Resumen del informe del ECDC sobre la vacunación frente al rotavirus

RECOMENDACIÓN CIENTÍFICA DEL ECDC

Opinión de expertos sobre la vacunación frente al rotavirus en la infancia

“Expert opinion on rotavirus vaccination in infancy” - 7 Sep 2017. Disponible en: https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/expert-opinion-rotavirus-vaccination-infancy

Desde que fueran autorizadas en 2006, se dispone de dos vacunas orales vivas atenuadas para la prevención de la gastroenteritis inducida por rotavirus (GERV): una vacuna monovalente humana, Rotarix® (RV1) de GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica, y otra pentavalente humano-bovina, RotaTeq® (RV5), de MSD, Lyon, Francia.

(Imagen de la publicación)

Es conocido que la mayor carga de enfermedad afecta sobre todo a los menores de 3 años (Figura 1) y que a la edad de 5 años prácticamente todos los niños han sido infectados, al menos, una vez por rotavirus (RV). La enfermedad no siempre es benigna y algunos de los infectados, especialmente los de menor edad, pueden afectarse gravemente y en algunos casos morir, especialmente antes del advenimiento de la vacunación, con una mortalidad mundial por RV estimada en torno a 500 000 por año, principalmente en los países de baja renta. En los países desarrollados la mortalidad es muy baja, gracias a la asistencia médica disponible, pero la morbilidad es elevada. Las complicaciones de los procesos gastrointestinales, sobre todo deshidratación, son frecuentes especialmente en los menores de 12 meses y son bien conocidas las manifestaciones extradigestivas de la enfermedad por RV, sobre todo las neurológicas.

El principal objetivo de la vacunación frente al RV en los programas nacionales de inmunización es brindar protección contra la enfermedad, de moderada a severa, y prevenir así la hospitalización y, en el peor caso, la muerte. Por este motivo, desde 2009, la OMS recomienda la inclusión de la vacunación frente a RV en los programas nacionales, recomendación que ha ido renovando posteriormente.

Asimismo, para conocer el posible reemplazo inducido por la presión inmunológica después de la vacunación, se monitorizan las cepas circulantes a través del Plan de Gestión de Riesgos de la EMA y Eurorotanet.

El objetivo de este dictamen es proporcionar a los estados miembros de la Unión Europea / Espacio Económico Europeo (UE/EEE) información científica pertinente y opiniones de expertos para apoyar el proceso de toma de decisiones sobre la posible introducción y vigilancia de la vacunación sistemática de los lactantes contra la GERV.

La evidencia presentada en el documento se basa en revisiones de la literatura publicada en revistas científicas, "literatura gris" y una búsqueda en la base de datos Eudravigilance, de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA EV), para casos comunicados de invaginación tras la vacunación con RV. La información recopilada resume, en los países con baja mortalidad por GERV, lo siguiente:

• Carga de la GERV en la UE/EEE en niños menores de 5 años de edad
• Eficacia de la vacuna frente al RV
• Efectividad de la vacuna
• Inmunidad de grupo proporcionada por la vacunación infantil frente al RV
• Seguridad de la vacuna
• Coste-efectividad del uso de vacunas frente al RV en los programas de inmunización de la UE/EEE
• Actitudes frente a esta vacunación entre los padres y los trabajadores de la salud

El informe de expertos que se presenta en este documento se basa en las pruebas disponibles evaluadas por un grupo de expertos independientes, especialistas en salud pública de la UE y el EEE. La opinión destaca las cuestiones que deben considerarse antes y después de la introducción de las vacunas frente al RV. También identifica las lagunas de conocimiento y las áreas que necesitan más investigación.

Carga de la enfermedad por rotavirus

Una revisión de la literatura identificó 46 estudios realizados en 18 estados miembros de la UE/EEE, que evaluaron la enfermedad grave que motivó a la hospitalización, lo que sugiere que aproximadamente 300-600 niños por cada 100 000 menores de 5 años son hospitalizados debido a GERV anualmente en esta región. Sin embargo, se produce una variación significativa entre los países. La extrapolación de estos datos a toda la UE/EEE, con una cohorte de nacimientos de aproximadamente 5 millones de lactantes, sugiere que se producen entre 75 000 y 150 000 hospitalizaciones en niños menores de 5 años anualmente. Además, se calcula que los niños buscan de 2-4 veces más una evaluación médica en salas de urgencia u otros dispositivos de atención primaria. Las tasas de mortalidad comunicadas en dos estudios fueron bajas (un estudio encontró tasas de mortalidad inferiores a 0,1/100 000 y el otro menos de 0,2/100 000 niños menores de 5 años de edad). Se identificaron algunos factores de riesgo para el desarrollo de GERV grave, pero puede desarrollarse una enfermedad grave en cualquier niño. Los factores de riesgo identificados fueron bajo peso al nacer (<2500 g) (OR: 2,8; IC del 95 %: 1,6-5,0), asistencia a guardería (OR: 3,0; IC 95 %: 1,8-5,3) y tener otro hijo menor de 24 meses en el mismo hogar (OR: 1,6; IC: 95 %: 1,1-2,3). En contraste, la lactancia materna parece que protege frente a la enfermedad por RV, aumentando el riesgo de hospitalización en menores de 6 meses que no tomaban lactancia materna.

Por otra parte, los niños con GERV que buscan atención médica en los servicios de urgencias/atención primaria y los hospitalizados son potencialmente fuente de infección nosocomial de otros niños que asisten o están en dichos servicios médicos. En un metanálisis reciente de los estudios de GERV nosocomial, se estimó una incidencia ajustada a lo largo de todo el año de 0,7 (IC 95 %: 0,0-1,8) por 100 hospitalizaciones, para niños menores de 5 años. La infección nosocomial por RV puede prolongar hasta 6 días el periodo de hospitalización.

La gran mayoría de los casos humanos con GERV, dentro de la UE/EEE, son causados ​​por 6 genotipos, dentro del serogrupo A de RV, a saber: G1P [8], G2P [4], G3P [8], G4P [8], G9P [8] y G12P [ 8] y constituyen el 95 % de los episodios. Se identificaron nuevos genotipos emergentes para la UE/EEE con menor incidencia, pero no se detectó ninguna nueva cepa emergente causante de brotes mayores hasta 2016, aunque el período de tiempo estudiado es corto para la evolución del virus. Sin embargo, hasta la fecha no hay pruebas de que los programas de vacunación frente al RV estén impulsando la aparición de cepas vacunales emergentes.

Eficacia de la vacuna

Una revisión Cochrane, publicada en 2012, evaluó la eficacia de las vacunas RV1 y RV5 en 41 ensayos controlados aleatorios, con 186 263 participantes. La vacuna RV1 se testó en 29 ensayos con 101 671 participantes y la vacuna RV5 en 12 ensayos con 84 592 participantes. Los grandes estudios se realizaron en países con baja y alta mortalidad alrededor del mundo. El análisis Cochrane mostró que en los dos primeros años de vida, tanto RV1 como RV5 previenen más del 80 % de los casos graves de GERV en los países de baja mortalidad (países desarrollados). Además, una revisión sistemática alemana y un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo que evalúan RV1 y RV5, realizados en Europa, Australia, Canadá, Estados Unidos, América Latina y Asia y publicados en 2013, sugieren una eficacia vacunal frente a RV, durante los dos primeros años después de la vacunación, del 92 % (95 % IC: 82-96 %).

La lactancia materna debe continuar libremente en torno al momento de la vacunación con RV. La continuación de la lactancia materna en ese momento es poco probable que pueda interferir la inmunogenicidad de la vacuna.

Efectividad de la vacuna

La efectividad de la vacuna frente al RV se evaluó en estudios observacionales, utilizando diseños de estudio de casos y controles, en los siguientes países de baja mortalidad por RV: Australia (RV1 y RV5), Austria (RV1 y RV5), Bélgica (RV1 y RV5) (RV5), Francia (RV5), Alemania (RV1 y RV5), España (RV5) y Estados Unidos (RV1 y RV5). Después de, al menos, dos dosis de vacuna contra RV, la efectividad en la prevención de hospitalizaciones por GERV grave se estimó en un 84·% (IC 95 %: 75-89 %) en estudios de casos y controles (15 estudios), y en un 91 % (IC 95 %: 88-94 %) en estudios de cohortes (4 estudios).

Inmunidad de grupo

Un metanálisis de los estudios realizados en países de baja mortalidad por RV, para estimar la protección indirecta en niños menores de un año de edad (N=5), sugiere que existe un mediano efecto de protección de rebaño sobre la morbilidad del GERV del 22 %, a lo largo de 12 años de estudio

Vacunación de niños prematuros

Las recomendaciones para la vacunación de niños prematuros difieren entre las dos vacunas. RV1 puede administrarse a neonatos prematuros de, al menos, 27 semanas de edad gestacional. RV5 se puede administrar a niños nacidos prematuramente, siempre que el período de gestación haya sido de, por lo menos, 25 semanas.

Debido a la excreción del virus de la vacuna en las heces de los recién nacidos vacunados, que pueden causar síntomas en los bebés más prematuros y más vulnerables, la mayoría de las unidades de cuidados intensivos neonatales no ofrecen vacunación hasta que los lactantes son dados de alta del hospital. Esto puede dar lugar a un buen número de niños prematuros no vacunados y vulnerables a la enfermedad grave por RV. Se realizó un estudio retrospectivo de cohortes, evaluando los síntomas clínicos de los pacientes vacunados con RV5 (n=96, nacidos a la edad gestacional 32,6 semanas ± 5,0) y no vacunados (n=801, nacidos a la edad gestacional 34,8 semanas ± 5,0) para evaluar la seguridad. Los resultados indican que la vacunación con RV5 fue bien tolerada, sin muestra de transmisión sintomática a los recién nacidos vecinos no vacunados, pero se observó diarrea en 18/96 (19 %) de los recién nacidos vacunados, en comparación con 1/801 controles. Los autores concluyen que se necesita un estudio prospectivo más amplio para evaluar la gravedad de la diarrea observada, la eliminación del virus y la transmisibilidad.

Vacunación de lactantes inmunocomprometidos y contactos estrechos con inmunodeficientes

Se ha demostrado que la excreción del virus vacunal vivo se produce después de la vacunación de lactantes sanos con ambas vacunas contra el rotavirus. Aproximadamente el 50 % de los receptores de la vacuna RV1 demostraron excretar el virus de la vacuna después de la primera dosis de RV1 y 4 % después de la segunda dosis, mientras que aproximadamente 9% de los receptores de la vacuna RV5 excretaron el virus de la vacuna después de la dosis 1 dosis y 0,3% después de la 3.ª dosis. Se ha observado la transmisión del virus de la vacuna a individuos sanos con síntomas clínicos limitados o inexistentes.

Las vacunas vivas contra el rotavirus deben administrarse siempre con precaución en individuos con inmunodeficiencia congénita o adquirida, así como en lactantes en estrecho contacto con pacientes inmunodeficientes. Tras el conocimiento de la posible excreción crónica de rotavirus, la EMA y otras agencias reguladoras mundiales han aprobado un cambio de etiquetado para las dos vacunas (RV1 y RV5), contraindicando la administración a individuos con antecedentes de inmunodeficiencia combinada grave (IDCS).

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia para el uso de RV1 y RV5 en otros niños inmunocomprometidos, incluyendo aquellos con discrasias sanguíneas, leucemia, linfoma, neoplasmas malignos que afectan la médula ósea o el sistema linfático, lactantes con tratamiento inmunosupresor, incluyendo dosis altas de corticosteroides o lactantes con inmunodeficiencias primarias y adquiridas, incluyendo inmunodeficiencias celulares, estados hipogammaglobulinémicos y disgammaglobulinémicos. Una evaluación individual del riesgo-beneficio, teniendo en cuenta el riesgo de infección natural frente a la vacunación, podría guiar la toma de decisiones clínicas.

Los niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) asintomática o ligeramente sintomática pueden recibir vacunas contra el rotavirus, sin embargo, hay indicaciones diferentes en las fichas técnicas de RV1 y RV5 y los vacunadores deben hacer una valoración antes de considerar la administración de vacunas frente a RV a los lactantes diagnosticados VIH positivos.

Intercambiabilidad de RV1 y RV5

La intercambiabilidad entre las dos vacunas RV1 y RV5 se ha evaluado formalmente. Las pautas mixtas son seguras e inducen respuestas inmunitarias comparables,cuando se comparan con la vacunación con solo una de las vacunas de RV, administrada en su serie completa.

Seguridad de las vacunas

Es bien conocida la retirada del mercado de una vacuna de primera generación atenuada frente a RV con licencia estadounidense (Rotashield®, autorizada en 1998), debido a un exceso asociado de casos de invaginación en lactantes vacunados, más allá de la incidencia natural de series históricas de invaginación.

En los ensayos previos, que sirvieron de base para la autorización de la segunda generación de vacunas frente al RV en la UE/EEE, no se observó un aumento del riesgo de invaginación en los receptores de la vacuna frente al RV (RV1 o RV5). Esta fue también la conclusión de la revisión sistemática Cochrane de 2012, que evaluó la seguridad de la vacuna en ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo. Sin embargo, en los ensayos clínicos realizados no se pudo excluir un riesgo de invaginación inferior a un caso adicional por cada 10 000 niños vacunados. Los estudios farmaco-epidemiológicos formales, realizados en Australia, Brasil, México y Estados Unidos, evaluando esta segunda generación de vacunas frente a RV, utilizadas en los programas de vacunación de rutina, indican que estas vacunas presentan un mayor riesgo de invaginación durante los primeros 7 días que siguen a la primera dosis (entre 1/20 000 a 1/69 000 vacunados con RV1, y 1/14 000 a 1/67 000 vacunados con RV5). Contrariamente a esto, en los estudios realizados utilizando los datos de VAERS, en Estados Unidos, no se observó un mayor riesgo de invaginación después de RV5, posiblemente debido al reducido tamaño muestral. Tras una revisión de los datos disponibles por la EMA, en mayo de 2014 se actualizaron los resúmenes de las características de ambas vacunas:

“Los datos de los estudios de seguridad observacionales, realizados en varios países, indican que las vacunas frente a RV tienen un mayor riesgo de invaginación, principalmente en los 7 días posteriores a la vacunación. Se han observado hasta 6 casos adicionales por cada 100 000 niños vacunados, comparando con la serie histórica precedente a la vacunación de 33 a 101 casos por 100 000 lactantes por año. Existe poca evidencia de un menor riesgo aumentado después de la segunda dosis. No está claro si las vacunas frente a RV afectan a la incidencia global de invaginación basada en períodos más largos de seguimiento".

Algunas agencias europeas de salud pública han recomendado estrategias de minimización del riesgo, para reducir la incidencia de invaginación tras la vacunación frente al RV: en tres países (Alemania, Noruega y dos regiones de Suecia) recomiendan el inicio de la vacunación precoz en las primeras 6-8 o 12 semanas de vida. El impacto de estas estrategias debe ser cuidadosamente estudiado, pero un metanálisis reciente indica que si la vacunación con la primera dosis se proporciona a las 12 semanas de edad, en lugar de por encima de las 12 semanas, el riesgo de invaginación después de la vacunación se reduce de aproximadamente 1 en 20 000 a 1 en 50 000.

Otros eventos adversos identificados incluyen gastroenteritis grave postvacunal y excreción prolongada en heces de RV tras la vacunación en niños gravemente inmunocomprometidos (IDCS), para los cuales las vacunas RV están actualmente contraindicadas. Además, cualquier lactante vacunado puede transmitir el virus de la vacuna a los contactos con inmunodepresión importante de cualquier edad y, por lo tanto, debe evitarse el contacto entre un niño recién vacunado y dichos individuos.

Coste Efectividad en los Estados miembros de la UE/EEE

Los estudios identificados sobre coste-efectividad de la vacunación universal frente a RV en la UE/EEE proporcionan resultados discrepantes. La inclusión de los costos sociales, costes indirectos y los beneficios indirectos que proporcionan las vacunas, tales como la inmunidad de grupo, afecta significativamente al cálculo de estos estudios de coste-efectividad.

Una encuesta reciente en los estados miembros de la UE/EEE, realizada por la red VENICE III, encontró que 8 de 11 países, que han realizado evaluaciones económicas considerando estos aspectos, han introducido vacunas frente al RV en sus programas.

Programas Nacionales de inmunización contra RV en la UE/EEE

En mayo de 2017, ya son 13 los estados miembros de la UE/EEE que recomiendan la vacunación frente a RV en sus programas nacionales de inmunización y han iniciado o está a punto de iniciar el programa de vacunación otro estado miembro en algunas regiones del país.

Actitudes frente a la vacunación contra RV entre padres y trabajadores de la salud

Está disponible un estudio en la UE/EEE sobre las actitudes frente a la vacunación contra RV entre los padres y los trabajadores sanitarios. Este estudio de los Países Bajos concluyó que, a la hora de decidir sobre la vacunación frente al RV, los padres están influenciados ​​por el coste de la vacuna, la eficacia de la misma, la duración de la protección y la posibilidad de efectos secundarios graves. Además, se espera que, a mayor cobertura vacunal, aumente la efectividad y la duración de protección, dentro del contexto del programa nacional de inmunización. La cobertura vacunal frente al RV en los países que tienen incluida la vacunación en el programa nacional oscila entre el 61 % y el 93 %, lo que sugiere una buena aceptación entre los padres, entre los proveedores de atención sanitaria y los trabajadores sanitarios.

Conclusiones y posibles consecuencias para la salud pública, la práctica y la investigación

Se han llevado a cabo estudios sobre la carga de la enfermedad, que evalúan la enfermedad total y la enfermedad grave por RV que lleva a la hospitalización, en 18 países de la UE/EEE y sugieren que anualmente se producen entre 75 000 y 150 000 hospitalizaciones en niños de menos de 5 años, aun cuando la mortalidad es baja. Además, se calcula que estos niños buscan de 2 a 4 veces más una evaluación médica en urgencias u otros dispositivos de atención primaria.

Hay autorizadas dos vacunas frente al RV (RV1 y RV5) para su uso en programas de inmunización de rutina para la prevención de GERV y se ha demostrado que son efectivas en la prevención de GERV graves que conducen a la hospitalización, así como también frente a las formas leves y moderadas que necesitan atención médica. La efectividad de la vacuna para prevenir la hospitalización relacionada con GERV oscila entre el 85 % y el 90 % en países con baja mortalidad por RV (todos los países de la UE/EEE). Además, la protección indirecta contribuye a incrementar el impacto global de los programas de vacunación.

Se ha identificado un riesgo de hasta 6 casos de invaginación adicionales por cada 100 000 niños en los 7 días siguientes a la vacunación, para ambas vacunas frente a RV. Se ha evaluado el riesgo-beneficio por muchas agencias reguladoras de todo el mundo (TGA australiano, EMA-UE, FDA-USA, OMS) y todas ellas se posicionan de forma positiva, dada la severidad de la enfermedad por RV y la disponibilidad de tratamiento para la eventualidad de casos de invaginación intestinal.

Hasta el momento, el posicionamiento oficial de las autoridades sanitarias españolas data del 2006, el mismo año que aparecieron las vacunas. Desde el año 2008 y de manera renovada cada año, el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría recomienda la vacunación de los lactantes frente al RV.

Sin embargo, de acuerdo con las recomendaciones de varios organismos de salud pública, se deben explorar las opciones para la minimización del riesgo con las vacunas actuales y la vigilancia entre los padres, proveedores de cuidados de salud y trabajadores sanitarios, lo que es esencial para asegurar que los lactantes afectados puedan ser tratados con prontitud.

El panel científico de expertos sugiere el siguiente resumen de recomendaciones y seguimiento a nivel de la UE /EEE, antes y después de la introducción de las vacunas frente al RV en un programa de inmunización de rutina:

• Vigilancia de rutina y sistemas de vigilancia centinela de las GERV grave que puedan llevar a la hospitalización o muerte
• Vigilancia virológica en una muestra estadística y geográficamente representativa de las cepas circulantes de RV
• Investigación y notificación de hospitalización por enfermedad por RV en personas vacunadas (genotipación y detección de otros posibles patógenos: adenovirus, norovirus, sapovirus, etc.)
• Estimación de las tasas básicas de invaginación específicas del país (por mes de edad durante el primer año de vida).
• Recopilación de datos de registro de vacunación (incluida la edad y el número de lote) en los registros manuales o electrónicos y la cobertura global de la vacuna

Además, los países de la UE/EEE deberían considerar la medición del impacto de las vacunas frente al RV en estudios epidemiológicos formales y unificados para los criterios clínicos de enfermedad, que pueden incluir la vigilancia de la reducción de la hospitalización de los niños por GERV: en la web del ECDC se dispone de tres protocolos de estudios genéricos para valorar la eficacia de las vacunas y los estudios de impacto que utilizan diferentes metodologías para su uso.

En el contexto europeo se necesitan estudios adicionales que evalúen la frecuencia, el alcance de las complicaciones (por ejemplo, necesidad de resección quirúrgica del intestino) y posibles condiciones médicas subyacentes que predispongan al desarrollo de invaginación. Además, los países de la UE/EEE que han aplicado estrategias de reducción del riesgo con vacunación precoz deberían considerar la posibilidad de realizar estudios fármaco-epidemiológicos, para informar a otros del impacto potencial de tales intervenciones.

Por último, se debería alentar la unificación de criterios y el intercambio de los modelos económicos de salud disponibles para evaluar la coste-efectividad de la vacunación frente al RV, de manera que los países de la UE y del EEE interesados ​​puedan utilizarlos en diversos ámbitos.

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Más Información:

• Capitulo del rotavirus en el Manual de Vacunas en línea de la AEP
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