent Boosters against Omicron Subvariants. N Engl J Med. 2023;388:1818-20.
• Naranbhai V, et al. T cell reactivity to the SARS-CoV-2 Omicron variant is preserved in most but not all individuals. Cell. 2022;185(6):1041-1051.e6.  
• OMS, 18 de mayo de 2023. WHO Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition (TAG-CO-VAC). Statement on the antigen composition of COVID-19 vaccines. Comentado en Schnirring L. WHO advisers recommend switch to monovalent XBB COVID vaccine. CIDRAP, 18 de mayo de 2023.  
• OMS, 5 de junio de 2023. Tracking SARS-CoV-2 variants.
• OMS. Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition.  
• Reina J, et al. El papel del «pecado antigénico original» en la respuesta a la vacunación frente a la gripe. Vacunas. 2022;23(1):46-54.
• Rubin R. Questions Remain About What SARS-CoV-2 Variants Should Go Into the Annual COVID-19 Vaccines Proposed by the FDA. JAMA. 2023;329(9):697-700.
• Wang Q, et al. Deep immunological imprinting due to the ancestral spike in the current bivalent COVID-19 vaccine. bioRxiv. 2023, 4/may. DOI: 10.1101/2023.05.03.539268.  
• Yisimayi A, et al. Repeated Omicron infection alleviates SARS-1 CoV-2 immune imprinting. bioRxiv. 2023,  22/may. DOI: 10.1101/2023.05.01.538516.

Otras referencias

• Boyton RJ, et al. Imprinted hybrid immunity against XBB reinfection. Lancet Infect Dis. 2023;23(7):764-5.
• Carr EJ, et al. Neutralising immunity to omicron sublineages BQ.1.1, XBB, and XBB.1.5 in healthy adults is boosted by bivalent BA.1-containing mRNA vaccination and previous Omicron infection. Lancet Infect Dis. 2023;23(7):781-4.
• Kozlov M. New COVID jabs are coming — who should get them? Countries rolling out updated vaccines weigh up whether to restrict them to high-risk individuals. Nature. 2023, 29/jun. DOI: 10.1038/d41586-023-02188-2.
• OMS, 13 de diciembre de 2023. Statement on the antigen composition of COVID-19 vaccines. ►Comentado en: CIDRAP, 13 de diciembre de 2023. 
• Tan CY, et al. Protective immunity of SARS-CoV-2 infection and vaccines against medically attended symptomatic omicron BA.4, BA.5, and XBB reinfections in Singapore: a national cohort study. Lancet Infect Dis. 2023;23(7):799-805.

[volver al principio]