La vacuna 4CMenB (Bexsero) es efectiva en lactantes y no reduce la colonización faríngea en adolescentes

The impact of the MenB vaccine, PHE, 23 de enero de 2020.

La revista New England Journal of Medicine ha publicado en el número correspondiente al 23 de enero de 2020, cuatro artículos relacionados con la vacunación contra el meningococo del serogrupo B (MenB):

• Editorial. Lee H. Harrison, et al. Good News and Bad News - 4CMenB Vaccine for Group B Neisseria meningitidis. N Engl J Med. 2020;382:376-8. 
• Original. Shamez N. Ladhani, et al. Vaccination of Infants with Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in England. N Engl J Med. 2020;382:309-17. 
• Original. Helen S. Marshall, et al. Meningococcal B Vaccine and Meningococcal Carriage in Adolescents in Australia. N Engl J Med. 2020;382:318-27. 
• Decisiones clínicas. Ken Wu, et al. Choosing a Mass Immunization Program against Meningococcal B. N Engl J Med. 2020;382:379-82. 

Como complemento, se pueden consultar los siguientes comentarios de las instituciones responsables de las investigaciones comentadas aquí, el Public Health England (PHE) en Reino Unido y la Universidad de Adelaida, en Australia del Sur:

• Nota de prensa del PHE (Reino Unido), 23 de enero de 2020.
• Nota de prensa de la Universidad de Adelaida (Australia), 22 de enero de 2020.

A continuación se comentan algunos de los hallazgos más relevantes del estudio de S. N. Ladhani y un breve comentario sobre el de H. S. Marshall.

Enfermedad meningocócica invasora

Neisseria meningitidis es un diplococo gramnegativo que habitualmente se comporta como comensal en la nasofaringe humana pero que, en determinadas circunstancias aún no bien conocidas, adquiere un extraordinario comportamiento invasor, demostrando una gran capacidad para penetrar en el torrente sanguíneo y alcanzar el sistema nervioso central (meninges). Atendiendo a las características de su principal determinante de patogenicidad (la cápsula de polisacáridos), se describen doce serogrupos de N. meningitidis, de los cuales destacan, por su frecuencia, seis: A, B, C, W, Y y X. 

La enfermedad meningocócica invasora (EMI) es especialmente temida por los profesionales sanitarios y la población en general por varios factores: 1) clínicamente, debuta con manifestaciones inespecíficas; 2) en pocas horas puede producir la muerte de un individuo previamente sano (con frecuencia niños menores de 2 años, adolescentes y ancianos); 3) es virtualmente la única causa de meningitis bacteriana que puede originar epidemias; y 4) una vez desencadenada la respuesta inflamatoria sistémica, es muy difícil frenarla incluso con terapia intensiva de inicio precoz. Por todas estas razones, la mejor opción para intentar disminuir su incidencia y consecuencias pasa obligatoriamente por la prevención mediante el uso de vacunas. 

En Europa, aunque con tendencia a la baja y diferencias según el país, sigue siendo el serogrupo B el principal productor de EMI: 51 % de los casos registrados (ECDC, abril de 2019, con datos de 2017). A diferencia de lo ocurrido con otros serogrupos, en en caso del MenB no ha sido posible desarrollar una vacuna conjugada eficaz y segura. Sin embargo, en los últimos años se han logrado vacunas basadas en proteínas de la membrana externa, abriendo un campo innovador en la vacunología (4CMenB y MenB-fHbp). 

En septiembre de 2015, el Reino Unido fue el primer país del mundo en introducir la vacuna meningocócica multicomponente de serogrupo B (4CMenB, Bexsero) en su programa nacional de inmunización financiado con fondos públicos, tras negociar un precio extraordinario con el fabricante y apostando por una pauta 2+1 (fuera de ficha técnica). Los nacidos a partir del 1 de julio de 2015 recibieron dosis a los 2 y 4 meses de vida y un refuerzo a los 12 meses de edad. Además se efectuó un rescate a los que habían nacido entre el 1 de mayo y el 30 de junio según correspondiera: pauta 2+1 a los 3, 4 y 12 meses y 1+1 a los 4 y 12 meses (esquemas también fuera de ficha técnica), aunque estos niños no fueron incluidos en el análisis de este estudio. La vacuna se administra simultáneamente con las demás vacunas del calendario (hexavalente y rotavirus en primovacunación y neumococo, Hib y MenC en el refuerzo) (ECDC, 16 de enero de 2020), aconsejándose el uso de paracetamol de forma preventiva para minimizar la posible fiebre generada por la administración conjunta (PHE, 19 de octubre de 2018).

Metodología del estudio de efectividad

El estudio fue financiado por el Public Health of England (PHE), y llevado a cabo por profesionales del mismo. Utilizando datos procedentes del excelente sistema de vigilancia epidemiológica del que disponen, los autores evaluaron el efecto de la vacunación sobre la incidencia de la EMI por MenB durante los primeros 3 años del programa (desde el 1 de septiembre de 2015 al 31 de agosto de 2018). 

El efecto de la vacunación se midió comparando la incidencia observada de EMI en las cohortes vacunadas con la esperada, la cual se calculó basándose en la incidencia de las 4 cohortes anteriores al inicio del programa. La efectividad de la vacuna se calculó mediante el método de cribado o screening indirecto (Gac Sanit. 2011;25(supl1):45-55), en el cual se usa la proporción de vacunación entre los casos de EMI (PVC) y la proporción de vacunación en la población diana del programa o cobertura vacunal (PPV), de acuerdo con la fórmula propuesta por Farrington: EV=1-[(PVC/1-PVC)x(1-PPV/PPV)] (Int J Epidemiol. 1993;22(4):742-6). Los casos de EMI entre vacunados se incluyeron como PVC si habían transcurrido, al menos, 14 días desde la última dosis de vacuna recibida.

Para realizar una aproximación al porcentaje de cepas cubiertas por 4CMenB, se emplea el sistema MATS (Meningococcal Antigen Typing System), que agrupa una caracterización genotípica de la porina A y un ELISA para cuantificar la expresión de cada uno de los antígenos (proteínas subcapsulares) incluidos en la vacuna en aislados de meningococo (PNAS. 2010;107(45):19490-5). En este estudio se analizaron los meningococos procedentes de los aislamientos, obteniendo un cálculo más preciso de la efectividad vacunal para las cepas supuestamente cubiertas por la vacunación con 4CMenB mediante MATS.

Estimación de la efectividad vacunal

En cuanto a la cobertura vacunal con 4CMenB en Inglaterra, los datos a 2018 mostraron que el 92,5 % de los niños había completado las vacunas primarias en su primer cumpleaños y el 87,9 % había recibido las tres dosis a los 2 años de edad (cohorte anual promedio de 650·000 lactantes). Desde septiembre de 2015 hasta agosto de 2018 la incidencia de EMI por MenB fue significativamente menor a la esperada en las cohortes completamente vacunadas (63 casos observados en comparación con 253 casos esperados, reducción del 75,1 %). El impacto en la reducción de la incidencia se observó en todas las cohortes vacunadas, manteniéndose incluso en los mayores de 2 años al final el período de estudio (la primera cohorte incluida por el programa de vacunación). 

La efectividad vacunal estimada tras dos dosis fue del 52,7 % (IC95 %: de -33,5 a 83,2), mientras que para el esquema 2+1 fue del 59,1 % (IC95 %: de -31,1 a 87,2). Como se puede apreciar, los intervalos de confianza son amplios e incluyen el 0, como consecuencia de la baja incidencia de la enfermedad, pero el impacto de la intervención (sin otros factores de confusión detectados) en las cohortes vacunadas es más que evidente. 

Si se analizan exclusivamente los aislamientos teóricamente cubiertos por la vacuna según MATS, la efectividad fue del 71,2 % (estudiando los 12 aislamientos de los que recibieron la pauta completa). Como corresponde, las cohortes no vacunadas no experimentaron un descenso significativo en la incidencia de EMI por MenB, lo cual apoya que ha sido la vacunación con 4CMenB y no otro factor lo que ha hecho disminuir la EMI en los que la recibieron (teniendo en cuenta que no es esperable ningún efecto indirecto en los no vacunados como consecuencia de la instauración del programa). Durante el período de 3 años que duró el estudio, hubo 169 casos de EMI por MenB en las cohortes diana del programa de vacunación, estimándose en 277 (IC95 %: 236 a 323) los casos evitados en total (un 62,1 % menos de los esperados).

Ladhani SN, et al. N Engl J Med. 2020;382:309-7.

Seguridad de la vacuna 4CMenB

Finalmente, no se observaron eventos importantes relacionados con la seguridad de la vacuna tras más de 3 millones de dosis administradas. No hubo un aumento en el número de casos de enfermedad de Kawasaki, convulsiones, ni del rechazo por parte de los padres a recibir las siguientes dosis de esta o de otras vacunas (temor de que la reactogenicidad de la vacuna pudiera tener un impacto en la cobertura de otras). Aunque se observó un aumento en las visitas a las consultas de Atención Primaria y servicios de urgencias hospitalarios por la fiebre posvacunal, este incremento se estimó como poco importante teniendo en cuenta el gran número de lactantes vacunados en cada cohorte (entre 600 000 y 800 000).

Conclusiones

Este estudio representa la primera experiencia a nivel mundial de la efectividad de 4CMenB (Bexsero) para prevenir la EMI por MenB en un escenario poblacional real. Se demuestra el efecto protector de una pauta 2+1 durante, al menos, 2 años, desde la finalización de la pauta, lo cual refuerza el hecho de que los títulos de anticuerpos protectores generados por 4CMenB se mantienen durante el período en el que la EMI es más frecuente (los primeros 24 meses de vida). 

Los autores añaden que, ante las recientes pruebas de la ausencia de impacto indirecto en la colonización nasofaríngea por MenB en un amplio programa vacunal en adolescentes en el sur de Australia (N Engl J Med. 2020;382:318-27), los esfuerzos con 4CMenB deben ir encaminados a la protección individual de los vacunados.

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Más información:

• Reducción de la EMI en Reino Unido, noviembre de 2019.
• Otras noticias anteriortes sobre los meningococos y sus vacunas en esta web.
• Enfermedad meningocócica invasora en España, temporada 2017-2018.
• Las vacunas antimeningocócicas en el Manual de Vacunas en línea de la AEP.
• Fichas técnicas de las vacunas antimeningocócicas.