Avanza la investigación de una vacuna frente a estreptococo B en embarazadas

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Introducción

El Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B, EGB) es una causa común de sepsis y meningitis en recién nacidos y lactantes menores de 3 meses.

Varios estudios estiman que la carga anual mundial de enfermedad atribuible a EGB es de 46·200 muertes fetales, 40·500 casos de enfermedad invasora materna, 231·800 casos de enfermedad por EGB de inicio neonatal precoz y 162·200 casos de enfermedad de comienzo tardío (Paul P, Curr Opin Pediatr 2023). 

El principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad invasora por EGB en el recién nacido es la colonización recto-vaginal materna y la exposición del recién nacido durante el parto (Seale AC, Clin Infect Dis 2017). En muchos países se realiza de forma sistemática un cribado de EGB en el tercer trimestre, y en los casos positivos se administra profilaxis antibiótica. Esta profilaxis tiene una eficacia superior al 80 % en la prevención de la enfermedad invasora de inicio precoz, en la primera semana de vida, pero no es tan eficaz en la prevención de la enfermedad de comienzo tardío (7-89 días) (Le Doare K, Clin Infect Dis 2017). 

La disponibilidad de una vacuna frente al EGB administrada durante el embarazo podría prevenir la enfermedad neonatal, especialmente la forma de inicio tardío. Además, evitaría la necesidad de realizar el cribado microbiológico durante el embarazo y de la administración de antibióticos durante el parto, situaciones ambas no siempre disponibles, especialmente en países de índice de desarrollo humano (IDH) bajo. No se dispone de ninguna vacuna para prevenir estas enfermedades (ver imagen adjunta [OMS, 2021]).

Los estreptococos del grupo B contienen en su cápsula unos polisacáridos (CPS, por sus siglas en inglés), que son determinantes importantes de virulencia. Se han identificado 10 polisacáridos capsulares, 6 de los cuales están asociados a cepas que causan el 98 % de los casos de enfermedad invasora en lactantes (Buurman E, J Infect Dis 2019). Diversos estudios seroepidemiológicos han demostrado que la presencia de anticuerpos específicos frente a estos polisacáridos, transferidos a través de la placenta, reducen el riesgo de enfermedad invasora por EGB de serotipo homotípico en las primeras semanas de vida (Baker CJ, J Infect Dis 2014; Dangor Z, Vaccine 2021).

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Un paso más en el desarrollo de una vacuna frente a estreptococo del grupo b en embarazadas

El 20 de julio de 2023 se han publicado en la revista New England Journal of Medicine los resultados de un ensayo clínico con una vacuna frente al estreptococo del grupo B (EGB) en mujeres embarazadas. Se trata de un ensayo clínico de fase 2 y los datos muestran que la vacuna en estudio es segura, bien tolerada, y genera una potente respuesta inmune que es transferida eficazmente por vía transplacentaria (NCT03765073). 

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Descripción del ensayo clínico

El artículo de New England Journal of Medicine (Madhi SA, N Engl J Med 2023) presenta los resultados obtenidos con la administración a mujeres embarazadas de una vacuna conjugada hexavalente (GBS6) y el paso transplacentario de anticuerpos anti-CPS a sus recién nacidos. Se trata de un ensayo clínico de fase 2 aleatorizado, controlado con placebo, en el que se incluyeron embarazadas sanas de 18 a 40 años, que fueron asignadas a recibir una única dosis de 5 μg, 10 μg o 20 μg por serotipo de la vacuna hexavalente GBS6 con o sin fosfato de aluminio (AlPO4) o placebo (figura adjunta). Además, de forma paralela, se realizó un estudio seroepidemiológico para determinar los niveles protectores de IgG anti-CPS asociados a una reducción del riesgo de enfermedad invasora por EGB en lactantes durante los primeros 89 días de vida. Tanto el ensayo como el estudio seroepidemiológico han sido financiados por Pfizer y por la Fundación Bill y Melinda Gates. 
  

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Resultados

• En el estudio seroepidemiológico, la presencia de anticuerpos IgG anti-CPS se asoció a una reducción del riesgo de desarrollar enfermedad invasora por EGB.
• No se registraron efectos adversos relevantes en las madres ni en sus hijos. Las reacciones locales fueron leves y los efectos sistémicos se registraron con igual frecuencia en los grupos vacunados que en el grupo placebo. 
• Respecto a la inmunogenicidad, se comprobó una respuesta de anticuerpos anti-CPS frente a todos los serotipos incluidos en la vacuna con todas las formulaciones empleadas en comparación con el grupo placebo. La concentración de anticuerpos maternos varió entre los serotipos, registrando la respuesta más elevada frente al serotipo Ia y la menor frente a los serotipos Ib y V (tabla 2 de la publicación original en NEJM). El título más alto de anticuerpos se obtuvo en el grupo que recibió la dosis de 20 μg sin fosfato de aluminio.
• La concentración de IgG anti-CPS se mantuvo elevada durante el parto, y la ratio de paso transplacentario de anticuerpos osciló entre 0,4 y 1,3 en función de los diferentes serotipos incluidos en la vacuna, con un título de anticuerpos por encima del nivel protector asociado a una reducción del 75 % del riesgo de enfermedad en el 57-97% de los lactantes cuyas madres recibieron la formulación más inmunogénica (misma tabla 2).

 
Los investigadores concluyen que la vacuna GBS6 administrada a mujeres embarazadas induce una respuesta de anticuerpos que son transferidos a los recién nacidos, en quienes alcanzan niveles protectores frente al riesgo de desarrollar enfermedad invasora por estreptococo del grupo B. 

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Análisis de coste/efectividad de la vacunación materna frente a EGB

Se ha publicado recientemente un análisis de coste/efectividad de la vacunación materna frente al EGB (Procter SR, PLoS 2023). Los autores del estudio consideran que, dado que se están desarrollando varias vacunas de administración durante el embarazo para la protección frente a la enfermedad invasora por EGB, es necesaria una evaluación económica global que permita adecuar las decisiones de financiación y los precios adecuados una vez que las vacunas estén disponibles. Si bien existen evaluaciones sobre los costes de la vacunación materna en EE. UU., Europa y África Subsahariana (Giorgakoudi K, Vaccine 2018; Kim S, Vaccine 2017; Russell LB, Vaccine 2017), ninguno de esos estudios ha estimado el valor de la vacunación en todas las regiones del mundo. 

Los autores de este estudio (Procter SR, PLoS 2023) desarrollan un modelo basado en las estimaciones de carga global de la enfermedad invasora por EGB en embarazadas y sus hijos junto a los costes estimados de los sistemas de salud. Este modelo lo aplican a mujeres embarazadas durante el año 2020 en 183 países. Asumen una eficacia del 80 % frente a enfermedad invasora por EGB siguiendo los parámetros de la OMS (WHO Preferred Product Characteristics) y un precio de vacuna variable según países: 50 $ en países de IDH alto, 15 $ en países de IDH intermedio y 3,5 $ en países de IDH bajo. 

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Resultados

A nivel mundial, la vacunación podría evitar: 127.000 (95 % rango de error: 63.000-248.000) casos de enfermedad invasora de inicio precoz; 87.300 (38.100-209.000) casos de enfermedad de inicio tardío; 31.100 (14.400-66.400) muertes; 17.900 (6380-49.900) casos de daño neurológico moderado o grave; 23.000 (10.000-56.400) muertes fetales; y 185.000 (13.500-407.000) partos prematuros. 

Los autores consideran que, globalmente, el programa incrementaría los costes de los cuidados prenatales, pero supondría una ganancia en salud con notables reducciones de la morbilidad y mortalidad asociadas a la enfermedad por Streptococcus agalactiae. En conjunto, el programa a nivel mundial tendría un coste anual entre 1000 (95% rango de error: 200-3800) y 17.000 millones (9100-31.000) de dólares estadounidenses, dependiendo de las normativas de los sistemas sanitarios de cada país. 

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Conclusiones del análisis

• La vacunación materna frente al EGB es probable que sea coste-efectiva y evite una carga significativa de muerte o discapacidad en niños.
• A nivel regional y nacional, la rentabilidad dependerá de los precios de las vacunas y de las diferentes opciones de vacunación que establezcan los responsables sanitarios para valorar los beneficios que puedan obtenerse.
• Los resultados de este estudio resaltan la necesidad de establecer diferentes precios de vacunas para garantizar su acceso en todos los países.
• En cualquier caso, se necesita una mayor evidencia del impacto del EGB en varios resultados como mortinatos, nacimientos prematuros y morbilidad materna, así como los costes de la discapacidad a largo plazo relacionada con la enfermedad invasora por EGB. 

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Más información en esta web

• CAV-AEP. Otras noticias sobre la investigación en vacunas.
• CAV-AEP. Investigación en vacunas, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.
• CAV-AEP. Vacunas del futuro, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Baker CJ, et al. Maternal antibody at delivery protects neonates from early onset group B streptococcal disease. J Infect Dis. 2014;209:781-8.
• Baker CJ. Group B Streptococcal Vaccine - Sisyphus Reconciled. N Engl J Med. 2023;389:275-7.  
• Buurman E, et al. A Novel Hexavalent Capsular Polysaccharide Conjugate Vaccine (GBS6) for the Prevention of Neonatal Group B Streptococcal Infections by Maternal Immunization. J Infect Dis. 2019;220:105-15.  
• Dangor Z, et al. Infant serotype specific anti-capsular immunoglobulin G antibody and risk of invasive group B Streptococcal disease. Vaccine. 2021;39:6813-6.  
• Giorgakoudi K, et al. Cost-effectiveness analysis of maternal immunisation against group B Streptococcus (GBS) disease: A modelling study. Vaccine. 2018;36(46):7033-42.  
• Kim S, et al. Cost-effectiveness of a potential group B streptococcal vaccine for pregnant women in the United States. Vaccine. 2017;35(45):6238-47.  
• Le Doare K, et al. Intrapartum antibiotic chemoprophylaxis policies for the prevention of group B streptococcal disease worldwide: systematic review. Clin Infect Dis. 2017;65(Suppl 2):S143-S151.  
• Madhi SA, et al. Potential for Maternally Administered Vaccine for Infant Group B Streptococcus. N Engl J Med. 2023;389:215-27.  
• Paul P, et al. 20 million pregnant women with group B streptococcus carriage: consequences, challenges, and opportunities for prevention. Curr Opin Pediatr. 2023;35:223-30.  
• Procter SR, et al. Maternal immunisation against Group B Streptococcus: A global analysis of health impact and cost-effectiveness. PLoS Med. 2023;20:e1004068.  
• Russell LB, et al. Cost-effectiveness of maternal GBS immunization in low-income sub-Saharan Africa. Vaccine. 2017;35(49 Pt B):6905-14.  
• Seale AC, et al. Stillbirth with Group B streptococcus disease worldwide: systematic review and meta-analyses. Clin Infect Dis. 2017;65(Suppl 2):S125-S132.  
• OMS, 11 de enero de 2017. WHO Preferred Product Characteristics for group B streptococcus vaccines.
• OMS, 2 de noviembre de 2021. Group B Streptococcus Vaccine: full value vaccine assessment.

Otras referencias

• Albi Rodríguez MS, et al. Vacunar a la gestante frente a estreptococo del grupo B produce inmunidad protectora al nacimiento. Evid Pediatr. 2024;20:18.
• Bagcchi S. Surge of invasive Group A streptococcus disease. Lancet Infect Dis. 2023;23(3):284.
• Nygaard U, et al. Invasive group A streptococcal infections in children and adolescents in Denmark during 2022–23 compared with 2016–17 to 2021–22: a nationwide, multicentre, population-based cohort study. Lancet Child Adelescent Health. 2024;8(2):112-21. 
• Pigeolet M, et al. Increase in paediatric group A streptococcal infections. Lancet Infect Dis. 2023;23(3):282.

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