Estudio de exposición en la investigación de vacunas para el zika

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Introducción

En un reciente estudio se ha contagiado deliberadamente el virus del Zika a varias docenas de personas para estudiar la respuesta inmunológica a dicho microorganismo, con la mirada puesta en lograr una vacuna frente a esta enfermedad. Es la primera vez que se lleva a cabo un estudio de este tipo con el virus del Zika. 

Se trata de un estudio de exposición deliberada y controlada (también llamado estudio de desafío o de provocación de la infección; en inglés se usa el término "challenge studies" o, más técnicamente, "controlled human infection model", CHIM). 

Actualmente, la incidencia del zika es muy baja, pero es muy alto el interés en contar con una vacuna eficaz para afrontar posibles brotes futuros como los que se vivieron hace pocos años. Los estudios de exposición controlada o de desafío tal vez sean una herramienta válida para probar candidatos a vacunas frente a enfermedades que se presentan en ondas epidémicas, durante las fases de baja incidencia.

Se comenta este tema a propósito de la información conocida recientemente a cerca del primer estudio de exposición controlada con el virus del Zika que se lleva a cabo actualmente.

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Brote de enfermedad por el virus del Zika en el continente americano en 2016

El zika es una enfermedad causada por el virus del Zika (familia Flaviviridae, género Flavivirus) y trasmitida por mosquitos Aedes (principalmente, A. aegypti). Este virus fue identificado en 1947 en Uganda. La mayoría de las infecciones son leves o asintomáticas (OMS, 8/dic./2022). 

Entre los años 1960 y 1980 se detectaron infecciones humanas esporádicas en África y Asia. Sin embargo, desde 2007 se han registrado brotes de la enfermedad por este virus en África, América, Asia y el Pacífico. En 2014 se registró un brote importante en la Polinesia francesa y en 2015 y 2016 en Brasil y en el Caribe, el más importante hasta la fecha. 

• El 1 de febrero de 2016, la OMS declaró la "emergencia de salud pública de interés internacional" (PHEIC, en sus siglas en inglés) tras registrar una acumulación de casos de microcefalia y otros trastornos neurológicos (síndrome de Guillain-Barré, mielitis, etc.) asociados al virus del Zika, sobre todo, en el norte de Brasil, pero también en EE. UU., El Salvador y Francia. 
• El 18 de noviembre del mismo año, la OMS desactivó esta PHEIC por la reducción del número de casos, aunque sigue siendo un problema de salud pública de primer orden desde el punto de vista global.

Desde 2017 han disminuido los casos en todo el mundo, apuntándose solo algunos casos esporádicos en Europa en 2019 y un brote en India en 2021, aunque hasta 89 países han notificado pruebas serológicas de infecciones por el virus.

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Ascenso y caída del zika e investigación de vacunas

Tras la detección de los graves trastornos neurológicos asociados a la infección por el virus del Zika, sobre todo en los recién nacidos de mujeres infectadas durante la gestación en Brasil en 2016, se iniciaron estudios con varias docenas de productos candidatos a vacunas, que, tras la caída de la incidencia de la enfermedad apenas un año después, tuvieron que ser suspendidos (Butler D, Nature 2017). 

En un contexto de muy baja incidencia, es sumamente difícil llevar a cabo los ensayos clínicos tradicionales, por lo que la comunidad científica se planteó entonces la posibilidad de hacer estudios de exposición para avanzar en el desarrollo de vacunas, en el convencimiento de que el virus del Zika podría volver a causar nuevos brotes seguidos de las graves complicaciones neurológicas asociadas ya conocidas.

En 2022, después de un largo proceso para abordar las preocupaciones éticas en torno a este tipo de estudios y a este en particular, se ha puesto en marcha el primer estudio de estas características con este virus. El hecho de que el zika afecte de forma especial a las mujeres gestantes y a sus recién nacidos añade complejidad a la ya propia de este tipo de estudios.

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¿Qué es un estudio de exposición controlada o de desafío?

Un estudio de exposición o de desafío es aquel en el que los participantes se someten voluntariamente a la exposición y contagio por un microorganismo (salvaje o adaptado, atenuado o modificado genéticamente) en un entorno controlado para minimizar riesgos.

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Antecedentes de los estudios de exposición

Los estudios de exposición controlada a infecciones tienen una larga historia. Aunque hay antecedentes de mayor antigüedad, en 1796, Edward Jenner (y unos años antes, su maestro, John Hunter, y muchos años antes otros en diversas partes del mundo) utilizó la variolización (la infección deliberada con viruela bovina o humana) para aprender cómo inducir inmunidad. Su trabajo finalmente condujo al desarrollo de una vacuna contra la viruela, que fue el principio del fin de esta enfermedad. En 1956, un investigador británico llevó a cabo en sí mismo un desafío experimental de infección humana con zika.

Aparte de algunos terribles ejemplos de investigaciones desprovistas de toda ética y justificación (hay atroces ejemplos con poblaciones vulnerables, prisioneros en la Segunda Guerra Mundial, presidiarios u otras personas institucionalizadas, prostitutas, etc.) este método se ha utilizado de manera productiva en numerosas ocasiones en las últimas décadas (Jamrozik E, Human Challenge Studies in Endemic Settings 2021; Sekhar A, Semin Immunol 2020).

En los últimos 70 años, al menos 155 estudios de este tipo se han registrado en ClinicalTrials.gov; de ellos, dos de cada tres implicaban al paludismo (malaria) y la gripe. Al tiempo, estos estudios han sido clave en el desarrollo de las vacunas del cólera (por ej., sirvieron de base para la aprobación de Vaxchora en EE. UU.) y la fiebre tifoidea (Feasey NA, Lancet 2017). Según el lugar donde se ha desarrollado el estudio, sólo el 8 % lo hicieron en países con ingresos bajos o medios (ver imagen adjunta; Emerson CI, McMaster University 2018).

Recientemente, la pandemia de covid ha proporcionado un contexto de necesidad en el que se han propuesto y llevado a cabo estudios de exposición (Rapeport G, N Engl J Med 2019), aunque con importantes debates y controversia (Cohen J, Science 2020; Kahn JP, PNAS 2020; McPartlin SO, BMJ 2020; Sulmasy DP, JAMA Intern Med 2021).

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Estudio de exposición actual con el virus del Zika

Anna Durbin y un equipo de la Johns Hopkins University (Baltimore, EE. UU.) están dirigiendo un estudio financiado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) desde febrero de 2022. Se trata de un ensayo clínico de fase 1 (NCT05123222) con 56 participantes sanos, de 18-40 años sin antecedentes de exposición previa al virus (Lenharo M, Nature 2023).

Todos los participantes aceptaron permanecer ingresados en un centro de investigación hasta que ya no fueran infecciosos (entre 9 y 16 días). Los 56 participantes se distribuyeron en cuatro grupos de 14; los dos primeros grupos con solo mujeres y los dos últimos, hombres (la fase con la inclusión de éstos no ha comenzado, en espera de resolver las dudas respecto a la permanencia del virus en los testículos y el riesgo para futuras parejas sexuales de los mismos). En cada grupo, 10 recibieron el virus (dos cepas distintas de virus del Zika vivo, por vía subcutánea) y 4 solo placebo, de forma doble ciego.

A las mujeres se les hicieron pruebas de embarazo varias veces antes de exponerse al virus, para evitar el riesgo de problemas congénitos asociados con el virus, y se les aconsejó que usaran métodos anticonceptivos durante al menos dos meses después del estudio.

Todos los participantes que recibieron el virus resultaron infectados; de ellos, el 95 % desarrolló un exantema (un síntoma común del zika) y el 65 % tuvo dolor articular. Ninguno de los que recibieron placebo tuvo esos síntomas. Las dos cepas virales usadas han dado resultados similares.

Entre las incertidumbres que, con seguridad, no aclarará este estudio está lo relacionado con posibles complicaciones raras, como el síndrome de Guillain-Barré. Se espera que los primeros resultados preliminares sean publicados en breve.

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Panorama general de la investigación de vacunas frente al virus del Zika

El estudio comentado ha necesitado de un largo proceso de preparación. Hace unos pocos años, en 2017, un comité de expertos del NIAID rechazó la práctica de estudios de exposición o desafío con el virus del Zika en base a argumentos éticos (Shah SK, NIAID 2017). En esta ocasión, han sido necesarios arduos trabajos de justificación y preparación para minimizar riesgos, de forma que pudiera ser autorizado.

El hecho de que el zika afecte de forma especial a las mujeres gestantes de las regiones más desfavorecidas, y al sistema nervioso central de sus fetos en formación, ha añadido, por una parte, una mayor necesidad de búsqueda de una solución y, por la otra, mayor complejidad ética y dificultad logística para llevarlos a cabo. Los estudios de exposición se proponen, en el caso del zika, encontrar una cepa viral de la que se pueda obtener una vacuna inactivada apta para gestantes, pero usando un virus vivo en los estudios mientras persista una incidencia de la enfermedad en mínimos. 

No hubo vacuna para el brote de Brasil en 2016, igual que se llegó tarde con las vacunas del ébola, pero, ahora, el objetivo es no llegar tarde en los próximos brotes de zika (Hayden EC, Nature 2016). Ahora, la incidencia del zika está bajo mínimos, pero la necesidad de obtener una vacuna eficaz sigue intacta.

Otros enfoques para desarrollar vacunas para esta enfermedad siguen su curso, en especial con productos candidatos basados en ADN y ARNm, aunque también se prueban vacunas atenuadas dirigidas al resto de población.

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El papel de los estudios de exposición controlada en el desarrollo de nuevas vacunas

Aunque este tipo de estudios se han llevado a cabo desde hace siglos, hoy, su diseño, preparación y justificación requiere de un proceso escrupuloso, complejo y bajo una estricta regulación (OMS, ene./2017). Pese a estas dificultades, siguen llevándose a cabo; por ej., en el campo del covid y del VRS dirigidos por el Imperial College London bajo el control de las autoridades británicas (Lally C, et al, Parlamento británico, may./2023).

Los estudios de exposición tienen un indudable potencial para contribuir a la comprensión de la respuesta a la infección y el rendimiento de vacunas, por lo que se proyecta como una modalidad de investigación con futuro (CEPI, jun./2023). Con la evolución favorable de la covid, los estudios de exposición se presentan como una oportunidad para avanzar en el conocimiento de la infección por el SARS-CoV-2 (Edwards KM, Nature Med 2022).

El riesgo, por sí mismo, no es suficiente para descartar un determinado estudio. Pero sí debe garantizar ciertas condiciones que los hacen admisibles, sobre todo, referidos a la necesidad objetivable de llevarlos a cabo y al balance riesgo/beneficio esperado. Los estudios de exposición deben ser necesarios (éticamente justificados), y no simplemente aceptables desde el punto de vista ético. Debe, también, asegurar estrictos mecanismos de monitorización de la seguridad de los participantes (Adams-Phipps J, Clin Infect Dis 2023).

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Más información en esta web

• CAV-AEP. Otras noticias sobre el zika.
• CAV-AEP. Inmunizaciones del futuro, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.
• CAV-AEP. Investigación en vacunas, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.
• CAV-AEP. Inmunizaciones y salud global (profesionales y familias). 

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Adams-Phipps J, et al. A Systematic Review of Human Challenge Trials, Designs, and Safety. Clin Infect Dis. 2023;76(4):609-19.
• Butler D. Drop in cases of Zika threatens large-scale trials. Nature. 2017;545:396-7.
• CEPI, Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, 22 de junio de 2023. Using “human challenge” studies in the hunt for virus-blocking vaccines.
• ClinicalTrials.gov (NCT05123222). Evaluation of Two Zika Viruses for Use in Controlled Human Infection Models (CHIM).
• Cohen J. Controversial ‘human challenge' trials for COVID-19 vaccines gain support. Volunteers line up, and labs set to work on viral strains for controlled infections. Science. 2020, 20/jul. DOI: 10.1126/science.abd9203.
• Edwards KM, et al. Understanding COVID-19 through human challenge models. Nature Med. 2022;28:903-4.
• Emerson CI. Ethical Considerations for Human Challenge Studies. Department of Philosophy, McMaster University, Canadá, 6 de febrero de 2018.
• Feasey NA, et al. Typhoid vaccine development with a human challenge model. Lancet. 2017;390(10111):2419-21.
• Hayden EC. The race is on to develop Zika vaccine. Nature. 2016, 28/mar. DOI: 10.1038/nature.2016.19634.
• Jamrozik E, et al. History of Human Challenge Studies. Human Challenge Studies in Endemic Settings. 2021:9-23.
• Kahn JP, et al. For now, it’s unethical to use human challenge studies for SARS-CoV-2 vaccine development. PNAS. 2020;117(46):28538-42.
• Lally C, et al, UK Parliament,15 de mayo de 2023. Human challenge studies in the study of infectious diseases.
• Lenharo M. Scientists deliberately gave women Zika - here’s why. ‘Human challenge’ results suggest that such trials could be used to test vaccines when Zika incidence is low. Nature. 2023, 21/oct. DOI: 10.1038/d41586-023-03289-8.
• McPartlin SO, et al. Covid-19 vaccines: Should we allow human challenge studies to infect healthy volunteers with SARS-CoV-2? BMJ. 2020;371:m4258.
• OMS, 8 de diciembre de 2022. Key facts. Zika virus.
• OMS, 8 de febrero de 2022. Zika epidemiology update - February 2022.
• OMS, 11 de enero de 2017. Human challenge trials for vaccine development: regulatory considerations, Annex 10, TRS No 1004.
• Rapeport G, et al. SARS-CoV-2 Human Challenge Studies - Establishing the Model during an Evolving Pandemic. N Engl J Med. 2019;385:961-4.
• Sekhar A, et al. Human challenge trials in vaccine development. Semin Immunol. 2020;50:101429.
• Shah SK, et al. Ethical Considerations for Zika Virus Human Challenge Trials. Report and recommendations. NIAID, February 2017.
• Shufro C. How Human Challenge Trials Accelerate Vaccine Development. Vaccinated, intentionally infected, and sequestered in a hospital unit, volunteers help researchers fast-track promising vaccine candidates. Hopkins Bloomberg Public Health, 13 de marzo de 2023.
• Sulmasy DP. Are SARS-CoV-2 Human Challenge Trials Ethical? JAMA Intern Med. 2021;181(8):1031-2.

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