La historia de los coronavirus humanos es breve, pero quedan capítulos por escribir

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Introducción

Los coronavirus son patógenos animales conocidos de largo, pero se identificó como patógeno humano por primera vez en 1965. En 2003 se sabía que los coronavirus humanos identificados (229E y OC43) causaban una buena parte de las infecciones de vías respiratorias altas, infecciones usualmente leves o moderadas, por lo que recibieron una atención limitada. Pero ese año cambió el panorama. La emergencia del SARS y la asociación del coronavirus humano NL63 con una enfermedad inflamatoria grave similar al Kawasaki, aunque esto solo fue reconocido años después, hizo que a partir de entonces se intensificara el interés por este grupo de virus, la vigilancia epidemiológica y virológica y la investigación sobre distintos aspectos del mismo.

La pandemia de covid actual, causada por el SARS-CoV-2, ha demostrado la capacidad de los coronavirus como patógenos humanos con elevada habilidad para la transmisión, una considerable letalidad, especialmente en grupos de población de mayor vulnerabilidad, y, por ello, con capacidad para producir brotes amplios con una difusión e impacto extraordinarios.

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Coronavirus

Los coronavirus (CoV) son virus de ARN monocatenario de sentido positivo con un genoma viral lineal no segmentado. Entre todos los virus ARN, tienen el genoma más grande, de alrededor de 27 a 32 kb, empaquetado en una nucleocápside helicoidal (Mulabbi EN, Onderstepoort J Vet Res 2021). 

Los coronavirus causan principalmente enfermedades respiratorias e intestinales en mamíferos y aves con gravedad variable. 

Son el grupo más grande de virus que pertenecen al orden Nidovirales: familia Coronaviridae y subfamilia Orthocoronavirinae (ICTV). Esta se compone de cuatro géneros:

• Alfa: coronavirus humano 229E (HCoV-229E) y NL63 (HCoV-NL63).
• Beta: coronavirus humano OC43 (HCoV-OC43 o betacoronavirus 1), HKU1 (HCoV-HKU1), coronavirus del SARS (sarbecovirus: SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2) y del MERS (MERS-CoV).
• Y gamma y deltacoronavirus, que infectan a las aves.

Los coronavirus tienen una organización genómica altamente conservada en la que dos tercios del genoma codifica una proteína replicasa (ARN polimerasa dependiente de ARN). El tercio restante codifica proteínas estructurales y no estructurales. Las primeras incluyen la proteína de la nucleocápside (N), la de la matriz (M), la de la envoltura (E) y la proteína de la espiga (S). Esta proteína es el principal determinante de la virulencia de los CoV porque media en la unión del virus al receptor específico del huésped.

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Origen, evolución y transmisión de los coronavirus

Los coronavirus como patógenos animales se conocen desde hace casi un siglo. En la década de 1930 se identificó a los virus causantes de la bronquitis aviar y de la hepatitis murina. Desde entonces se han identificado numerosos coronavirus causantes de infecciones, de variable gravedad, en aves y mamíferos (Cui J, Nature Rev Microbiol 2019; Mulabbi EN, Onderstepoort J Vet Res 2021).

Los coronavirus se asocian con una amplia gama de huéspedes, infectando a muchas especies de mamíferos y aves, en las que causan un amplio espectro de enfermedades en los respectivos huéspedes. Los murciélagos son huéspedes reservorios de los coronavirus alfa y beta, que afectan predominantemente a los mamíferos -incluido el hombre-, lo que les hace jugar un papel especialmente importante, mientras que las aves son huéspedes reservorios de los coronavirus gamma y delta. Pero algunos coronavirus humanos tienen capacidad para utilizar distintos reservorios: 229E solo en murciélagos, pero NL63 y SARS-CoV-1 en estos y en civetas, OC43 en ganado bovino, HKU1 en roedores, MERS en murciélagos y dromedarios (camello arábigo), mientras que para el SARS-CoV-2 murciélagos y otro u otros reservorios intermedios que aún no se han establecido. Se ha buscado intensamente la conexión entre los murciélagos que albergan virus con similitud genómica al SARS-CoV-2 (cuyos habitats naturales no son próximos a los humanos) y los humanos, sobre todo en el mercado de animales de Wuhan, donde se comerciaba con numerosos animales salvajes, pero sin éxito hasta el momento. Se cree, sin embargo, que su origen no es lejano, pues las secuencias genómicas de los primeros pacientes de Wuhan tenían una coincidencia del 99,9 % y su propagación fue muy rápida.

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La recombinación implica el intercambio de información genética entre dos genomas de ARN no segmentados. Los CoV tienen una alta frecuencia de recombinación, lo que les da una ventaja epidemiológica. Las mutaciones son, igualmente, frecuentes en los CoV, lo que unido a la ausencia de mecanismos de reparación, deriva en una capacidad considerable de variaciones genéticas potencialmente mejoradas para la adaptación. Esta plasticidad del genoma proporciona a los CoV una ventaja selectiva y una rápida adaptabilidad a los huéspedes naturales habituales e inusuales, lo que los impulsa a lo largo del camino de la evolución y puede producir cepas de virus de una virulencia inesperada.

Una vez que los virus zoonóticos han logrado romper la barrera de las especies para infectar a los humanos, su éxito en estos depende de su capacidad para adquirir una transmisibilidad sostenida de persona a persona:

• Los cuatro CoV humanos que son endémicos en las poblaciones humanas y causan el resfriado común autolimitado (229E, HKU1, NL63 y OC43) se transmiten por gotitas.
• La transmisión de persona a persona de los virus del SARS y MERS ocurre a través de modos como gotitas, transmisión directa de persona a persona y a través de fómites. Sin embargo, no se ha establecido la transmisión prolongada y sostenida de persona a persona en estos virus zoonóticos.
• Por su parte el SARS-CoV-2 se transmite por gotitas, contacto cercano, fómites y, sobre todo, aerosoles, lo que incrementa notablemente su capacidad de transmisión.

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La historia reciente de los coronavirus humanos mostrada de forma esquemática

Los antecedentes de los coronavirus humanos conocidos se remontan a unas pocas décadas. Desde el descubrimiento del primer coronavirus, en 1965, se consideraba que eran virus solo capaces de producir infecciones leves en los humanos, salvo casos excepcionales en inmunocomprometidos graves, lactantes pequeños y personas de edad avanzada. Pero en 2003 cambió radicalmente el panorama, cuando se describió el SARS y en 2004, cuando se encontró una posible asociación de los coronavirus endémicos con una forma grave de enfermedad similar a la enfermedad de Kawasaki.

Los hechos más relevantes desde 1965 hasta hoy se resumen en estos puntos (Ezzikouri S, Hum Vaccines Immunother 2020; Kahn J, Pediatr Infect Dis J 2005; Williams S, The Scientist 2020):

• 1965.- Investigadores del Common Cold Research Unit en Wiltshire, Reino Unido, informan haber cultivado un virus, B814, de un niño con resfriado. Describen el patógeno como “prácticamente sin relación con ningún otro virus conocido del tracto respiratorio humano” (Tyrrell DAJ, BMJ 1965).
• 1966.- Dorothy Hamre y John Procknow de la Universidad de Chicago describen un virus, al que denominan 229E, aislado de un estudiante de medicina con resfriado. Es distinto de otros virus respiratorios conocidos (Hamre D, Proc Soc Exp Biol Med 1966).
• 1967.- Los científicos del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) informan de que, usando la misma metodología que para el B814, han cultivado otro nuevo virus humano, al que llaman OC43.
• 1968.- Ocho investigadores, incluidos los descubridores de B814, 229E y OC43 y June Almeida, que tomaron las primeras imágenes de los coronavirus, escriben a Nature para proponer que estos y varios otros virus humanos recientemente aislados pertenecen a una nueva categoría, los coronavirus (Almeida JD, Nature 1968). Estos virus, dicen, tienen una "franja" característica de proyecciones de 200 Å de largo, que son redondeadas o en forma de pétalo recordando la corona solar” (Las muestras de B814 y los otros virus sin nombre ya no están disponibles para su estudio, pero Jeffrey Kahn del UT Southwestern Medical Center sugiere que pueden haber sido los mismos coronavirus causantes de resfriados que se caracterizaron y nombraron a mediados de la década de 2000).
• 2003.- Un grupo internacional de investigadores informa de que un brote de un síndrome respiratorio agudo grave (SARS en inglés), que comenzó al final de 2002 en el sur de China, es causado por un nuevo coronavirus humano (Ksiazek TG, N Engl J Med 2003). El SARS se extendió a 29 países, se notificaron 8098 casos y 774 muertes hasta julio de 2003. Después se dio por extinguido.
• 2004.- Investigadores del Erasmus Medical Center en Países Bajos informan del aislamiento de un coronavirus, más tarde llamado NL63, de un niño con neumonía (Fouchier RAM, PNAS 2004). Casi a la vez, otros autores informan de un hallazgo relacionado con este nuevo coronavirus, una asociación con la enfermedad de Kawasaki (Esper F, J Infect Dis 2005). Aunque los coronavirus parecían estar relacionados, predominantemente, con infecciones humanas leves, con el SARS, esta es la primera ocasión en la que se asocia a los coronavirus con enfermedades serias y graves. J. S. Kahn, coautor, dijo entonces: "Podría ser solo casualidad o puede haber una señal allí". El caso es que este hallazgo adquiere relevancia especial tras la descripción del síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (SIMP) asociado al SARS-CoV-2. El coronavirus NL63 es el causante de, al menos, el 10 % de todas las infecciones respiratorias y de una parte importante de las bronquiolitis de los lactantes pequeños (Abdul-Rasool S, Open Virol J 2010).
• 2005.- Un grupo de investigadores de la Universidad de Hong Kong descubre otro coronavirus, el HKU1, en muestras de dos pacientes con neumonía (Woo PCY, J Virol 2005).
• 2012.- Investigadores del Erasmus Medical Center identifican un nuevo coronavirus, más tarde llamado MERS-CoV, que se aisló de un hombre en Arabia Saudita con neumonía e insuficiencia renal. Este virus continúa causando casos esporádicos de infección grave sobre todo en Arabia Saudí y Corea del Sur.
• 2020.- Un equipo de investigadores en China identifica la causa de un brote de enfermedad en Wuhan como un nuevo coronavirus, ahora conocido como SARS-CoV-2.

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Conclusiones

Merced a los virus del SARS, del MERS y de la covid, la historia ha colocado a los coronavirus en el centro del interés científico y de la agenda social a nivel global, pues el potencial pandémico, ya demostrado, exige dedicar importantes esfuerzos de todo tipo a la investigación científica, al desarrollo tecnológico y a la preparación de respuestas, que han de estar alejadas -la próxima vez sí que si- de planteamientos de país o de grupos de países con intereses comunes e impregnadas de las enseñanzas de la dura experiencia sufrida con la covid -y lo que queda- y de los principios del concepto de salud global o "una sola salud" ("one health"), y que involucran por igual a la comunidad científica, los sistemas sanitarios en su conjunto, a las industrias farmacéuticas, tecnológicas y de la comunicación y a las agendas social y política.

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Más información

• Abdul-Rasool S, et al. Understanding Human Coronavirus HCoV-NL63. Open Virol J. 2010;4:76-84.
• Almeida JD, et al. Coronaviruses. Nature. 1968;220:650.
• van Boheemen, S, et al. Genomic Characterization of a Newly Discovered Coronavirus Associated with Acute Respiratory Distress Syndrome in Humans. mBio. 2012;3(6):e00473-12.
• Briadbent L. Coronavirus: una breve historia. The Conversation, 15/abr de 2020.
• CAV-AEP, otras noticias relacionadas con los coronavirus y sus vacunas en esta web.
• Cui J, et al. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Rev Microbiol. 2019;17:181-92.
• ECDC, 18/ene de 2022. Coronavirus.
• Esper F, et al. Association between a Novel Human Coronavirus and Kawasaki Disease. J Infect Dis. 2005;191(4):499-502. 
• Ezzikouri S, et al. Coronavirus disease 2019—Historical context, virology, pathogenesis, immunotherapy, and vaccine development. Human Vaccines Immunother. 2020;16(12):2992-3000.
• Fouchier RAM, et al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. PNAS. 2004;101(16):6212-6.
• Hamre D, et al. A New Virus Isolated from the Human Respiratory Tract. Proc Soc Exp Biol Med. 1966;121(1):190-3.
• Kahn J, et al. History and Recent Advances in Coronavirus Discovery. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(11):s223-s227.
• Ksiazek TG, et al. A Novel Coronavirus Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2003;348:1953-66.
• McIntosh K, et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. PNAS. 1967;57(4):933-40.
• Mulabbi EN, et al. The history of the emergence and transmission of human coronaviruses. Onderstepoort J Vet Res. 2021;88(1):1872.
• Tyrrell DAJ, et al. Cultivation of a Novel Type of Common-cold Virus in Organ Cultures. BMJ. 1965;1(5448):1467-70. 
• Williams S. A Brief History of Human Coronaviruses. The Scientist, 2/jun de 2020.
• Woo PCY, et al. Characterization and Complete Genome Sequence of a Novel Coronavirus, Coronavirus HKU1, from Patients with Pneumonia. J Virol. 2005;79(2):884-95.

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