Parches de microagujas: una alternativa para la administración de vacunas

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Introducción

En algunos países no se alcanzan buenas coberturas de vacunación debido a múltiples causas: la dificultad de acceder a determinadas zonas geográficas, el mantenimiento de la cadena de frío, la necesidad de personal sanitario capacitado, etc. Superar estas dificultades constituyen importantes desafíos, especialmente cuando se trabaja en entornos sociales inestables y lugares de difícil acceso (Chopra M, Bull World Health Organ 2020) .

En esta nota se comenta un desarrollo tecnológico, los parches de microagujas, que podría llegar a ser una alternativa a los sistemas de administración (inyección) de las vacunas parenterales, lo que abriría la puerta a posibles beneficios, entre ellos la mejora de las coberturas vacunales.

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Parches de microagujas: alternativa a los sistemas tradicionales de administración de vacunas parenterales

Un desarrollo tecnológico innovador con el potencial de aumentar significativamente las coberturas de vacunación son los parches de microagujas (PMA; en inglés MNP, microneedle patch; MAP, microarray patch), una tecnología para la administración intradérmica de vacunas prescinciendo de las agujas (Nguyen TT, Hum Vaccin Immunother 2021). 

Estos dispositivos suponen una alternativa a las vías intramuscular o subcutánea, las habituales para la administración de vacunas, ya que no requieren del uso de agujas convencionales, pueden mejorar la seguridad durante la administración, reducir la necesidad de la cadena de frío, facilitar el almacenamiento y el transporte y eliminar los riesgos asociados a la eliminación de las agujas (UNICEF, 2021).

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Vía transdérmica y parches de microagujas

La vía transdérmica ha sido ampliamente usada desde hace siglos para la aplicación de cosméticos, para el tratamiento de enfermedades cutáneas (con sustancias sin absorción o sin efectos sistémicos relevantes conocidos: tratamiento tópico) y para el tratamiento de síntomas o enfermedades a distancia (con sustancias absorbibles y con supuestos o comprobados efectos sistémicos). En el último tercio del siglo XX, se ha desarrollado una intensa investigación sobre los usos clínicos de parches cutáneos con numerosas sustancias activas, como, entre otras muchas, nitroglicerina, nicotina, productos hormonales y fentanilo, que son los ejemplos con mayor uso en la práctica asistencial hasta ahora.

El transporte y la liberación de fármacos a través de la piel, es decir, la administración transdérmica, se ha considerado siempre como alternativa a las vías oral o parenteral. De todas las formas farmacéuticas transdérmicas diseñadas para que el fármaco alcance la circulación sistémica, una de las más empleadas son los parches transdérmicos (Pastore NM, Br J Pharmacol 2015). Otra alternativa novedosa la constituye la tecnología de las microagujas, pensadas para usarse tanto solas (como sustitutas indoloras de la aguja hipodérmica tradicional) como dispuestas en una matriz (microarray, parche), que, tras su colocación sobre la piel, crean microporos que aumentan la permeabilidad y, en consecuencia, facilitan la penetración del compuesto activo en ellas depositado (Duarah S, Eur J Pharm 2019). 

La Estrategia de Priorización para la Innovación en Vacunas (The Vaccine Innovation Prioritization Strategy), desarrollada mediante la colaboración entre la OMS, UNICEF, Gavi, PATH y la Fundación Bill y Melinda Gates, ha establecido recientemente que el desarrollo de parches con microagujas es la prioridad número uno para superar las barreras a la vacunación en países con índice de desarrollo humano (IDH) bajo y medio, y lograr alcanzar los objetivos de coberturas planteados, así como la equidad en materia de vacunaciones. Con este objetivo, en 2019 se publicó un documento conjunto de la OMS y UNICEF en el que se analizaron las características de los sistemas de parches con microagujas para la administración de vacuna de sarampión y rubeola y los requisitos necesarios para su desarrollo y producción.  

Se han publicado estudios en adultos (Rouphael NG, Lancet 2017; Forster AH, PLoS Med 2020) empleando este método para la vacunación de la gripe, y se ha demostrado que la seguridad e inmunogenicidad de la vacunación mediante estos parches es similar a la lograda con la aplicación subcutánea o intramuscular. Sin embargo, no hay estudios publicados sobre el uso de los PMA en niños, aunque se dispone de datos preclínicos con vacuna de sarampión y rubeola que apoyan la realización de ensayos clínicos. 

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Vacuna de sarampión y rubeola administrada a niños mediante parches de microagujas

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico de fase 1/2 realizado en Gambia para valorar la seguridad e inmunogenicidad de una vacuna de sarampión y rubeola (SR) administrada con parches de microagujas (Adigweme I, Lancet 2024). Este ensayo aporta los primeros datos de uso de los PMA para la administración de vacunas en lactantes y niños. 

A continuación resumimos las principales características de este estudio y los resultados hallados.

La vacuna utilizada en este estudio es una vacuna de virus vivos atenuados incluida en un parche de microagujas (PMA+SR). Tras su aplicación en la piel, las microagujas, fabricadas a partir de materiales polímeros, penetran la epidermis hasta la capa superior de la dermis, donde se disuelve la microaguja y el contenido de la matriz, liberando el producto activo, la vacuna. Entre sus principales ventajas se incluyen (Arya J, Biomaterials 2017; Hasso-Agopsowicz M, Front Public Health 2022; London School of Hygiene & Tropical Medicine, 2024):

• No es precisa la participación de personal sanitario dada la facilidad de aplicación.
• El proceso de vacunación no es doloroso.
• La vacuna es termoestable y no es necesario mantener una cadena de frío.
• Hay presentación en monodosis, lo que facilita la administración en cualquier circunstancia.

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Características del estudio

Se trata de un ensayo clínico de fase 1/2, aleatorizado, doble ciego, controlado y con desescalado por edad, llevado a cabo en Gambia (Adigweme I, Lancet 2024). 

Se incluyeron personas sanas en tres cohortes: adultos (18-40 años), niños (15-18 meses) ya vacunados con una dosis de sarampión-rubeola y lactantes naive (9-10 meses). Los participantes se distribuyeron de forma aleatoria para recibir: a) el parche de microagujas con la vacuna del estudio PMA+SR (Micron Biomedical, Atlanta, GA, USA) y un placebo (ClNa 0,9 % por vía subcutánea (Sc); b) o un PMA+placebo (ClNa 0,9 %) más una dosis subcutánea de vacuna de sarampión y rubeola (SR-Sc) (Serum Institute of India, Pune, India). El ensayo está registrado en el Pan African Clinical Trials Registry (PACTR202008836432905), y ya ha finalizado. 

• En el estudio de seguridad se incluyeron todos los participantes vacunados, y el análisis se realizó según la vía de administración de la vacuna. Los efectos adversos locales y sistémicos solicitados se recogieron a los 14 días de la vacunación, y los no solicitados se registraron hasta el día 180. 
• El grupo de inmunogenicidad estuvo compuesto por todos los participantes vacunados que cumplieron la visita inicial y la del día 42, y que no tuvieron desviaciones significativas del protocolo. Se midieron los niveles de anticuerpos neutralizantes y de IgG específica frente a sarampión y rubeola antes de la vacunación y los días 42 y 180. Se consideró como respuesta inmune la combinación de seroconversión en los sujetos previamente negativos y, entre los positivos, aquellos que presentaron un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos. 

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Resultados principales

Se incluyeron en el estudio 45 adultos, 120 niños y 120 lactantes, sin diferencias significativas entre los grupos que recibieron la vacuna PMA+SR y los que recibieron la vacuna de sarampión y rubeola subcutánea (SR-Sc). No hubo problemas de seguridad en los primeros 14 días después de la vacunación en ninguno de los participantes, y se realizó de forma correcta la desescalada por edad. 

Entre los niños de 15-18 meses, previamente vacunados, más del 90 % tenía títulos de IgG protectores frente a sarampión y rubeola:

• En el grupo que recibió la vacuna PMA+SR, el 47 % (28 de 59; IC 95 %: 35,3-60,0) tuvo una respuesta inmune frente a sarampión, comparado con el 42 % (25 de 60; IC 95 %: 30,1-54,3) en el grupo vacunado con SR subcutánea. Debido a los elevados títulos basales de anticuerpos frente a rubeola, solo el 14 % de los niños tuvo una respuesta inmune a la rubeola, tanto en el grupo PMA como en el de administración subcutánea. 
• El efecto adverso local más frecuente fue la induración en el lugar de la inyección, que se registró en el 77 % de los niños que recibieron la vacuna del estudio y en el 15 % de los vacunados por vía subcutánea. La decoloración en el lugar de aplicación del parche fue el efecto adverso no solicitado más frecuente (48 % en el grupo PMA+SR y 20 % en el grupo de PMA con placebo y SR subcutánea). Todas las reacciones locales fueron leves y no se registró ningún efecto adverso grave. 

En el grupo de lactantes de 9-10 meses, y naive para la vacunación:

• Hubo seroconversión frente a sarampión en el 93 % (52/56; IC 95 %: 83,0-97,2) de los lactantes del grupo PMA+SR frente al 90 % (52/58; IC 95 %: 79,2-95,2) en el grupo de SR subcutánea. Las tasas de seroprotección en el día 180 fueron de 91 % (52/57; IC 95 %_ 81,1-96,2) en el grupo PMA+SR y del 93 % (55/59; IC 95 %: 83,8-97,3) en el grupo de SR subcutánea. Todos los lactantes seroconvirtieron a rubeola, y permanecieron positivos en el día 180.
• El efecto adverso local más frecuente fue la induración en el lugar de la inyección, que se registró en el 65 % de los lactantes que recibieron la vacuna del estudio y en el 10 % de los vacunados por vía subcutánea. La decoloración en el lugar de aplicación del parche fue el efecto adverso no solicitado más frecuente (83 % en el grupo PMA+SR y 53 % en el grupo PMA+placebo y SR subcutánea). Todas las reacciones locales fueron leves y no se registró ningún efecto adverso grave.

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Conclusiones del estudio

• Este estudio proporciona los primeros datos sobre el uso de parches de microagujas (PMA) para vacunar a lactantes y niños.
• La vacuna frente a sarampión y rubeola administrada mediante los parches de microagujas es bien tolerada y segura en lactantes, niños y adultos. 
• La inmunogenicidad de la vacuna administrada mediante PMA es similar a la obtenida cuando se administra la vacuna por vía subcutánea.
• El uso de la tecnología de los PMA se considera una prioridad para superar diferentes barreras a la inmunización en países de índice de desarrollo bajo y medio, conseguir la eliminación del sarampión y la rubeola y lograr una mayor equidad en las coberturas de vacunación.
• Este ensayo clínico apoya el desarrollo de esta tecnología para su aplicación en otras vacunas prioritarias

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Más información en esta web

• CAV-AEP, 17 de agosto de 2017. Una vacuna antigripal administrada mediante parche cutáneo es eficaz y segura.
• CAV-AEP, 21 de septiembre de 2017. Todas en una: vacunación completa con un solo pinchazo.
• CAV-AEP. Otras noticias sobre la rubeola y sus vacunas.
• CAV-AEP. Otras noticias sobre el sarampión y sus vacunas.
• CAV-AEP. Otras noticias sobre coberturas vacunales. 
• CAV-AEP. El acto de la inmunización: antes, durante y después, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.
   

Referencias bibliográficas y enlaces recomendados

• Adigweme I, et al. A measles and rubella vaccine microneedle patch in The Gambia: a phase 1/2, double-blind, double-dummy, randomised, active-controlled, age de-escalation trial. Lancet. 2024;403(10439):1879-92. ►Comentado en: LSHTM, London School of Hygiene & Tropical Medicine, 24 de abril de 2024. Microarray patches safe and effective for vaccinating children. New technology could make vaccines easier to transport, store, and administer, overcoming barriers to reaching remote areas.  
• Arya J, et al. Tolerability, usability and acceptability of dissolving microneedle patch administration in human subjects. Biomaterials. 2017;128:1-7.  
• Coulborn RM, et al. Measles and rubella vaccine microneedle patch: new hope to reach the unreached children. Lancet. 2024;403(10439):1825-7.  
• Chopra M, et al. Addressing the persistent inequities in immunization coverage. Bull World Health Organ. 2020;98:146-8.  
• Duarah S, et al. Recent advances in microneedle-based drug delivery: Special emphasis on its use in paediatric population. Eur J Pharm Biopharm. 2019;136:48-69.
• Forster AH, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of influenza vaccination with a high-density microarray patch: Results from a randomized, controlled phase I clinical trial. PLoS Med. 2020;17(3):e1003024.  
• Fu H, et al. Impact and cost-effectiveness of measles vaccination through microarray patches in 70 low-income and middle-income countries: mathematical modelling and early-stage economic evaluation. BMJ Glob Health. 2023;8(11):e012204.
• Gavi, the Vaccine Alliance, 9 de febrero de 2024. Vaccine Innovation Prioritisation Strategy (VIPS). 
• Hasso-Agopsowicz M, et al. Accelerating the development of measles and rubella microarray patches to eliminate measles and rubella: recent progress, remaining challenges. Front Public Health. 2022;10: 809675.  
• Nguyen TT, et al. Progress in microneedle array patch (MAP) for vaccine delivery. Hum Vaccin Immunother. 2021;17:316-27.  
• OMS, junio de 2019. Measles-rubella microarray patch (‎MR-MAP)‎ target product profile.  
• PATH, marzo de 2024. Microarray patches for delivery of vaccines and essential medicines.
• PATH, enero de 2020. The PATH Center of Excellence for Microarray Patch Technology. Advancing the microarray patch delivery technology platform for high-priority global health needs.
• Pastore NM, et al. Transdermal patches: history, development and pharmacology. Br J Pharmacol. 2015;172:2179-209.  
• Rouphael NG, et all. The safety, immunogenicity, and acceptability of inactivated influenza vaccine delivered by microneedle patch (TIV-MNP 2015): a randomised, partly blinded, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet. 2017;390:649-58.  
• UNICEF, noviembre de 2021. Vaccine microarray patches (VMAPs).  
• UNICEF, junio de 2019. Measles-rubella microarray patch (MR-MAP) target product profile. June, 2019.  

Otras referencias

• Fernando GJP, et al. Safety, tolerability, acceptability and immunogenicity of an influenza vaccine delivered to human skin by a novel high-density microprojection array patch (Nanopatch™). Vaccine. 2018;36(26):3779-88.
• Rojas Mena A. Avances en tecnología farmacéutica: parches transdérmicos de microagujas. TFG, Farmacología, Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, 2017.
• Zhou QI, et al. Augmented humoral and cellular immune response of hepatitis B virus DNA vaccine by micro-needle vaccination using Flt3L as an adjuvant. Vaccine. 2010;28(5):1357-62.

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