BCG: cien años contra la tuberculosis

Fecha de actualización: 16 de octubre de 2021

La vacuna BCG de la tuberculosis (TBC) ha cumplido 100 años hace pocos días. Es la vacuna en uso más antigua, una vacuna atenuada que todavía hoy presta grandes servicios en docenas de países del mundo, pero a la que se busca sustituir por otra que cubra las brechas de la “vieja” BCG.

El 18 de julio de 1921, un bebé de pocos días de vida nacido en París recibió la primera dosis de BCG, la primera, y por el momento única, vacuna contra la tuberculosis.

La denominación BCG corresponde a las siglas de Bacilo de Calmette-Guérin, en alusión a la cepa original de Mycobacterium bovis que desarrollaron Albert Calmette y Camille Guérin en Francia en los primeros años del siglo XX.

La vacuna BCG ha sido utilizada ampliamente en el mundo desde 1930. Actualmente se usa en unos 100 países, en los que se estima que se administra a unos 100 millones de niños recién nacidos cada año. Es una vacuna que acumula grandes éxitos (prevención de las formas graves de TBC en niños), grandes carencias (no previene la infección primaria en adultos, ni la progresión de la infección latente) y grandes enigmas (efectividad en la inmunoterapia del cáncer y los efectos no específicos sobre la inmunidad innata y su capacidad para reducir la mortalidad infantil por causas diversas). 

En este texto se hace un recordatorio histórico del desarrollo y nacimiento de la BCG aprovechando un excelente reportaje de A. Matins sobre el tema publicado por la BBC.

Los personajes principales

Los principales personajes de la larga historia de la BCG son: el alemán Robert Koch (1843-1910), y los franceses Albert Calmette y Camille Guérin. Al destacar a unos pocos personajes de cualquier gran historia, inevitablemente se comete casi siempre la injusticia de dejar fuera a muchas otras personas que hicieron grandes aportaciones y contribuyeron de forma sustancial a los descubrimientos atribuidos a los personajes principales.

Artífices del desarrollo de la vacuna BCG contra la tuberculosis
Robert Koch (1843-1910)	Albert Calmette (1863-1933)	Camille Guérin (1872-1961)
Imágenes de Wikipedia

• Robert Heinrich Hermann Koch (1843-1910), médico y microbiólogo alemán. El 24 de marzo de 1882 presentó sus hallazgos sobre el bacilo de la TBC, bautizado inicialmente como “bacilo de Koch” y conocido después como Mycobacterium tuberculosis. Recibió el Premio Nobel de Medicina en 1905 por estos descubrimientos.
• Léon Charles Albert Calmette (1863-1933), médico, microbiólogo e inmunólogo francés. Desarrolló el método de atenuación de M. bovis, componente principal de la BCG.
• Jean-Marie Camille Guérin (1872-1961), veterinario y biólogo francés. Junto con Albert Calmette desarolló la vacuna BCG en el Instituto Pasteur. 

Tuberculosis y BCG, hoy

La tuberculosis (TBC), enfermedad causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, ha causado más muertes que ninguna otra enfermedad infecciosa a lo largo de la historia y se estima que en los últimos dos siglos ha costado la vida a más de mil millones de personas (Nature. 2013;502:s2-s3). 

Actualmente causa, cada día, unos 28.000 nuevos casos (10 millones/año) y 4000 muertes (1,5 millones/año) y, de estas, un 20 % en niños. La TBC es una enfermedad asociada a la pobreza, uno de los mayores azotes de la humanidad y la principal causa infecciosa de muerte entre las personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ver más datos sobre esta enfermedad aquí y aquí, en esta web.

La BCG se recomienda actualmente en menores de 1 año de edad, preferentemente en los primeros días tras nacer, en un centenar de países con elevada incidencia de la enfermedad. Se administra por vía intradérmica. En otros países se recomienda solo en los recién nacidos de determinados grupos de población de mayor riesgo. Por ej. en el Reino Unido (RU), en este 2021 se recomienda en los recién nacidos cuyos padres o abuelos nacieron en un país donde la incidencia anual de TBC es de 40/100 000 o más, y recién nacidos que viven en áreas del RU donde la incidencia anual es igual o mayor a la citada. La BCG reduce la probabilidad de formas graves de TBC en la edad infantil, pero no impide la infección primaria ni la reactivación de la infección latente. 

La primera BCG

La primera dosis de BCG fue administrada el 18 de julio de 1921, en el Hospital de la Charité en París, por vía oral al bebé de una madre fallecida por TBC poco después del parto. Lo hicieron los pediatras, Benjamin Weill-Hallé y Raymond Turpin, del equipo de A. Calmette en el Instituto Pasteur.

Calmette fue alumno de Louis Pasteur. Este le encomendó la dirección del Instituto Pasteur en Lille, y aquí, junto a Guérin, en 1908, emprendió las investigaciones que culminaron con la BCG. Partieron de la llamada "leche Nocard", una suspensión con una cepa virulenta de Mycobacterium bovis que había desarrollado Edmond Nocard. Tardaron más de una década en lograr atenuar esta bacteria, lo que se ha valorado como un gran ejemplo de paciencia y minuciosidad. 

Cultivaron repetidamente el bacilo bovino en un medio con bilis de buey, glicerina y patata en sucesivos ciclos de atenuación, cada 2-3 semanas en 230 ocasiones, hasta que en 1920 lograron una bacteria sin capacidad de causar enfermedad en diversas especies animales, pero que parecía responder a sus objetivos. Merece la pena destacar que estos trabajos coincidieron con la Primera Guerra Mundial (1914-1918), y que la ciudad de Lille vivió de pleno la ocupación alemana y la contienda.

Se asegura que ambos, y especialmente Guérin, comprendieron desde el comienzo que la TBC (la “peste blanca”) era una enfermedad de la marginalidad social, lo que para ellos supuso un aliciente. Con ellos trabajó el médico español Luis Sayé Sempere, que después impulsó la vacunación con BCG en España y varios países de América del Sur.  

La tragedia de Lübeck

Tras el éxito inicial y después de vacunar, también con éxito, a unos pocos de cientos de niños en Francia, en 1924 se comenzó a producir la vacuna a gran escala. Pero un triste episodio frenó el avance de esos primeros años. 

El llamado desastre de Lübeck ocurrió en 1930 en esa ciudad del norte de Alemania, y causó la muerte de más de 70 niños de un grupo de unos 250 vacunados. La investigación posterior estableció que la causa no fue la vacuna sino la contaminación de esta con una cepa virulenta de otra especie de M. tuberculosis. Pero fue inevitable que la vacunación fuera puesta en duda y sufrió por ello un retroceso en su implantación en Europa. 

Extensión del uso de la BCG a todo el mundo

El importante incremento de casos de tuberculosis asociado a la Segunda Guerra Mundial (1939-1945) reavivó nuevamente el interés por esta vacuna y se extendió su uso a lo largo del mundo.

En 1974, la OMS la incluyó en el Programa Ampliado de Vacunación (EPI, Expanded Programme on Immunization), junto con las de la difteria, tétanos, tosferina, poliomielitis, sarampión y viruela. Desde entonces forma parte de los programas de vacunación infantil de cientos de países en los que la incidencia de la enfermedad es elevada.

"El mayor dolor de cabeza" en Salud Pública

Así lo ha definido Paul Fine, profesor de epidemiología de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres. "Cuando hablo del mayor dolor de cabeza me refiero a las cifras que muestran las diferencias de efectividad de la BCG en diferentes países y estudios". "Esto ha sido reconocido desde hace más de 60 años y es aún debatido. Ha habido muchos estudios, tal vez unos 100, con resultados de efectividad de la vacuna que varían desde 0 al 80 %".

Chyntia C. Díaz Acosta, investigadora de la Universidad de Asunción (Paraguay) reconoce que la eficacia y efectividad de la BCG continúan siendo controvertidas. Según algunos estudios solventes previene el 73 % de la meningitis tuberculosa y el 77 % de la tuberculosis miliar desde el nacimiento hasta los 5 años de edad. Pero su eficacia contra la tuberculosis pulmonar pediátrica "ha variado desde ninguna protección hasta una protección muy alta (de cero al 80 %)". Pese a todo, afirma también que “existe el consenso de que la BCG es claramente protectora en el niño y que además por su bajo coste debe seguir desempeñando un importante papel en los programas de control de la tuberculosis".

Se han propuesto diferentes teorías para explicar estas diferencias en la efectividad de la BCG, aparte de las que se derivan del diseño de los estudios:

• Una es que en realidad no existe una única vacuna BCG. Actualmente esta vacuna contiene distintas cepas de M. bovis según el lugar de producción (cepa francesa Pasteur 1173p2, danesa 1331, Glaxo 1077, Tokio 172-1, BCG Paris, que son las más utilizadas a nivel mundial) (ver imagen adjunta).
• Probablemente la explicación más aceptada para la heterogeneidad de la efectividad de la BCG tiene que ver con la exposición a diferentes micobacterias ambientales (no tuberculosas). Apoya esta explicación la observación de que la efectividad de la BCG es generalmente mayor en regiones templadas de latitudes altas que en regiones tropicales de latitudes bajas. Y las micobacterias ambientales son más prevalentes en los climas más cálidos. También la exposición previa a helmintos parece afectar a la efectividad de la BCG.

Otros usos de la BCG

La utilidad de la BCG no se agota con la TBC (Lobo N, et al. Nature Rev Urology, 2021): 

• Es eficaz en la prevención de la lepra (Mycobacterium leprae) y la úlcera de Buruli (Mycobacterium ulcerans).
• Forma parte del tratamiento de una variedad de cáncer de vejiga (considerado el primer tratamiento de inmunoterapia en el cáncer).
• Efectos inespecíficos sobre la mortalidad infantil y general por una variedad de microorganismos. Junto con otras vacunas atenuadas (sarampión, polio, viruela, etc.), la BCG, y especialmente esta, ha demostrado tener efectos heterólogos, más allá de la protección frente a la TBC, probablemente mediante la estimulación de la “inmunidad entrenada”.
• Y, tal vez, pudiera tener algún papel en la protección frente a la infección por el nuevo SARS-CoV-2. Están registrados, al menos, 17 ensayos actualmente en curso, que estudian el valor protector de la BCG frente a la covid.

En busca de una nueva vacuna de la tuberculosis

El hecho de que la BCG apenas tenga efectividad frente a la tuberculosis pulmonar del adulto, principal mecanismo de transmisión de la infección en la comunidad, hace que esta vacuna, pese a la protección de las formas graves en la edad infantil, no tenga capacidad para modificar el complicado panorama mundial de la TBC.

Numerosos productos candidatos a vacunas de la TBC están en investigación (ver imagen adjunta, Lancet Infect Dis. 2020;20(3):e28-e37). De ellos merece la pena destacar dos: 

• M72/AS01E, una vacuna de subunidades de proteínas adyuvada que ha presentado resultados de fase 2 a tres años de seguimiento.
• MTBVAC, vacuna atenuada de M. tuberculosis desarrollada por el equipo de Carlos Martín Montañés en la Universidad de Zaragoza, que, además, también podría mostrar efectos heterólogos como la BCG.

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Adenda, 16 de octubre de 2021. Se ha publicado el Informe mundial sobre la tuberculosis de 2021. En esta ocasión se publica en formato web, con numerosos materiales disponibles, entre ellos una versión abreviada del informe general. Apenas se trata el tema de las vacunas. Únicamente, en la tabla 7.4 de la sección dedicada a la investigación hay una mención a los productos candidatos a nuevas vacunas en investigación: dos en fase 1, tres en fase 2a, cinco en fase 2b y cuatro en fase 3. Es destacable que dos de los productos en investigación tienen su origen en España:

• Ruti (NCT02711735), producto de Archivel Farma, centro colaborador London School of Hygiene and Tropical Medicine, responsable del proyecto la University Medical Center Groningen. Lugar donde se desarrolla: Ucrania. 
• MTBvac (NCT04975178), producto de Biofabri y la Universidad de Zaragoza, varios centros colaboradores (Iniciativa de vacunación contra la tuberculosis, Universidad de Ciudad del Cabo, Institut Pasteur de Madagascar, Centro de Investigación Biomédica EPLS, Universidad de Zaragoza, Universidad de Stellenbosch, Universidad de KwaZulu, y Wits Health Consortium, Pty). Responsable del proyecto Biofabri.

Respecto al impacto de la TBC, merece ser destacado que las muertes por tuberculosis aumentan por primera vez en más de una década. La pandemia ha revertido años de progreso en la lucha contra esta enfermedad, y la OMS alerta de que la mortalidad será mayor en 2021 y en 2022.

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Más información

• CAV-AEP, noticias. Día mundial de la tuberculosis, 25/mar de 2021 | La vacuna MTBVAC contra la tuberculosis muestra efectos heterólogos en modelos animales, 13/abr de 2020 | Una vacuna promete cambiar el panorama de la tuberculosis en el mundo, 7/nov de 2019 | Informe sobre la tuberculosis en el mundo 2019, 4/nov de 2019 | Postura de la OMS sobre la vacuna BCG (tuberculosis), 12/mar de 2018 | Otras noticias sobre la tuberculosis y la vacuna BCG en esta web. 
• CAV-AEP. Vacunas de la tuberculosis, en el Manual de Vacunas en línea de la AEP, ene/2021. 
• Frick M, Treatment Action Group. Pipeline Report 2020: Tuberculosis Vaccines.Gorvertt Z. El misterio de por qué algunas vacunas proporcionan extraordinarios beneficios más allá de los esperados. BBC News, 30/sep de 2020.  
• Hierro L. Cien años buscando sin éxito una vacuna para la enfermedad infecciosa más mortal de la historia. El País, Planeta futuro, 24/mar de 2021. 
• Kana B. TB prevention has relied on the same vaccine for 100 years. It’s time for innovation. The Conversation, 21/jul de 2021.
• Lobo N, et al. 100 years of Bacillus Calmette–Guérin immunotherapy: from cattle to COVID-19. Nature Rev Urology. 2021, 15/jun. DOI: 10.1038/s41585-021-00481-1.
• Martins A. BCG: 100 años de la vacuna más antigua aún en uso (y por qué es un "dolor de cabeza" para la ciencia). BBC, 18 de julio de 2021.
• NHS, 27/jul de 2021. BCG immunisation programme: changes from September 2021 letter.
• OMS. Hechos y datos sobre la tuberculosis, 14/oct de 2020 | Position paper sobre la BCG, 23/feb de 2018. 
• Paulson T. Epidemiology: A mortal foe. Nature. 2013;502:s2-s3.  
• Schrager LK, et al. The status of tuberculosis vaccine development. Lancet Infect Dis. 2020;20(3):e28-e37.
• Tait DR, et al. Final Analysis of a Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis. N Engl J Med. 2019;381:2429-39. 
• Tobalina B. Las muertes por tuberculosis aumentan por primera vez en más de una década. La pandemia ha revertido años de progreso en la lucha contra esta enfermedad. La OMS alerta de que la mortalidad será mayor en 2021 y en 2022. La Razón, 14 de octubre de 2021.

Otras referencias

• Glynn JR, et al. The effect of BCG revaccination on all-cause mortality beyond infancy: 30-year follow-up of a population-based, double-blind, randomised placebo-controlled trial in Malawi. Lancet Infect Dis. 2021;21(11):1590-7.
• Lange C, et al. 100 years of Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin. Lancet Infect Dis. 2021, 7/sep. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00403-5.
• Netea M, et al. Assessing the effect of BCG revaccination on long-term mortality. Lancet Infect Dis. 2021;21(11):1481-3.

Historial de actualizaciones

• 16 de octubre de 2021. Se añade la referencia al Informe mundial sobre la tuberculosis de 2021.