Más sobre los estudios de exposición controlada en la investigación de vacunas

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Introducción

En una noticia reciente de esta web se analizaba un estudio de exposición deliberada humana (challenge studies) al virus del Zika para el desarrollo de una vacuna. En relación con este tema, en uno de los últimos números de la revista Lancet Infectious Diseases se publica una revisión en la que se analiza la contribución científica y estratégica de estos estudios de exposición humana en el desarrollo de diversas vacunas (Abo YN, Lancet Infect Dis 2023). En esta nota se hace una reseña de esta publicación.

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Los estudios de exposición controlada en la investigación

Los estudios de exposición se basan en una exposición deliberada de voluntarios humanos frente a un patógeno bien caracterizado, en condiciones muy controladas. En los últimos años se ha producido un incremento de estos estudios para investigar la patogénesis de muchos procesos y desarrollar medidas terapéuticas y vacunas (Balasingam S, Wellcome Open Res 2022). Desde 1980, más de 15·000 voluntarios han participado en estudios de exposición frente a, al menos, 30 patógenos, incluyendo SARS-CoV-2 (Darton TC, Lancet Infect Dis 2105).

Hay numerosas revisiones que han analizado y debatido los aspectos éticos de este tipo de estudios, considerando en todos ellos que el grado de riesgo de los sujetos expuestos debe estar equilibrado con los posibles beneficios para la Salud Pública (valor social). Los resultados son tranquilizadores desde el punto de vista de la seguridad (Bambery B, Public Health Ethics 2016; Jamrozik E, Bioethics 2020). Una revisión sistemática de 187 estudios realizados entre 1980 y 2021 identificó únicamente 23 efectos adversos graves entre más de 10·000 participantes, sin fallecimientos ni secuelas (Adam-Phipps A, Clin Infect Dis 2023).

En los últimos años, especialmente tras la pandemia COVID-19, ha aumentado el número de estudios de exposición, con el objetivo en parte de acelerar el desarrollo de nuevas vacunas. Se considera que una de las mayores ventajas de estos estudios es que generan de forma rápida una respuesta de prueba de concepto sobre la eficacia de la vacuna, especialmente en casos de patógenos sin correlatos de protección conocidos, a un coste reducido y con un bajo número de participantes (Roestenberg M, Lancet Infect Dis 2018). Por otra parte, no dependen de la transmisión comunitaria de la enfermedad, como sucede en los ensayos clínicos tradicionales de eficacia en fase 2 o 3, lo cual es difícil de predecir, y siempre implica una exposición menos que universal. En los ensayos tradicionales se precisa un número amplio de participantes sometidos al riesgo de recibir el producto en investigación (grupo activo) o al riesgo de exponerse sin la protección de un producto potencialmente eficaz (grupo placebo) (Cooper MM, Expert Rev Vaccines 2019). Se ha considerado, incluso, que los ensayos de exposición deliberada podrían obviar la necesidad de ensayos en fase 3 (Eyal N, J Infect Dis 2020). 

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Contribuciones de los ensayos de provocación en humanos para el desarrollo de vacunas: hechos versus fantasía

El objetivo de esta revisión (Abo YN, et al. Strategic and scientific contributions of human challenge trials for vaccine development: facts versus fantasy. Lancet Infect Dis. 2023;23(12):e533-46) fue estudiar los factores generales y específicos que hacen que los estudios de exposición humana deliberada sean útiles para el desarrollo de las vacunas. 

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Los datos, resultados

Los autores identificaron ensayos de exposición humana para 19 patógenos. De ellos, los ensayos han alcanzado fase 3/4 para 7 patógenos (cólera, fiebre tifoidea, gripe, paludismo, Shigella, viruela y VRS) (ver figura adjunta).

En otros casos, los estudios están en fases más iniciales o acaban de iniciarse (ver tabla adjunta). 

Y, también, algunos otros estudios se han suspendido tras los resultados iniciales obtenidos con ensayos de exposición en humanos (ver tablas adjuntas). 

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Discusión

Esta revisión ha permitido destacar el desarrollo de ensayos clínicos de exposición humana que muestran la importancia de establecer un enfoque centrado en patógenos específicos y además analiza específicamente sus limitaciones. 

El desarrollo de vacunas frente a enfermedades infecciosas suele ser lento, y a menudo vacunas que han llegado a una fase 3 en los ensayos clínicos no alcanzan unos niveles protectores adecuados y, por tanto, deben ser abandonadas. La aplicación controlada de modelos de exposición humana puede acelerar el desarrollo de algunas de estas vacunas, como así se ha demostrado (Choy RK, Clin Microbiol Rev 2022). Este tipo de estudios pueden emplearse para generar información sobre la selección de cepas, explorar inmunidad cruzada, establecer correlatos de protección inmune y evaluar la eficacia vacunal (Cooper MM, Expert Rev Vaccines 2019). 

En comparación con el rápido desarrollo de vacunas frente a la COVID-19, prácticamente todas las enfermedades consideradas como prioritarias se enfrentan a potenciales barreras para el desarrollo de nuevas vacunas, incluyendo la falta de inversión pública, así como el escaso número de personas naive susceptibles de ser incluida en los estudios (Black S, Semin Immunol 2020). 

Sin embargo, la experiencia con la pandemia ha permitido reconsiderar los paradigmas del desarrollo de vacunas y ha fomentado el debate sobre las innovaciones transformadoras que se pueden implementar (Saville M, N Engl J Med 2022). El papel de los estudios de exposición humana para acelerar el desarrollo de vacunas dependerá de la viabilidad y utilidad del modelo específico. Es preciso establecer enfoques armonizados y simplificados, así como una vigilancia regulatoria estricta para optimizar la seguridad de los participantes, así como los resultados obtenidos. En este sentido, la FDA (Food and Drug Administration, EE.·UU.) ha publicado recientemente una normativa regulatoria de los estudios de exposición humana para apoyar el desarrollo de vacunas (Ramanathan R, Vaccine 2019). 

Otros aspectos que podrían mejorar la trascendencia de estos ensayos están relacionados con la infraestructura, la inversión en programas a largo plazo en lugar de estudios individuales, así como el desarrollo de comités éticos con capacidad de revisión de todos los aspectos relacionados con ellos. Son necesarias también reuniones regulares entre la industria, los investigadores y los estamentos reguladores (Bekeredjian-Ding I, Biologicals 2021).

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Conclusiones

• Los ensayos de exposición deliberada humana han evaluado vacunas frente a un amplio número de patógenos, y su uso está aumentando. 
• Estos ensayos, bien diseñados y desarrollados, aportan información muy valiosa sobre la efectividad vacunal, similar en muchos casos a la obtenida en la fase 3 de los ensayos clínicos clásicos. 
• Además, han permitido, en muchas ocasiones, descartar estudios tras comprobar de forma rápida la falta de eficacia del producto en estudio, y enfocar los recursos en productos con mayores posibilidades de éxito.

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Más información en esta web

• CAV-AEP, 25 de octubre de 2023. Estudio de exposición en la investigación de vacunas para el zika.  
• CAV-AEP. Investigación en inmunizaciones, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.  
• CAV-AEP. Otras noticias sobre investigación en vacunas.  

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Abo YN, et al. Strategic and scientific contributions of human challenge trials for vaccine development: facts versus fantasy. Lancet Infect Dis. 2023;23(12):e533-46.  
• Adams-Phipps J, et al. A Systematic Review of Human Challenge Trials, Designs, and Safety. Clin Infect Dis. 2023;76:609-19.  
• Balasingam S, et al. Human infection studies: key considerations for challenge agent development and production. Wellcome Open Res. 2022;7:140.  
• Bambery B, et al. Ethical criteria for human challenge studies in infectious diseases. Public Health Ethics. 2016;9:92-103.  
• Bekeredjian-Ding I, et al. Controlled human infection studies: proposals for guidance on how to design, develop and produce a challenge strain. Biologicals. 2021;74:16-23.  
• Black S, et al. Transforming vaccine development. Semin Immunol. 2020;50:101413.
• Cooper MM, et al. Human challenge models: tools to accelerate the development of malaria vaccines. Expert Rev Vaccines. 2019;18:241-51.
• Choy RK, et al. Controlled Human Infection Models To Accelerate Vaccine Development. Clin Microbiol Rev. 2022;35(3):e0000821.  
• Darton TC, et al. Design, recruitment, and microbiological considerations in human challenge studies. Lancet Infect Dis. 2015;15:840-51.  
• Eyal N, et al. Human challenge studies to accelerate coronavirus vaccine licensure. J Infect Dis. 2020;221(11):1752-6.  
• Jamrozik E, et al. Ethical issues surrounding controlled human infection challenge studies in endemic low-and middle income countries. Bioethics. 2020;34:797-808.  
• Ramanathan R, et al. Use of controlled human infection models (CHIMs) to support vaccine development: US regulatory considerations. Vaccine. 2019;37:4256-61.  
• Roestenberg M, et al. Experimental infection of human volunteers. Lancet Infect Dis. 2018;18:e312-22.  
• Saville M, et al. Delivering pandemic vaccines in 100 days – what will it take? N Engl J Med. 2022;387:e3.

Otras referencias (hasta mayo de 2024)

• Binik A. Should Children Be Included in Human Challenge Studies? Ethics Human Res. 2024;46(3):1-39.
• Callaway E. These volunteers want to be infected with disease to aid research — will their altruism help? Nature. 2023, 28/nov. DOI: 10.1038/d41586-023-03583-5.
• Katzer M, et al. Ethical Requirements for Human Challenge Studies: A Systematic Review of Reasons. Clin Phatmacol Ther. 2023, 16/sep. DOI: 10.1002/cpt.3054. 

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