¿Otra pandemia? … ya veremos

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Introducción

La gripe es una enfermedad de recurrencia anual que pone a prueba nuestro sistema sanitario en forma de epidemias estacionales. Este hecho condiciona las “imágenes” de urgencias y centros de salud colapsados tras las fiestas navideñas y del nuevo año. Este retorno anual de la gripe se debe a que, al ser virus de tipo ARN, su capacidad de mutación y, por ende, su capacidad evolutiva, provoca que nuestro sistema inmune se olvide progresivamente de estos agentes. Esto nos lleva a la necesidad de vacunarnos periódicamente y motiva que nos enfrentemos todos los inviernos a la enfermedad.

Sin embargo, existe una parte menos conocida de la gripe y a la vez más dañina. Los virus del tipo A de la gripe, al ser eminentemente zoonóticos, poseen su principal reservorio en animales y, especialmente en aves acuáticas. Precisamente, son estos virus zoonóticos los que cada cierto tiempo producen pandemias en el ser humano [1]. Surgen fundamentalmente por reorganizaciones genéticas entre virus de gripe animal y humana o, con menos frecuencia, por saltos directos del animal a nuestra especie.

El virus de gripe aviar A (H5N1)

Desde el año 2021 el subtipo de gripe aviar A(H5N1) parece haber resurgido con fuerza tras más de 20 años causando casos en seres humanos. Este virus de alta patogenicidad (HPAI, Highly Pathogenic Avian Influenza) ha causado, según los registros, desde el año 2003 hasta el año 2022, 868 casos en seres humanos y 457 muertes, mostrando una letalidad cercana al 50 % [2]. Sin embargo, durante el año 2021, este virus efectuó un salto cualitativo en su actividad. Hasta enero de 2024, el virus H5N1 ha causado más de 600 brotes en aves salvajes y granjas aviares por todo el mundo y, especialmente, en zonas donde antes nunca había sido detectado o era rara su detección. Esto implica al continente europeo y, especialmente, al continente americano.

Una de las principales características de la situación actual del subtipo H5N1 es su irrupción en mamíferos. Hasta el momento, el virus se había mantenido fiel a las especies aviares, causando en muy raras ocasiones brotes en otros animales del grupo de los mamíferos.

Pero desde el año 2021, el virus H5N1 ha causado diversos brotes en animales mucho más cercanos al ser humano. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, los visones, los gatos domésticos y otros felinos, las ratas y, sorpresivamente, los mamíferos marinos. De hecho, estos han sido el hecho más llamativo, ya que diversos investigadores han manifestado desde el año 2022 la preocupación por la elevada mortalidad de mamíferos marinos en Sudamérica, que incluyen tanto delfines como leones marinos [3].

La importancia de estos brotes en mamíferos radica en la aparición de ciertas mutaciones que permiten al virus H5N1 infectar esta clase de animales, a la cual el ser humano biológicamente pertenece. Mutaciones en la proteína PB2 (polimerasa básica 2) del virus de la gripe como la E627K y la D701N, son claves para que el virus H5N1 pueda adaptarse a las exigencias de los tejidos y órganos de los mamíferos [4]. 

Todos estos cambios se han instaurado a través de una evolución por deriva antigénica primero del virus, y después por fenómenos de reorganización genética entre diversos virus gripales de origen animal. El linaje principal actual del virus H5N1, el 2.3.4.4b., emergió a finales del año 2015 y ha continuado evolucionando hasta ahora y haciéndose mayoritario durante la pandemia de COVID-19. Este linaje, que es el euroasiático procedente de las aves, ha sufrido durante los dos últimos años múltiples reorganizaciones genéticas con otros virus gripales animales, que le han aportado diversos genes como la PB2, PB1, NP, NS y NP, lo que ha llevado a la aparición de un genotipo concreto que ha sido capaz de saltar a los mamíferos, el genotipo B3.13 [5].

Salto de gripe aviar H5N1 a seres humanos

Sin embargo, el brote zoonótico de H5N1 experimentó un salto cualitativo también en el año 2024 a través del comienzo de aparición de múltiples casos de gripe aviar en seres humanos en los Estados Unidos de América. La actividad de este virus parece que se ha centrado en este país, y en enero de 2025 ya se habían detectado más de 10.000 casos en aves salvajes, más de 133 millones de aves de corral afectadas, 50 estados con brotes en aves de corral, y más de 900 granjas de vacas lecheras afectadas en 16 estados [6]. La gran cantidad de infecciones en animales de granja, como los anteriormente comentados, han sido la clave para la aparición de casos en seres humanos. De hecho, hasta el 19 de enero de 2025, se han notificado 67 casos contabilizados, 38 de ellos en el estado de California y 11 en el estado de Washington, todos causados por el linaje 2.3.4.4b., a excepción de uno debido al linaje D1.1. Todos los casos documentados, a excepción de dos, habían tenido contacto previo con animales de granja, y se desconoce el origen del contagio en los dos casos restantes.

De los 67 casos determinados hasta la fecha, en 66 de ellos el cuadro ha sido leve o moderado y, sobre todo limitado a síntomas oculares (conjuntivitis), debido probablemente a que la trasmisión del virus fue, posiblemente, desde el polvo de la granja o por gotas de leche infectadas directamente hasta los ojos [7]. Sin embargo, el último caso registrado en el estado de Louisiana, causado precisamente por el linaje D1.1., ha provocado la progresión grave de la enfermedad en el afectado y su posterior fallecimiento el 6 de enero de 2025. La persona afectada era mayor de 65 años y presentaba comorbilidades, lo que puede explicar el desenlace fatal de la enfermedad. Sin embargo, es importante reseñar que en el estado de la Columbia Británica en Canadá, en el mes de noviembre de 2024 se detectó un caso de H5N1, también del linaje D1.1., que motivó una enfermedad grave en una adolescente que requirió ingreso en UCI [8]. Si bien esta adolescente reunía factores de riesgo, como obesidad y asma, comparte el mismo linaje que el paciente de Louisiana, lo que podría indicar que D1.1. presentaba un patrón de gravedad más grave que el linaje 2.3.4.4b.

Una de las particularidades de estos dos casos es que en ambos han aparecido mutaciones de adaptación al ser humano en el gen de la hemaglutinina. Estas mutaciones, como la A134V, N182K y E186D, favorecen que el virus H5N1 pueda reconocer de forma específica los receptores humanos de tipo α-2,6 y, por tanto, infectar células humanas. Estas mutaciones por si mismas no suponen un riesgo inherente de que el virus pueda contagiarse entre humanos, ya que en ambos casos parecen haberse generado en el propio huesped tras una infección grave que ha tenido un mal control clínico; no habiéndose detectado previamente en los virus aislados en animales. Pero sí nos muestra un riesgo que debe ser tomado en cuenta, ya que indican que el virus tiene la capacidad de fijar ese tipo de mutaciones y, bajo la presión selectiva favorable, implicar un riesgo real de transmisón interhumana.

De hecho, precisamente un problema mayor que éste son los posibles casos asintomáticos o paucisintomáticos que podemos estar “perdiendo por el camino”. Un artículo publicado en noviembre de 2024 analizó a 115 trabajadores de la industria láctea en EE. UU. en granjas con brotes conocidos de H5N1, y demostraron que el 8 % mostraba  evidencia serológica de haber estado expuestos al virus, mientras que más del 40 % indicó haberse sentido enfermos en el entorno temporal de dichos brotes, con síntomas que potencialmente compatibles con la infección por virus gripales [9]. Estos casos, que pasan inadvertidos, pueden ser mucho más peligrosos, ya que este tipo de mutaciones pueden aparecer de forma silente y, en última instancia, comenzar una trasmisión silenciosa que conduzca a la próxima pandemia. En cualquiera de los casos, esto de momento no ha ocurrido, y EE. UU. ha puesto los medios necesarios, al menos en California a través del estado de emergencia, para responder de forma urgente a brotes que necesiten contención en este estado.

¿Y las vacunas?

Pero no estamos completamente desprotegidos frente a la eventual aparición de este virus. El virus H5N1 es un gran conocido por la ciencia. A diferencia del SARS-CoV-2, que emergió de forma súbita, el virus H5 lleva mucho tiempo siendo monitorizado, secuenciado y haciéndose esfuerzos científicos para obtener vacunas. De hecho, ya hay varias vacunas aprobadas y comercializadas y, lo más importante, tienen muy buenos resultados en ensayos clínicos.

Adicionalmente, algunos autores han apuntado como la vacunación con vacuna estacional humana ayuda a incrementar el título de anticuerpos protectores frente a H5 de manera heterotípica [10]. Otros estudios realizados en ratones muestran, además, que la vacunación con vacuna estacional, seguida de un refuerzo con vacuna específica H5N1, es capaz de proteger mucho más frente a la enfermedad grave y la muerte, si finalmente sucede la infección por este virus.

En conclusión

En el momento actual el riesgo de una pandemia de H5N1 parece limitado. El número de casos en seres humanos es reducido, y no se ha observado un incremento aparente que indique que estamos al borde del precipipio. Pero la panzootia es un hecho claro que debe ser tomado como una alerta, ya que la dispersión del virus por diferentes especies animales, muchas de ellas que tienen contacto con el ser humano, es evidence y además alarmante. Si tenemos que ponernos “manos a la obra” ante una posible pandemia de gripe aviar, este es el momento. 

No sólo en Estados Unidos y Canadá, sino en el resto de paises del mundo. Debemos aprender de lo ocurrido durante la COVID-19, porque cuando empecemos a detectar clusteres de casos en lugares remotos, tenemos que tener claro que ya será tarde. Esta información, junto con la disponibilidad de vacunas específicas frente a H5 y la posible ayuda ya documentada de las vacunas estacionales, nos ofrece una visión diferente a la pandemia de COVID-19. Sin embargo, la desafección y el cansancio social por las vacunas que está ocurriendo actualmente puede dificultar llegar a coberturas tan elevadas como así se hizo durante la última pandemia.

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Los autores de esta noticia son dos grandes expertos en gripe a quienes agradecemos su colaboración.

Dr. José María Eiros Bouza
Médico (MD y PhD), Jefe de Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Rio Hortega de Valladolid y Catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid. Director del Centro Nacional de Gripe de Valladolid.

Dr. Iván Sanz Muñoz
Virólogo (PhD), responsable científico y de vigilancia virológica del Centro Nacional de Gripe de Valladolid. Miembro del Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León (ICSCYL) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC).

Bibliografía

1.   Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: the Mother of All Pandemics. Emerg Infect Dis. enero de 2006;12(1):15-22. 
2. Sanz-Muñoz I, Eiros JM, Hernández M. Importancia de los Centros Nacionales de Gripe en la vigilancia de virus aviares de alta patogenicidad. El momento para One-Health es ahora. Rev Esp Quimioter. 2024;37(2):121-6. 
3. Uhart MM, Vanstreels RET, Nelson MI, Olivera V, Campagna J, Zavattieri V, et al. Epidemiological data of an influenza A/H5N1 outbreak in elephant seals in Argentina indicates mammal-to-mammal transmission. Nat Commun. 11 de noviembre de 2024;15(1):9516. 
4. Zhu W, Li L, Yan Z, Gan T, Li L, Chen R, et al. Dual E627K and D701N mutations in the PB2 protein of A(H7N9) influenza virus increased its virulence in mammalian models. Sci Rep. 22 de septiembre de 2015;5(1):14170. 
5. Hu X, Saxena A, Magstadt DR, Gauger PC, Burrough ER, Zhang J, et al. Genomic characterization of highly pathogenic avian influenza A H5N1 virus newly emerged in dairy cattle. Emerg Microbes Infect. diciembre de 2024;13(1):2380421. 
6. CDC. H5 Bird Flu: Current Situation [Internet]. 2024 [citado 13 de enero de 2025]. Disponible en: https://www.cdc.gov/bird-flu/situation-summary/index.html
7.  Garg S, Reinhart K, Couture A, Kniss K, Davis CT, Kirby MK, et al. Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Virus Infections in Humans. N Engl J Med [Internet]. [citado 13 de enero de 2025]. Disponible en: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2414610
8. Jassem AN, Roberts A, Tyson J, Zlosnik JEA, Russell SL, Caleta JM, et al. Critical Illness in an Adolescent with Influenza A(H5N1) Virus Infection. N Engl J Med [Internet]. [citado 13 de enero de 2025]. Disponible en: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2415890
9. Mellis AM. Serologic Evidence of Recent Infection with Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5) Virus Among Dairy Workers — Michigan and Colorado, June–August 2024. MMWR Morb Mortal Wkly Rep [Internet]. 2024 [citado 13 de enero de 2025];73. Disponible en: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/73/wr/mm7344a3.htm
10. Sanz-Muñoz I, Sánchez-Martínez J, Rodríguez-Crespo C, Concha-Santos CS, Hernández M, Rojo-Rello S, et al. Are we serologically prepared against an avian influenza pandemic and could seasonal flu vaccines help us? mBio. 31 de diciembre de 2024;e0372124. 

Más información esta web

• CAV-AEP, 14 de marzo de 2024. Gripe aviar: riesgos para la salud humana, ¿la próxima pandemia?.
• CAV-AEP, 13 de marzo de 2024. La EMA recomienda la autorización de vacunas contra la infección humana por gripe aviar.  
• CAV-AEP. Noticias sobre la gripe y su vacunación.  
• CAV-AEP. La vacunación de la gripe estacional, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.