Anticuerpos monoclonales. ¿Otra forma de prevenir la malaria?

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ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA DE UN ANTICUERPO MONCLONAL PARA PREVENIR EL PALUDISMO 

Recientemente se han publicado en The New England Journal of Medicine los resultados preliminares de un ensayo clínico fase 2 desarrollado en Mali para evaluar la seguridad y eficacia del anticuerpo monoclonal L9LS administrado por vía subcutánea a niños de entre 6 y 10 años de edad durante una temporada de paludismo de 6 meses (Kayentao K, N Engl J Med 2024). Presentamos aquí las características y resultados principales del estudio.

INTRODUCCIÓN

Plasmodium falciparum causa más de 600.000 muertes anuales, principalmente en niños africanos. En 2021, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó la administración en niños de la vacuna RTS,S/AS01, que había mostrado en los ensayos una eficacia del 36 % frente a paludismo en niños de 5-17 meses de edad (RTS,S Clinical Trials Partnership, Lancet 2015). Recientemente, también la OMS ha recomendado el uso en niños de 5-36 meses de la vacuna R21/Matrix-M, que ha demostrado una eficacia del 75 % mantenida al menos durante 12 meses (Datoo MS, Lancet 2024). La OMS también recomienda técnicas de prevención que, a menudo, son difíciles de mantener, por lo que el desarrollo de nuevos fármacos, incluyendo anticuerpos monoclonales, supone una medida que puede incrementar la protección en poblaciones especialmente vulnerables al paludismo (ACCESS-SMC Partnership, Lancet 2020). 

El anticuerpo monoclonal L9LS, de vida media larga, está dirigido contra un epítopo de la proteína del circumsporozoito del Plasmodium falciparum (PfCSP). En un ensayo previo en población adulta, el L9LS administrado de forma subcutánea demostró eficacia protectora frente al paludismo (Wu RL, N Engl J Med 2022). Tras disponer de estos resultados, se inició el ensayo clínico en adultos de 18-55 años y en población pediátrica de 6 a 10 años de edad en Mali, donde P. falciparum es endémico entre los meses de julio a diciembre. 

El ensayo constó de una fase A que fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de aumento de dosis, que se llevó a cabo antes de la temporada de paludismo para evaluar la seguridad y perfil de efectos secundarios del anticuerpo monoclonal L9LS. Se desarrolló en mayo de 2022. La parte B tuvo un diseño de ensayo similar y valoró la eficacia del L9LS. Los pacientes en este grupo se randomizaron entre julio y agosto de 2022.
El criterio principal de eficacia fue la detección en sangre de P. falciparum, y el criterio secundario fue el desarrollo de paludismo clínica (fiebre y parasitemia por P. falciparum). Todos los participantes recibieron tratamiento con artemeter-lumefantrina 7-12 días antes de la administración del L9LS o placebo, para eliminar una posible parasitemia por P. falciparum. (Figura 1).

Figura 1. Esquema del ensayo clínico.

PRINCIPALES RESULTADOS

Seguridad
En los participantes pediátricos de la parte A del ensayo clínico no se registraron reacciones locales ni sistémicas graves durante las 28 semanas del estudio.  
En la parte B se registraron efectos leves en el 3-4 % de los casos. No hubo ningún caso con efectos adversos graves y tampoco se registraron síntomas como malestar, dolor muscular o articular. 

Eficacia
El ensayo de eficacia fue la parte B del estudio. Se diagnosticó infección por P. falciparum en el 48 % de los participantes que recibieron la dosis de 150 mg de L9LS, en el 40 % de los de dosis de 300 mg y en el 81 % de los que recibieron placebo. En el análisis de eficacia, basado en el tiempo transcurrido hasta la primera infección por P. falciparum durante el período de estudio, la eficacia de la dosis de 150 mg de L9LS, comparada con placebo, fue del 66 % (IC 95% 45-79; p<0,001) y la eficacia de la dosis de 300 mg de L9LS, comparada con placebo, fue del 70 % (IC 95% 50-82; p<0,001) (Figura 2).   

Figura 2. Resultados de eficacia frente a infección por P. falciparum. 

Desarrollaron paludismo clínico (fiebre y parasitemia por P. falciparum) el 28 % de los participantes que recibieron la dosis de 150 mg de L9LS, el 19 % de los que recibieron la dosis de 300 mg y el 59 % de los que recibieron placebo. En el análisis de eficacia, basado en el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de paludismo clínica, la eficacia en el grupo que recibió la dosis de 150 mg de L9LS, comparada con placebo, fue del 67 % (IC 95% 39-82; p<0,001), y en el grupo de 300 mg fue del 77 % (IC 95% 55-89; p<0,001) (Figura 3). 

Figura 3. Eficacia frente al desarrollo de paludismo clínico. 

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio muestran que una única dosis subcutánea de L9LS administrada a niños de 6 a 10 años de edad genera una eficacia protectora de hasta el 70 % frente a infección por P. falciparum, y de hasta el 77 % frente a paludismo clínica durante una temporada de malaria de 6 meses, durante la cual el 81 % de los participantes que recibió placebo se infectaron por P. falciparum y el 59 % tuvo paludismo clínico.  

Está descrito que la protección ampliada frente a paludismo en niños menores de 6 años se puede asociar a una incidencia más elevada de malaria en niños escolares (Coulibaly D, Am J Trop Med Hyg 2021), posiblemente debido a un retraso en el desarrollo de inmunidad específica (Greenwood B, Malar J 2022). La vacunación de niños pequeños con RTS,S/AS01 o R21/Matrix-M también puede contribuir a desplazar la carga de paludismo a niños más mayores (Olotu A, N Engl J Med 2016). Dado que la quimioprofilaxis no se emplea a menudo en niños de edad escolar, y que tampoco se han incluido en los programas de vacunación con RTS,S/AS01 o R21/Matrix-M, los datos de este ensayo clínico apoyan la administración de una dosis única de L9LS en niños escolares antes de la temporada de paludismo con en el objetivo de reducir la carga de enfermedad en esta población. 

Los resultados de este estudio apoyan también el empleo de anticuerpos monoclonales en otras poblaciones de riesgo para las cuales la OMS recomienda quimioprofilaxis, incluyendo niños pequeños, niños con anemia grave tras el alta hospitalaria (Kwambai TK, N Engl J Med 2020) y mujeres embarazadas (Desai M, Lancet Infect Dis 2018). L9LS podría complementar o incluso reemplazar a la quimioprofilaxis para conseguir aumentar la cobertura en poblaciones susceptibles. Así, se está realizando un ensayo fase 2 en Kenia en niños de 5 meses a 5 años de edad para estudiar la eficacia de la administración subcutánea de L9LS frente a la transmisión mantenida de paludismo (ClinicalTrials.gov number, NCT05400655), y otro ensayo fase 2 en Mali está evaluando la eficacia de L9LS subcutáneo en mujeres en edad fértil (NCT05816330). 

El uso de anticuerpos monoclonales como profilaxis frente al paludismo tiene que incluirse dentro del contexto del desarrollo de las vacunas RTS,S/AS01 y R21/Matrix-M. Un ensayo reciente ha  mostrado que la quimioprofilaxis estacional junto a una dosis booster anual de RTS,S/AS01 durante los primeros 5 años de vida (tras las tres dosis iniciales de la vacuna) disminuye de forma significativa el riesgo de infección (Chandramohan D, N Engl J Med 2021) (Dicko A, Lancet Infect Dis 2024). Sin embargo, dado que la quimioprofilaxis estacional supone administrar tratamiento durante 4 meses cada año, esta estrategia hace necesario un mínimo de 20 asistencias sanitarias durante esos primeros 5 años de vida. Esto, comparado con la administración de una única dosis anual de L9LS, que requiere solo 5 consultas en los primeros 5 años de vida, puede suponer un factor importante en la gestión de recursos, dada la sencillez del proceso. 

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Bibliografía

• ACCESS-SMC Partnership. Effectiveness of seasonal malaria chemoprevention at scale in west and central Africa: an observational study. Lancet.2020; 396:1829-40.
• Chandramohan D, et al. Seasonal malaria vaccination with or without seasonal malaria chemoprevention. N Engl J Med 2021; 385: 1005-17.
• Coulibaly D, et al. A decline and age shift in malaria incidence in rural Mali following implementation of seasonal malaria chemoprevention and indoor residual spraying. Am J Trop Med Hyg. 2021; 104: 1342-7.
•  Datoo MS, et al. Safety and efficacy of malaria vaccine candidate R21/Matrix-M in African children: a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet.2024; 403:533-44.
• Desai M, et al. Prevention of malaria in pregnancy. Lancet Infect Dis. 2018; 18: e119-e132.
• Dicko A, et al. Seasonal vaccination with RTS,S/AS01E vaccine with or without seasonal malaria chemoprevention in children up to the age of 5 years in Burkina Faso and Mali: a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2024; 24:75-86.
• Greenwood B, et al. Resurgent and delayed malaria. Malar J. 2022; 21:77
• Kayentao K, et al. Subcutaneous Administration of a Monoclonal Antibody to Prevent Malaria. N Engl J Med. 2024; 390:1549-1559.
• Kwambai TK, et al. Malaria chemoprevention in the postdischarge management of severe anemia. N Engl J Med 2020; 383: 2242-54.
• Olotu A, et al. Seven-year efficacy of RTS,S/AS01 malaria vaccine among young African children. N Engl J Med 2016; 374: 2519-29.
• RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster doce in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet. 2015;386: 31-45.
• WHO. Monoclonal antibodies for malaria prevention: preferred product characteristics and clinical development considerations. Geneva: World Health Organization; 2023.
• Wu RL, et al. Low-dose subcutaneous or intravenous monoclonal antibody to prevent malaria. N Engl J Med 2022; 387: 397-407.

Más información en esta web

• CAV-AEP. Costa de Marfil, primer país en incluir vacuna R21 contra la malaria en su programa de inmunización.
• CAV-AEP. Paludismo (malaria) 2: una nueva vacuna (R21/Matrix-M) ultima su desarrollo y puede ser la próxima.
• CAV-AEP. Otras noticias sobre el paludismo y sus vacunas.
• Manual de Inmunizaciones en línea de la AEP. Capítulo 51.4 Inmunizaciones frente a las enfermedades tropicales. Paludismo o malaria.