Algunas respuestas a las dudas sobre la vacuna del dengue

Distribución mundial del dengue, 2014.

Fuente: Guzman MG, Harris E. Dengue. The Lancet. 2015;385(9966):453-65.

En diciembre de 2017, la OMS decidió suspender provisionalmente la recomendación de uso de la vacuna contra el dengue Dengvaxia®, a petición del propio fabricante y a causa de las dudas surgidas sobre el incremento del riesgo de dengue grave tras la vacunación de personas seronegativas.

Después, un  nuevo documento de la OMS, del 22 del pasado diciembre, trata de ofrecer algunas respuestas a las dudas planteadas, del cual se extraen los apuntes que se muestran a continuación.

¿Qué fue lo que despertó la alarma?

Los vacunados seronegativos en el momento de la vacunación mostraban, a partir del tercer año de la recepción de la vacuna (tras un periodo inicial de protección), un mayor riesgo de sufrir dengue grave y hospitalización, comparandolos con los que eran seropositivos en el momento de la administración de la primera dosis de la vacuna.

¿Cómo se explica el mayor riesgo de los seronegativos?

Se sabe que con las reinfecciones de dengue se incrementa el riesgo de formas graves. La hipótesis es que la vacunación podría remedar el estatus inmunológico que produce la primoinfección natural por el virus salvaje y, consecuentemente, también su impacto clínico.

Representación de los eventos inmunológicos en la infección y reinfección naturales y en individuos vacunados según su estatus previo, seropositivo o seronegativo. 

Fuente: Flasche S, Jit M, Rodriguez-Barraquer I, Coudeville L, Recker M, Koelle K, et al. The Long-Term Safety, Public Health Impact, and Cost-Effectiveness of Routine Vaccination with a Recombinant, Live-Attenuated Dengue Vaccine (Dengvaxia): A Model Comparison Study. PLoS Med. 2016;13:1-19. [CC BY 4.0]

¿Se puede cuantificar el incremento del riesgo?

En Brasil y Filipinas se han vacunado, mediante programas de vacunación, hasta ahora a, aproximadamente, 1 millón de personas.

En Filipinas, donde se ha llevado a cabo una amplia campaña de vacunación en población de 9 y más años de edad, se estima una prevalencia de seropositivos superior al 85·%. En este escenario, tras la vacunación y a lo largo de 5 años, se espera:

• Hospitalización: 1 caso en exceso en seronegativos vacunados, frente a 18 casos evitados en seropositivos vacunados.
• Dengue grave: 1 caso en exceso en seronegativos vacunados, frente a 10 casos evitados en seropositivos vacunados.

De lo anterior se deduce que la vacunación en un entorno de alta transmisión de dengue (y elevada seroprevalencia) ofrece un balance netamente favorable.

En las poblaciones incluidas en los ensayos, los datos hallados son:

• Reducción de 15 hospitalizaciones y 4 casos graves por 1000 vacunados seropositivos.
• Incremento de 5 hospitalizaciones y 2 casos graves por 1000 vacunados seronegativos.
• No se ha registrado ningún fallecimiento por dengue entre los vacunados seronegativos.

El riesgo absoluto (casos/1000) de dengue grave según el estatus inmunólogico prevacunal, entre la población incluida en los estudios, ≥9 años de edad y tras 5 años de seguimiento, se muestra en la figura adjunta. El riesgo de los seronegativos vacunados es similar al de los seropositivos no vacunados (4 y 4,7/1000 respectivamente).

Así se entiende que solo en un entorno de elevada transmisión del dengue (con seroprevalencia igualmente elevada) el balance riesgo-beneficio de la vacunación resulte claramente favorable (Vaccine. 2018;36(3):413-20). No obstante, algunos autores entienden que incluso un entorno de alta endemicidad y el criterio de edad (>9 años) son insuficientes para promover la vacunación, exigiendo la comprobación del estatus serológico como requisito previo (Lancet Infect Dis, 2017 december 21).

Apuntes finales

La infección por uno de los 4 serotipos del virus de dengue proporciona protección frente a ese serotipo, pero parece condicionar, en algunos individuos, un mayor riesgo de enfermedad grave si hay una nueva infección por un serotipo viral distinto; este riesgo, por lo tanto, es muy dependiente de los serotipos virales predominantes en cada área geográfica o temporada y de la intensidad de la transmisión. Desde el punto de vista fisiopatológico, la hipótesis de la “tormenta de citoquinas” (Immunol Cell Biol. 2007;85:271-3) (antibody-dependent enhancement -ADE- [Viral Immunol. 2003;16(1):69-86]) podría explicar lo observado con el dengue (Nat Rev Immunol. 2011;11(8):532-43).

Un estudio reciente (Science. 2017;358:929-32) muestra que un determinado y estrecho rango de anticuerpos heterotípicos está relacionado con el mayor riesgo de dengue grave y, como contraste, un nivel elevado de anticuerpos tendría un efecto protector eficaz frente a la enfermedad, mientras que un nivel bajo tendría una escasa influencia sobre el curso de la infección. Los autores postulan que a una concentración específica, los anticuerpos heterotípicos reconocen y se unen, pero no neutralizan, a los virus infectantes, dando lugar a complejos inmunológicos que son reconocidos por los receptores Fcγ que, a su vez, facilitan la entrada y replicación del virus en las células inmunológicas diana; esto iniciaría una cascada cuyas consecuencias contituirían la base de las formas graves de la infección.

Pudiera ser que la vacuna, funcionando como tal, remedase lo acontecido con la infección natural, dependiendo también de los serotipos virales circulantes y, tal vez, de una distinta inmunogenicidad de la vacuna para cada uno de los 4 serotipos que contiene. En todo caso, un dilema (Lancet Infect Dis. 2018;18(2):123) con muchos interrogantes pendientes de respuestas de una vacuna que, pese a las dudas debatidas, puede ser una herramienta útil de control de la enfermedad en escenarios con elevada endemicidad.

El asunto tiene otra vertiente, la jurídico-legal. El Gobierno filipino reprocha a la OMS y a Sanofi que no advirtieran a tiempo de las señales de alarma, por lo que, pese a la argumentación de la compañía farmacéutica, se propone emprender acciones judiciales por ello. Por lo pronto, Sanofi ha aceptado devolver el coste de las vacunas que no se van usar, por la suspensión decretada por el gobierno filipino, e indemnizar por los efectos adversos comprobados que puedan haber ocurrido o todavía puedan ocurrir.

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Más información:

• WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) Statement on Dengvaxia®, 7 de diciembre de 2017.
• Posición de la OMS sobre la vacuna del dengue (2016).
• Más noticias sobre las vacunas del dengue en esta web.
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