Paludismo: dos años de uso de la vacuna RTS,S/AS01 (Mosquirix)

El paludismo, una de las principales causas de muerte por enfermedad infecciosa en el mundo, afecta de forma especial a los niños menores de 5 años de edad (se estima que mueren unos 750 niños de esta edad cada día, casi todos ellos en África).

Las actuaciones de los países y las organizaciones implicados en la lucha contra la enfermedad se enmarcan en los campos del diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la enfermedad. En el ámbito de la prevención, las medidas principales en marcha son:

• La lucha contra el vector (el mosquito Anopheles), con: mosquiteras tratadas con insecticidas y el uso de insecticidas ambientales en los domicilios.
• Fármacos antipalúdicos preventivos:en el embarazo y en los niños menores de 5 años en países con elevada carga estacional de la enfermedad.
• Investigación de vacunas.

Desde 2019 se está utilizando una vacuna (RTS,S/AS01, Mosquirix, GSK) en varios países africanos mediante un programa piloto coordinado por la OMS. Es una vacuna con una eficacia moderada, de la que se estudia su impacto en contextos de elevada incidencia de la infección. Pero recientemente se ha informado de que una nueva vacuna (R21/Matrix-M) muestra resultados preliminares de eficacia notablemente mayor, lo que aporta un punto de renovado optimismo, aunque tardará tiempo en estar a punto para su eventual uso extenso.

En esta nota se presenta la situación del programa piloto con la vacuna Mosquirix y en una próxima los primeros resultados de la vacuna R21/Matrix-M.

Paludismo

El paludismo (malaria) es una infección causada por el parásito Plamodium y transmitida por la picadura del mosquito Anopheles infectado. Hoy continua siendo una de las principales causas de muerte por una enfermedad infecciosa en el mundo. Según datos de la OMS de 2019:

• Se estima que hubo 229 millones de casos y 409·000 muertes por la enfermedad.
• De las muertes, la mayoría (67 %: unas 274·000) corresponden a niños menores de 5 años de edad.
• El continente africano sufre la gran mayoría (94 %) de los casos y las muertes.

Hay cinco especies de Plasmodium, pero solo dos de ellas (P. falciparum y P. vivax) causan casi todos los casos:

• En 2018, P. falciparum causó el 99,7 % de los casos en África, el 50 % de los casos en la Región del Sureste de Asia, el 71 % en la Región Mediterráneo Oriental, y el 65 % en la Región del Pacífico Occidental. 
• P. vivax fue la causa principal en la Región de las Américas, donde representa el 75 % de los casos.

Hace unos pocos meses se publicó el Malaria World Report 2020, del que se hizo una reseña en esta web. En este documento se ponía de manifiesto un cierto estancamiento en la lucha contra la enfermedad y que se temía que la pandemia de la covid pudiera tener un impacto sobre la misma reduciendo las intervenciones y la financiación de las mismas.

Día mundial del paludismo

Hace pocos días, el 21 de abril, se ha celebrado el Día mundial del Paludismo. En esta ocasión se ha informado de que de los 87 países con paludismo, 46 notificaron menos de 10·000 casos de la enfermedad en 2019. Hasta finales de 2020, veinticuatro países habían notificado la interrupción de la transmisión del paludismo durante tres años o más. De estos, 11 han recibido la certificación de la OMS como países que han eliminado el paludismo: Emiratos Árabes Unidos (2007), Marruecos (2010), Turkmenistán (2010), Armenia (2011), Sri Lanka (2016), Kirguistán (2016), Paraguay (2018), Uzbekistán (2018), Argelia (2019), Argentina (2019) y El Salvador (2021).  

Vacunas contra el paludismo en desarrollo

La investigación de vacunas es incesante desde hace décadas, aunque los logros han sido hasta ahora moderados. Las particularidades y la complejidad del ciclo vital del parásito causante han complicado el camino. La vacuna RTS,S/AS01 (Mosquirix) con una eficacia moderada es el mejor producto disponible, lo que hace necesario buscar mejores alternativas.

Se ha calculado que en promedio cada año se registran 10 nuevos estudios de nuevos productos en investigación. El arsenal de productos en investigación actualmente, incluye: un producto aprobado y con uso en modo piloto en varios países (Mosquirix); 11 productos en fases 1, 1/2 y 2 de desarrollo clínico; y 5 productos más preparados para comenzar estudios clínicos. Los productos en estudios cubren una amplia gama de enfoques, incluyendo las vacunas placentarias y las dirigidas al ciclo sexual del parásito (ver imagen y tabla adjuntas, NPJ Vaccines. 2020;5:48).

Y, como no podía ser menos, también se investiga la aplicación de la tecnología del ARNm autoamplificante a esta enfermedad, concretamente buscando bloquear la proteína PMIF secretada por el parásito, el factor inhibidor de la migración de los macrófagos humanos (Sci Translational Med. 2021, 1/mar).

Dos años de programa piloto con la vacuna RTS,S/AS01 (Mosquirix)

En abril de 2019 se lanzó el programa piloto, primero en Malawi y poco después en Ghana y Kenia. Su objetivo eran 350.000 niños al año, durante tres años. La pauta vacunal incluye cuatro dosis: primera a los 5 meses o lo antes posible a partir de esta edad; segunda y tercera un mes después de la anterior; y la última, a los 15-18 meses de edad. Los estudios de fase 3 previos mostraron estos resultados:

• En lactantes de 5-17 meses: prevención de 4 de cada 10 casos (eficacia vacunal 36,3 %; IC 95 %: 31,8-40,5 %), y 3 de cada 10 casos graves (EV 32,2 %; IC 95 %: 13,7-46,9 %) 
• También 60 % de los casos de anemia grave, la causa de muerte más frecuente en niños.
• Protección parcial frente a P. falciparum en lactantes pequeños (6-12 semanas de edad), con cifras menores que las señaladas para los de 5-17 meses.

El programa ha sido financiado por Gavi, el Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria y Unitaid. Por su parte, GSK ha donado las vacunas (Gavi, 23/abr de 2019, OMS, 23/abr de 2019). Previamente, el programa piloto fue aprobado por la OMS, los países afectados. La EMA aprobó esta vacuna para su uso fuera de la Unión Europea, en julio de 2015.

Vacuna RTS,S/AS01 (Mosquirix)

Esta es una vacuna recombinante y adyuvada con AS01E. Contiene una proteína de P. falciparum junto con el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (por lo que proporciona también protección frente a la HB).

Estudios de fase 3

En el estudio final de esta vacuna (Lancet. 2015;386(9988):31-45), después de 11 estudios previos, realizado en más de 15·000 niños en 2009-2011, que fueron seguidos durante 48 meses, se encontró, además de lo citado en el apartado previo, una eficacia reducida en los lactantes de 6-12 semanas de edad, y que en los de 5-17 meses de edad, una pauta de cuatro dosis (3 más un refuerzo a los 20 meses) evitaba 983 episodios de paludismo por cada 1000 niños (IC 95 %: 592-1337), aunque, a la vez, se pusieron de manifiesto algunas señales de alerta en forma de posibles problemas de seguridad (OMS, abril de 2017).

Un estudio posterior que comparaba el impacto de varias pautas de vacunación mediante modelos matemáticos (Lancet. 2016;387(10016):367-75), encontró que, en áreas de transmisión media-alta y durante un periodo teórico de 15 años tras la vacunación completa, se evitarían:

• Con la pauta de 3 dosis, se evitan, por 100.000 niños vacunados: 93.940 casos (IC 95 %: 20.450-126.540), 394 muertes (IC 95 %: 127-708).
• Con la de 4 dosis: 116.480 casos (IC 95 %: 31.450-160.410) y 484 (IC 95 %: 189-859).
• Con la pauta de 4 dosis y a los cuatro años de seguimiento: eficacia vacunal del 39 % frente a cualquier tipo de paludismo y del 29 % frente a paludismo grave.
• Por lo que estiman que se confirma la elevada rentabilidad de esta vacunación.

Situación en abril de 2021

Ahora, en abril de 2021, la OMS informa en una nota de prensa de que el programa ya ha beneficiado a más de 650·000 niños de los tres países citados antes, donde se han administrado en solo 2 años más de 1,7 millones de dosis. También destaca la OMS que los países implicados han trabajado muy bien todos los aspectos del programa, lo que se demuestra por la excelente acogida por parte de la población.

Otros efectos de la vacunación 

En una revisión del impacto de la vacunación con RTS,S/AS01 (Mosquirix), la OMS destaca que se espera conseguir además de la protección directa de los niños vacunados:

• 60 % de reducción de las visitas a los centros sanitarios, lo que permite liberar tiempo para atender otras necesidades.
• Mejora de las demás vacunaciones, por la vía mencionada.
• Datos de seguridad tranquilizadores en relación con los problemas detectados en los estudios en fase 3 (posible incremento de casos de meningitis, malaria cerebral y mayor mortalidad en mujeres), no habiéndose comprobado un vínculo causal con la vacuna.

Próximamente se publicarán resultados de efectividad, lo que dará luz a la cuestión del impacto de esta vacuna y a las decisiones sobre su ampliación a otros con elevada incidencia del paludismo.

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Más información

• Malaria vaccine clinical trials – a breakthrough in stopping a deadly disease. Skeptical Raptor, 26 de abril de 2021.
• WHO sees promising signs in malaria vaccine pilot program. CIDRAP, 20/abr de 2021.
• Lowe D. A Malaria Vaccine Candidate. Sci Translational Med. 2021, 1/mar. 
• Roxby P. Malaria vaccine hailed as potential breakthrough. BBC, 24 de abril de 2021. 
• Duffy PE, et al. Malaria vaccines since 2000: progress, priorities, products. NPJ Vaccines. 2020;5:48.
• OMS, marzo de 2020. Preguntas y respuestas sobre el programa piloto de vacunación con RTS,S/AS01.
• World's first malaria vaccine program launches in Malawi. CIDRAP, 23 de abril de 2019.
• CDC, enero de 2019. Malaria vaccines.
• Penny MA, et al. Public health impact and cost-effectiveness of the RTS,S/AS01 malaria vaccine: a systematic comparison of predictions from four mathematical models. Lancet. 2016;387(10016):367-75.
• Malaria vaccine: WHO position paper. OMS, enero de 2016.
• RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet. 2015;386(9988):31-45.
• Otras noticias sobre el paludismo y sus vacunas en esta web.

Otras referencias

• Fornace KM, et al. Achieving global malaria eradication in changing landscapes. BMC Malaria J. 2021;20:69.
• Kaslow DC. Malaria vaccine research & innovation: the intersection of IA2030 and zero malaria. NPJ Vaccines. 2020;5:109.