BCG: recopilación de información en el año que esta vacuna cumple un siglo

En el pasado mes de julio se cumplieron 100 años desde el primer uso de la vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guérin) contra la tuberculosis (TBC), siendo, por tanto, la más longeva de las vacunas que están en uso en la actualidad (ver la nota publicada en esta web con este motivo).

Se dice que el mundo le debe mucho a la BCG: comenzando por una importante reducción de la mortalidad infantil por TBC y también por otras causas, hasta su uso terapéutico en el cáncer de vejiga y otras entidades no infecciosas, pasando por la investigación de la posible protección heteróloga frente a la infección por el SARS-CoV-2. Y todo ello sin haber desentrañado, aún, los mecanismos de acción implicados. PubMed contiene más de 30.000 referencias relacionadas con la BCG, muchas de ellas recientes, lo que denota que es un producto del que aún se esperan notables servicios (Bettencourt PJG, Vaccine, 2021).

Pero también tiene importantes limitaciones en la prevención de la TBC más allá de la primera infancia, pues tiene una capacidad muy limitada para prevenir la infección primaria y la reactivación de la infección latente en jóvenes y adultos. Por ello, en la actualidad, hay 14 productos candidatos a nuevas vacunas frente a la TBC, y de ellos uno ha tomado la delantera, la denominada MTBVAC, producto desarrollado en España, que está a punto de iniciar los ensayos clínicos de fase 3.

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100 años de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin

La revista Vaccine ha publicado un suplemento, con 125 páginas, íntegramente dedicado a la vacuna BCG (volumen 39, núm. 50, diciembre de 2021). En este suplemento se abordan cuestiones como la perspectiva histórica, los efectos heterólogos sobre la lepra, la úlcera de Buruli y la covid, los usos como inmunoterapia en el cáncer y otras enfermedades, nuevas estrategias de uso de la BCG incluidas las dosis de refuerzo, y, finalmente, los candidatos a nuevas vacunas en investigación. Este suplemento es, por tanto, una excelente ocasión para la actualización de los conocimientos sobre esta vacuna.

Entre los contenidos del suplemento destaca uno del que se hace una breve reseña a continuación:

• Martín C, et al. MTBVAC, una vacuna viva contra la tuberculosis preparada para iniciar ensayos de eficacia 100 años después de la BCG. Vaccine. 2021;39(50):7277-85.

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MTBVAC, una vacuna viva contra la tuberculosis preparada para iniciar ensayos de eficacia (fase 3) en recién nacidos 100 años después de la BCG

Según la OMS es importante que cualquier nueva vacuna antituberculosa diseñada para su administración al recién nacido debe mostrar beneficios no específicos similares a los de la BCG a través de mecanismos de inmunidad entrenada y/o reactividad cruzada de respuestas inmunitarias adaptativas a otros patógenos. Y estudios recientes muestran la capacidad de MTBVAC para inducir inmunidad entrenada y conferir protección heteróloga no específica similar a BCG. También es un requisito para las nuevas vacunas, proporcionar protección frente a TBC pulmonar en adultos.

Los productos en investigación se clasifican en estras tres categorías:

• Vacunas de subunidades de proteínas recombinantes, vehiculadas por un vector viral o administradas con un adyuvante, destinadas a reforzar la inmunidad de la BCG, antes o después de la exposición.
• Vacunas de células enteras muertas o fraccionadas, generalmente terapéuticas.
• Vacunas atenuadas destinadas a reemplazar a la BCG en recién nacidos y a ser usadas en adultos.

El desarrollo de MTBVAC ha sido largo, han pasado 25 años desde los trabajos iniciales que permitieron conocer con más detalle el genoma de M. tuberculosis. En 2005 se establecieron los requisitos de atenuación y seguridad que habrían de cumplir los candidatos con microorganismos vivos, y que fueron el punto de partida de MTBVAC. La propiedad intelectual del producto y la dirección científica del proyecto corresponde a la Universidad de Zaragoza y al equipo de investigación liderado por Carlos Martín Montañés, con Dessislava Marinova, Jesús Gonzalo-Asensio y Nacho Aguiló. Biofabri (Grupo Zendal, O Porriño, Pontevedra) tiene los derechos de fabricación y coordina el plan de investigación clínica y desarrollo. Son notables también las colaboraciones de otras entidades como el PHE de Reino Unido, TBVI (Tuberculosis Vaccine Initiative), IAVI (International AIDS Vaccine Initiative) y la Fundación Bill y Melinda Gates entre otras.

MTBVAC contiene una versión modificada genéticamente de M. tuberculosis obtenido de una muestra clínica humana (en cambio, la BCG está producida a partir de M. bovis). La eliminación de los genes de virulencia garantizan la seguridad del producto. Contiene antígenos inmunodominantes ausentes en la BCG, y se espera alcanzar respuestas inmunológicas más específicas y duraderas frente a todas las formas de TBC.

Los primeros estudios clínicos se llevaron a cabo en 2012 en Suiza. Los resultados de este primer estudio constituyeron un hito, pues abrieron el camino que ahora a la fase decisiva. Es el primer producto que ha logrado iniciar los estudios de fase 3 en recién nacidos, que se llevarán a cabo en Sudáfrica en 2022 (ver imagen adjunta).

Perspectiva histórica del desarrollo de MTBVAC

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Otros contenidos

Otros contenidos del suplemento de Vaccine dedicado a la BCG son los siguientes (los títulos han sido traducidos con flexibilidad):

Editorial. Bettencourt PJG. 100 años de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin. Vaccines. 2021;39(50):7221-2.

Perspectivas históricas sobre los candidatos a vacunas de la TBC. Suliman S, et al. Informe de la reunión: Foro mundial virtual sobre vacunas contra la tuberculosis, 20 a 22 de abril de 2021. Vaccines. 2021;39(50):7223-9.

Eficacia de la BCG y exposición a micobacterias ambientales, incluida la hipótesis del enmascaramiento versus bloqueo

• van Hooij A, et al. Perfil de la inmunidad inducida por la BCG en los contactos familiares de pacientes con lepra. Vaccines. 2021;39(50):7230-7.
• Muhi S, et al. Revisión sistemática de la BCG de M. bovis y otras vacunas candidatas para la profilaxis de la úlcera de Buruli. Vaccine. 2021;39(50):7238-52.

Vacunación previa y posterior a la exposición (incluida la vacunación terapéutica): nuevas estrategias para modificar, mejorar o potenciar la BCG

• Nieuwenhuizen NE, et al. Protección más débil contra la tuberculosis en ratones machos 129 S2 vacunados con BCG en comparación con las hembras. Vaccine. 2021;39(50):7253-64.
• Heijmenberg I, et al. La proteína ESAT-6 dependiente de ESX-5 combina una mayor inmunogenicidad y eficacia contra la tuberculosis murina con baja virulencia y menor persistencia. Vaccine. 2021;39(50):7265-76.
• Martín C, et al. MTBVAC, una vacuna viva contra la tuberculosis preparada para iniciar ensayos de eficacia 100 años después de la BCG. Vaccine. 2021;39(50):7277-85.

Memoria inmunológica y vacunación con BCG: ¿la memoria inmunológica es lo suficientemente duradera? Senescencia inmunitaria, estrategias de primovacunación y revacunación con BCG. Schaltz-Buchholzer F, et al. Vacunación neonatal con BCG y reacciones a la prueba cutánea de tuberculina a los 2 y 6 meses: efectos sobre la mortalidad en el primer año de vida. Vaccine. 2021;39(50):7286-94.

Células T no convencionales y vacunación con BCG: ¿qué importancia tienen las células T no restringidas de donante (DURT) en la protección? ¿En qué medida BCG induce o limita la expansión de DURT? Soma S, et al. Células T no restringidas de donantes: vinculación de la inmunidad innata y adaptativa. Vaccine. 2021;39(50):7295-9. 

Respuestas inmunitarias innatas, inmunidad entrenada y otros efectos no específicos mediados por la vacunación con BCG. Pépin J, et al. ¿Proporciona BCG protección a largo plazo contra la infección por SARS-CoV-2? Un estudio de casos y controles en Quebec, Canadá. Vaccine. 2021;39(50):7300-7.

Uso de la BCG en diversos entornos terapéuticos (cáncer de vejiga y otros)

• Lamm DL, et al. Una historia de éxito con BCG: de la prevención de la tuberculosis al tratamiento óptimo del cáncer de vejiga. Vaccine. 2021;39(50):7308-18. 
• Fordham von Reyn C. BCG versus rBCG: ¿cuál es el camino a seguir? Vaccine. 2021;39(50):7319-20.
• Singh AK, et al. BCG recombinantes para la tuberculosis y el cáncer de vejiga. Vaccine. 2021;50(39):7321-31.
• Mukherjee N, et al. Efectos de Mycobacterium bovis Calmette et Guérin (BCG) en oncoterapia: cáncer de vejiga y más. Vaccine. 2021;39(50):7332-40.
• Kowalewicz-Kulbat M, et al. BCG para la prevención y el tratamiento del asma alérgica. Vaccine. 2021;39(50):7341-52.
• Hecht J, et al. Vacuna contra el Bacillus Calmette-Guerin (BCG) para el tratamiento de la endometriosis. Vaccine. 2021;39(50):7353-6. 

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Más información

• CAV-AEP, 29 de julio de 2021. BCG: cien años contra la tuberculosis.

Otras referencias (hasta enero de 2023)

• Cotton MF, et al. Safety and immunogenicity of VPM1002 versus BCG in South African newborn babies: a randomised, phase 2 non-inferiority double-blind controlled trial. Lancet Infect Dis. 2022;22(10):1472-83.
• Diray-Arce J, et al. Bacille Calmette-Guérin vaccine reprograms human neonatal lipid metabolism in vivo and in vitro. Cell Rep. 2022;39(5):110772.
• Dockrell HM. A next generation BCG vaccine moves forward. Lancet Infect Dis. 2022;22(10):1404-6.
• Doesschate TT, et al. Bacillus Calmette-Guérin vaccine to reduce healthcare worker absenteeism in COVID-19 pandemic, a randomized controlled trial. Clin Microbiol Infect. 2022;28(9):1278-85.
• Faustman DL, et al. Multiple BCG vaccinations for the prevention of COVID-19 and other infectious diseases in type 1 diabetes. Cell Rep Med. 2022;3(9):100728. 
• Hatherill M, et al. Infant BCG vaccination is beneficial, but not sufficient. Lancet Global Health. 2022;10(9):1220-1.
• Hierro L, et al. El remedio a la enfermedad infecciosa más mortal se investiga en un pueblo de Galicia. Desde hace más de un siglo se busca una vacuna definitiva contra la tuberculosis, una patología que acumula más de mil millones de muertos. En los laboratorios de la farmacéutica Biofabri de O Porriño se fabrica la MTBVAC, una de las candidatas más avanzadas, creada en la Universidad de Zaragoza y ya en fase final de ensayos clínicos. El País, Planeta futuro, 24/mar de 2022.
• Hierro L, et al. Día mundial de la tuberculosis. El laboratorio donde nace una vacuna para la tuberculosis. La humanidad lleva cien años buscando la cura definitiva para la tuberculosis. En unos laboratorios de Galicia cada vez están más cerca de la solución: la inmunización MTBVAC. El País, Planeta futuro, 24/mar de 2022.
• Jalalizadeh M, et al. Randomized clinical trial of BCG vaccine in patients with convalescent COVID-19: Clinical evolution, adverse events, and humoral immune response. J Intern Med. 2022 May 22. doi: 10.1111/joim.13523.
• Kana B. TB prevention has relied on the same vaccine for 100 years. It’s time for innovation. The Conversation, 21/jul de 2021.
• Koekenbier EL, et al. Bacillus Calmette-Guérin vaccine for prevention of COVID-19 and other respiratory tract infections in older adults with comorbidities: a randomized controlled trial. Clin Microbiol Infect. 2023, 31/ene. DOI: 10.1016/j.cmi.2023.01.019.
• Martínez L, et al. Infant BCG vaccination and risk of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis throughout the life course: a systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Global Health. 2022;10(9):1307-16.
• OMS, 17 de enero de 2023. WHO announces plans to establish a TB Vaccine Accelerator council. Comentado en CIDRAP, 18 de enero de 2023. 
• OMS, 8 de diciembre de 2022. An investment case for new tuberculosis vaccines. Comentado en CIDRAP, 18 de enero de 2023. 
• OMS, 27 de octubre de 2022. Global Tuberculosis Report 2022. Comentado en CIDRAP, 27 de octubre de 2022. 
• OMS, 14 de octubre de 2021. Global tuberculosis report 2021. 
• ONU / OPS, julio de 2022. Stop TB Partnership .The Global Plan to End TB, 2023-2030. Comentado en CIDRAP, 6 de julio de 2022. 
• Ortega Páez E, et al. La BCG proporciona beneficios adicionales en entornos de alta morbimortalidad neonatal. Evid Pediatr. 2021;17:45. 
• Pittet LF, et al. Randomized Trial of BCG Vaccine to Protect against Covid-19 in Health Care Workers. N Engl J Med. 2023;388:1582-96. ►La vacunación con BCG no resultó en un menor riesgo de Covid-19 entre los trabajadores de la salud. ► Comentado en: Hopes fizzle that a TB vaccine also fends off COVID. The BCG injection failed to prevent COVID-19 in a large trial, contrary to preliminary evidence. Nature. 2023, 23/abr. DOI: 10.1038/d41586-023-01426-x ► Comentado en: Soucheray S. Study: TB vaccine ineffective against COVID-19. CIDRAP, 27 de abril de 2023 ►Comentado en: BCG vaccine does not protect against COVID-19 in healthcare workers. EurekAlert, 26 de abril de 2023.
• Pittet LF, et al. BCG vaccination to reduce the impact of COVID-19 in healthcare workers: Protocol for a randomised controlled trial (BRACE trial). BMJ Open. 2021;11(10):e052101.
• Rabin RC. Why a Century-Old Vaccine Offers New Hope Against Pathogens. The B.C.G. tuberculosis vaccine may protect against Covid-19 and other infections by broadly bolstering the immune system. New York Times, 16 de agosto de 2022.  
• Setiabudiawan TP, et al. Protection against tuberculosis by Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination: A historical perspective. Medicine. 2022;3(1):6-24.
• Simpson M. The old BCG vaccine may help treat cancer, diabetes, Alzheimer’s. Skeptical Raptor, 23 de febrero de 2023. 
• Simpson M. BCG vaccine does not work for COVID-19. Skeptical Raptor, 7 de febrero de 2023.
• Upton CM, et al. Safety and efficacy of BCG re-vaccination in relation to COVID-19 morbidity in healthcare workers: A double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. EClin Medicine. 2022;48:101414.
• Upton CM, et al. Safety and efficacy of BCG re-vaccination in relation to COVID-19 morbidity in healthcare workers: A double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. EClinicalMedicine. 2022;48:101414.
• Villanueva P, et al. Safety of BCG vaccination and revaccination in healthcare workers. Hum Vaccin Immunother. 2023;19(2):2239088.

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