La vacunación de la covid en una encrucijada: nuevas vacunas adaptadas a ómicron

Fecha de actualización: 13 de julio de 2022

Contenido

● La vacunación de la covid en una encrucijada ● La investigación y desarrollo de vacunas no ha cesado, pero el coronavirus tampoco ha dejado de evolucionar [ver] ● Vacunas con autorización condicional de uso en la Unión Europea actualmente [ver] ● La situación actual de la covid en España [ver] ● Vacunación covid en España [ver] ● Variantes virales circulantes predominantes [ver] ● Alternativas de cara al otoño próximo [ver] ● Alternativas descartadas por el momento [ver] ● Primeros estudios con vacunas adaptadas bivalentes [ver] ● La rápida evolución del virus complica el objetivo de disponer de vacunas adaptadas [ver] ● Impronta inmunitaria [ver] ● Vacunas multivalentes, pansarbecovirus, panbetacoronavirus o pancoronavirus [ver] ● Posiciones de la OMS [ver] ● Resumen y conclusiones provisionales [ver] ● Más información [ver] ● Historial de actualizaciones [ver]

Ver también
● Otras noticias sobre el SARS-CoV-2 y sus vacunas en esta web [ver]

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La vacunación de la covid en una encrucijada

La estrategia de control de la infección por el SARS-CoV-2, y en particular su vacunación, se encuentra en una encrucijada. Pueden destacarse las siguientes claves:

• Elevada incidencia, actualmente, de la infección sintomática, en general, de carácter leve, incluyendo a personas con pauta vacunal completa y las que han padecido infecciones previas (reinfecciones). 
• Efectividad vacunal frente a la infección y la enfermedad sintomática menguante con el tiempo (inmunidad humoral). Es importante destacar que la pauta vacunal con tres dosis mantiene una muy notable protección frente a la enfermedad grave y muerte incluso con las variantes de ómicron circulantes (protección basada en la inmunidad celular).
• Permanente y rápida evolución del virus. Actualmente las subvariantes de ómicron BA.4 y BA.5 son las predominantes (y ya asoman en el horizonte otras nuevas), y parecen mostrar una muy elevada transmisibilidad y mayor capacidad de escape de la inmunidad natural por infecciones previas y de la vacunal. La evolución del virus es incierta e imprevisible.

En esta situación se plantean numerosas preguntas, como las relacionadas con la vacunación y el uso de las vacunas disponibles (las vacunas de ARNm de Pfizer & BioNTech y Moderna, y las novedosas e inéditas vacunas Nuvaxovid de Novavax y la de Valneva). Parece poco razonable seguir con la estrategia de dosis de refuerzo universales con las vacunas de ARNm y se abren otras alternativas, como las dosis de refuerzo con vacunas distintas a las de ARNm usadas o con nuevas vacunas de ARNm adaptadas a las nuevas variantes. 

Teniendo en cuenta que las medidas de contención de la diseminación del virus (distancia social, limitación a la movilidad y mascarillas faciales), actualmente eliminadas o casi en todos los países de nuestro entorno, serán muy difíciles de reimplantar por el impacto social y económico, el "cansancio pandémico" y la baja predisposición de la población a aceptarlas, las vacunas, nuevamente, jugarán un papel relevante en los próximos meses. Pero ¿con qué vacunas y cómo?

En esta nota se desarrollan esquemáticamente los aspectos señalados, las dudas y las alternativas en estudio. Al final se presenta un resumen con lo más relevante de forma esquemática.

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La investigación y desarrollo de vacunas no ha cesado, pero el coronavirus tampoco ha dejado de evolucionar

En diciembre de 2020 se administraron las primeras vacunas de la covid en el mundo, apenas 11 meses desde la aparición del SARS-CoV-2. Ahora, 18 meses después, la investigación no ha cesado, muy al contrario, sigue muy activa. A nivel global, actualmente:

• 41 productos implicados en estudios a gran escala de fase 3; 21 vacunas cuentan con autorización provisional de uso y 12 vacunas han sido aprobadas en algún país; otros 15 candidatos han sido descartados y abandonados (The New York Times, Coronavirus vaccine tracker, 1/jul de 2022).
• 168 moléculas en distintas fases de investigación clínica y otras 198 en fases preclínicas (OMS, COVID-19 vaccine tracker and landscape, 5/jul de 2022).

Pero el virus tampoco ha dejado de evolucionar y adaptarse al contexto. El rostro cambiante del virus y la pérdida de efectividad de las primeras vacunas desarrolladas (sobre todo frente a la transmisión de la infección y la enfermedad leve) emplaza a los científicos al dilema de si es necesario adaptar las vacunas disponibles a las nuevas variantes del virus y de cómo hacerlo.

¿Estamos ante el principio del fin o solo ante el fin del principio? (del Rio C, JAMA 2022) Está claro que no es razonable aspirar a eliminar/erradicar al SARS-CoV-2. Este virus ha venido para quedarse, aunque no se sabe de qué forma lo hará. Por el momento solo ha mostrado su capacidad para evolucionar y adaptarse al contexto. Parece que se ha cumplido una fase trepidante (el fin del principio), pero que vendrán otras nuevas.

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Vacunas con autorización condicional de uso en la Unión Europea actualmente

Hasta la fecha, la EMA y la Comisión Europea han aprobado 6 vacunas frente a la covid: Comirnaty a partir de 5 años de edad, Spikevax a partir de 6 años, Nuvaxovid a partir de 12 años, Vaxzevria y Jcovden a partir de 18 años y la última, Valneva para los de 18-50 años. 

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La situación actual de la covid en España

Tanto los indicadores oficiales disponibles como otros no oficiales indican que en España se viven semanas de muy elevada incidencia de la infección y enfermedad con sintomatología, en general, leve referida a las vías respiratorias altas.

• Entre las fuentes oficiales, el indicador que está sometido a seguimiento y publicidad es la incidencia de infección confirmada (con PDIA) en personas vulnerables (entre ellos, y, sobre todo, los mayores de 60 años) o relacionadas con entornos especiales (centros sociosanitarios) y las que precisan ingreso hospitalario. Con datos del Ministerio de Sanidad del 8 de julio: la incidencia acumulada a 14 días en igual/mayores de 60 años en el conjunto de las comunidades autónomas (CC. AA.) es de 1225,3 por 100.000 habitantes (940,4 en los de 60-69 y de 1640,7 entre los de 80 o más años  
• Entre los indicadores no oficiales cabe señalar que, según un estudio de cribado periódico en la Universidad Complutense de Madrid, la incidencia real en el conjunto de la población podría ser hasta cinco veces mayor. En otro orden de información merece ser destacado el elevado impacto en la Atención Primaria, de por sí muy mermada en su capacidad de respuesta por el déficit crónico de recursos. A la vez el impacto de la atención hospitalaria es, afortunadamente, reducido (se ha calificado al incremento actual de incidencia de "ola silenciosa").  

También en otros países se está viviendo una situación similar, como, por ej., Dinamarca (Statens Serum Institut, 16 de junio de 2022) y el resto de la Unión Europea.

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Vacunación covid en España

Según los datos del Ministerio de Sanidad a 8 de julio de 2022.  

• 5-11 años: 44,8 % con pauta completa (dos dosis de Comirnaty 10 mcg), 55,1 % con, al menos, una dosis.
• Igual/mayor de 12 años: 92,7 % con pauta completa (dos dosis, Comirnaty 30 mcg o Spikevax 100 mcg), dosis de refuerzo en el 53,8 % de los de 18 y más años (entre el 28 % en los de 18-19 años, 41 % en los de 20-29 y 92,5 % en los de 70 o más años).

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Variantes virales circulantes predominantes

Ómicron es la variante predominante en España (prácticamente el 100 %) y demás países de nuestro entorno. Las subvariantes BA.4 y BA.5 suponen entre el 50 % y el 90 % de las identificaciones actuales en España (Ministerio de Sanidad, CCAES, 4 de julio de 2022).  

Las subvariantes predominantes, BA.4 y BA.5, se caracterizan por:

• Elevada transmisibilidad, mayor que con las subvariantes anteriores (Tagally H, medRxiv 2022; Virus emergentes 6/jul de 2022).
• Elevada capacidad de escape a los anticuerpos neutralizantes inducidos por las infecciones previas (alfa, delta y subvariantes iniciales de ómicron) y la vacunación (Hachmann NP, NEJM 2022). Lo que se traduce en la elevada tasa de reinfecciones. También comprometen la eficacia de los productos terapéuticos a base de anticuerpos monoclonales (Wang Q, Nature 2022). 
• Como se ha dicho antes, se mantiene la protección frente a enfermedad grave y muerte, aunque está pendiente de comprobar si BA.4 y BA.5 introducen alguna modificación relevante en este aspecto.

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Alternativas de cara al otoño próximo

Seguir con nuevas dosis de refuerzo con las vacunas ya utilizadas o refuerzos heterólogos con las nuevas vacunas aun no usadas (una de proteínas recombinantes y otra inactivada), recurrir a nuevas vacunas con ARNm de las nuevas variantes circulantes, o bien a vacunas que combinen el virus de Wuhan y las variantes actuales, o, quizás, vacunas combinadas con gripe, o, finalmente, tal vez, vacunas multivalentes que cubran distintos coronavirus. Estas son, esquemáticamente, las alternativas.

Ya se ha comentado que la mayoría de los expertos descartan seguir con la estrategia de nuevas dosis de refuerzo con las vacunas disponibles basadas en la cepa original de Wuhan y administradas con carácter general. La segunda dosis de refuerzo se ha recomendado en algunos países solo en poblaciones especialmente vulnerables (OMS, 17 de mayo de 2022; CDC, 24 de junio de 2022). En España, se prevé que esta segunda dosis de refuerzo pudiera ser necesaria en internos de residencias de personas de edad avanzada, mayores de 80 años e inmunocomprometidos, aunque esta medida no se ha implementado aún con carácter general (Ministerio de Sanidad, 9 de junio de 2022).

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Alternativas descartadas por el momento

Aparte de descartar nuevos refuerzos con las mismas vacunas en la población general, como se ha dicho, también otras opciones parecen descartarse, al menos, por el momento (Rubin R, JAMA 2022):

• Una vacuna combinada con gripe. Se conoce desde hace tiempo a los virus de la gripe y su marcado patrón estacional (excepto las cepas pandémicas). Sin embargo, no hay ninguna seguridad con el SARS-CoV-2 y si tendrá un patrón estacional similar a la gripe. Aunque parece prematuro plantear ahora una vacunación combinada, las investigaciones están en marcha (Novavax presentó en abril resultados preliminares de un estudio de fase 1/2 con su candidato de vacuna combinada).
• Una vacuna que prescinda del componente original de Wuhan, pues las vacunas hechas sobre este molde han demostrado proporcionar una elevada protección frente a la enfermedad grave y muerte incluso con ómicron. El temor a la posible interferencia del fenómeno de la “impronta inmunitaria” lleva a pensar que no sería conveniente prescindir del efecto de refuerzo de los antígenos originales en poblaciones con un amplio repertorio de exposiciones a distintas variantes y vacunaciones a lo largo de los pasados 2 años y varios meses.

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Primeros estudios con vacunas adaptadas bivalentes

Los principales fabricantes de vacunas (Pfizer & BioNTech, Moderna y Novavax) llevan un tiempo estudiando versiones adaptadas de sus vacunas. La pretensión de adaptar las vacunas disponibles, basadas en el virus original de Wuhan, a las variantes circulantes actualmente encierra dudas que son numerosas y con gran complejidad científica, logística y de política sanitaria (Rubin R, JAMA 2022; Stokel-Walker S, BMJ 2022). 

En abril pasado, Moderna presentó datos de una vacuna bivalente, que añade, al componente original de Wuhan, otro correspondiente a la variante beta y que mostraba una inmunogenicidad superior incluso frente a ómicron (Chalkias S, Res Square 2022). 

Después, tras la irrupción de ómicron en diciembre de 2021, la investigación se reorientó hacia esta variante, y optaron por productos bivalentes con el componente correspondiente a la subvariante inicial de ómicron, la BA.1:

• Moderna anunció el pasado 8 de junio datos preliminares de un estudio de fase 2/3 en aproximadamente 800 participantes: una dosis de refuerzo de 50 mcg de una vacuna con ARNm bivalente (mRNA-1273.214), consigue, un mes después (Moderna, 8 de junio de 2022) una respuesta de anticuerpos frente a ómicron superior (unas 8 veces mayor) comparada con una dosis igual de la vacuna actual sin ómicron. Cumple con los criterios de no inferioridad frente a variantes anteriores. Estos datos se han incluido en una publicación, aún en fase de prepublicación (Chalkias S, medRxiv 2022).
• Como continuación a los datos presentados antes, Moderna ha señalado que su candidato bivalente aumentó los títulos neutralizantes contra BA.4 y BA.5 5,4 veces (IC 95 %: 5,0-5,9) por encima del valor inicial en todos los participantes, independientemente de la infección previa, y 6,3 veces (IC 95 %: 5,7-6,9) en el subconjunto de participantes seronegativos (Moderna, 22 de junio de 2022). También informa de que pretende enviar la información acumulada a las entidades reguladoras y que estarían en disposición de suministrar la nueva vacuna a partir del mes de agosto.
• El 11 de julio, Moderna ha anunciado resultados preliminares de su candidato bivalente con el componente BA.1 de ómicron (mRNA-1273.214) que muestran respuestas de anticuerpos neutralizantes significativamente más altas contra las subvariantes BA.4 y BA.5 en comparación con la vacuna actual, independientemente de estado de infección previa o edad (mayores de 18 años, mayores o menores de 65 años) (Moderna, 11 de julio de 2022). Informa, también, de que producirá esta vacuna con BA.1 para el mercado de la Unión Europea y otros países, mientras que seguirá desarrollando otro, con BA.4/5, para EE. UU.
• Por su parte, Pfizer & BioNTech han presentado los resultados preliminares, a un mes, con una vacuna bivalente (con ómicron BA.1), como dosis de refuerzo de 30 y 60 mcg: aumento de 13,5 y 19,6 veces, respectivamente, en los títulos geométricos de anticuerpos neutralizantes frente a BA.1 y de 9,1 y 10,9 veces frente a ómicron sin especificar subvariante (Pfizer & BioNTech, 25 de junio de 2022).

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La rápida evolución del virus complica el objetivo de disponer de vacunas adaptadas

De cara al próximo otoño e invierno, recientemente la FDA ha pedido a los fabricantes de las vacunas disponibles que las actualicen incorporando el componente BA.4 o BA.5 para producir una vacuna bivalente. Las vacunas dirigidas a las versiones iniciales de ómicron (BA.1), que estudian Moderna y Pfizer & BioNTech podrían estar listas en el mes de agosto o septiembre. Pero la pretensión de incorporar BA.4 o BA.5 complica los planes y, en el mejor de los casos, no estarían listas hasta octubre o noviembre. Y esto puede ser tarde, pues pueden circular entonces variantes distintas a las actuales (Callaway E, Nature 2022). 

Las infecciones prolongadas, propias de algunos pacientes con inmunodeficiencias, es otra fuente potencial de nuevas variantes virales (Callaway E, Nature 2022). 

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Impronta inmunitaria

También preocupa la posible interferencia del fenómeno de la “impronta inmunológica” (o según una denominación más informal: el “pecado antigénico original”) (Cookson C, FT 2022; Head E, Imperial College London 2021; Reynolds CJ, Science 2021; Reynolds CJ, Science 2022; Wise J, BMJ 2022).

El fenómeno de la impronta inmunológica establece que el primer encuentro con un antígeno (natural o vacunal) marca un patrón de respuesta para el sistema inmunitario (SI), de modo que, en ulteriores exposiciones a antígenos similares, aunque no iguales, el SI prefiere activar las células de memoria dirigidas contra los antígenos originales (más rápida y basada en la IgG) en vez de una respuesta de novo. El resultado puede ser la producción de anticuerpos con actividad neutralizante limitada contra los antígenos actuales (e incluso con capacidad teórica de desencadenar una respuesta tipo ADE, de ”Antibody-Dependent Enhancement”). El fenómeno de la impronta inmune ha sido comprobado en los casos del dengue y la gripe, y algunos indicios señalan que es posible con el SARS-CoV-2.

La mayoría de la población en nuestro medio reúne conjuntos heterogéneos de exposiciones a distintas variantes del virus y a las vacunas en distintos momentos. El resultado de nuevas exposiciones al virus o a las vacunas es impredecible. De hecho, algunos indicios señalan que la infección actual con ómicron protege solo escasamente de la reinfección con la propia variante ómicron, como consecuencia de la impronta inmunológica.

En el caso de la vacunación infantil, la preocupación es mayor. Según los CDC en febrero de 2022, aproximadamente el 75 % de los niños y adolescentes tenían evidencia serológica de infección previa por SARS-CoV-2, y aproximadamente un tercio se volvió seropositivo desde diciembre de 2021 (Clarke KE, MMWR 2022). La expectativa de muchos años de vida por delante presupone una elevada probabilidad de nuevas exposiciones a virus similares que pudieran dar lugar a respuestas poco predecibles por el momento hasta que se alcance un mejor conocimiento de la biología del virus y la respuesta inmunológica al mismo (Brozak S, STAT 2022).

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Vacunas multivalentes, pansarbecovirus, panbetacoronavirus o pancoronavirus

Esta es una de las cuestiones clave: ¿una vacuna adaptada a la variante predominante o una vacuna que proporcione protección amplia frente a las variantes conocidas y otras que pudieran aparecer? Sin duda, la segunda sería la opción ideal, pero tal vez no sea posible, pues la capacidad evolutiva del virus acerca a este al ejemplo del VIH (para el que tras varias décadas no se dispone de una vacuna eficaz) y lo aleja de otros ejemplos como el virus del sarampión, muy estable genética y antigénicamente, lo que permite usar con gran éxito la misma vacuna desde hace unos 50 años, y del VPH, del que hay numerosas variantes virales, pero también estables, lo que permite disponer de vacunas multivalentes muy eficaces desde hace casi 20 años.

El enfoque experimental más utilizado se basa en nanopartículas con mezcla de porciones de la proteína S de los sarbecovirus (SARS y SARS-CoV-2) o betacoronavirus; también se prueban las plataformas de ARNm con el mismo propósito. Debido a las notables diferencias con otros coronavirus (alfa, delta y gammacoronavirus) es poco factible, y probablemente innecesario, aspirar a un lograr un producto pancoronavirus. 

El reto es de gran dificultad, pero la investigación no cesa y algunos resultados provisionales animan a seguir (Manchester University, 2022; Burger L, Reuters 2022; Calltech, 5 de julio de 2022; Coleon S, eBioMedicine 2022; Dolgin E, Nature Rev Drug Discovery 2022; Lowe D, Science Blog 2022).

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Posiciones de la OMS

Declaración del Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition (TAG-CO-VAC, comité asesor independiente, OMS, 17 de junio, sobre la composición de las vacunas actuales: 

• Las vacunas actuales, con pautas de tres dosis, siguen protegiendo eficazmente frente a los resultados graves de la infección por todas las variantes, incluido ómicron.
• El objetivo principal sigue siendo: reducir las hospitalizaciones, las formas graves y las muertes, así como proteger a los sistemas sanitarios evitando una sobrecarga que interfiera con la atención al conjunto de problemas de salud que atiende.
• Ha habido una notable evolución desde el virus original de Wuhan hasta la actualidad, y esta es esperable que continue en el tiempo, aunque el ritmo y modo en que lo haga es impredecible.
• Dada la incertidumbre respecto a la evolución del virus, sería deseable lograr vacunas que ofrezcan una protección (inmunidad) amplia contra variantes circulantes y emergentes.
• Los datos preliminares disponibles señalan que la inclusión de ómicron en la composición de la vacuna, usada como dosis de refuerzo, puede ser beneficiosa para las personas ya vacunadas e infectadas con anterioridad. Sin embargo, es necesario comprobar que una vacuna adaptada a ómicron ofrezca la protección deseada frente a enfermedad grave en personas no vacunadas hasta ahora.

En otro documento de posición provisional del 17 de junio, la OMS añade las siguientes consideraciones: 

• Las vacunas con variantes actualizadas están en desarrollo clínico, por lo que aún no se dispone de información sobre sus potenciales beneficios y no es posible hacer recomendaciones concretas de ningún tipo.
• Las vacunas actuales continúan mostrando una importante protección contra la enfermedad grave y la muerte y, por lo tanto, sigue siendo una prioridad lograr altas tasas de cobertura con la serie primaria y las primeras dosis de refuerzo en los grupos de alta necesidad en todos los países. 
• Mientras se esperan a los datos sobre las vacunas con variantes actualizadas, el rendimiento de las vacunas existentes se puede optimizar usando dosis adicionales de las vacunas actuales en grupos de uso prioritario y usando esquemas heterólogos.

El 1 de julio, una reunión conjunta de la EMA, la FDA, la OMS y ICMRA (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities) reforzó la posición actual (provisional) de proponer vacunas bivalentes con ómicron para su uso como dosis de refuerzo, quedando pendiente el estudio de su efectividad en condiciones reales para recomendarlas en la pauta de vacunación primaria.

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Resumen y conclusiones provisionales

La vacunación de la covid se encuentra en una encrucijada marcada por: 1) un virus con gran capacidad de evolución y rápida adaptación al contexto; 2) una muy elevada incidencia de nuevas infecciones y reinfecciones, incluso en vacunados; y 3) una efectividad vacunal menguante de las vacunas de ARNm utilizadas (pero que siguen proporcionando protección frente a la enfermedad grave y muerte, lo cual es muy relevante).

La primera idea clave sería que sigue siendo muy recomendable que todas las personas a partir de los 5 años reciban su pauta de inmunización primaria, y las dosis de refuerzo y adicionales en aquellas personas en las que estén indicadas.

El control de la transmisión del SARS-CoV-2 se topa con dificultades a tener en cuenta, como la baja aceptabilidad de medidas restrictivas de la movilidad e interacción social y del uso de mascarillas faciales.

En esta situación, con abundante investigación en marcha, de cara al otoño próximo se abren distintas y heterogéneas alternativas:

• Es poco probable que se opte por seguir con nuevos refuerzos con las vacunas actuales con carácter general. Está muy verde la alternativa de una vacunación combinada con gripe. Tampoco tiene un final próximo la aspiración de una vacunación multivalente frente a un conjunto de coronavirus conocidos y otros emergentes.
• Es probable poder disponer en los próximos 2-5 meses de nuevas vacunas bivalentes (tanto de ARNm como de proteínas recombinantes), con el componente del virus original de Wuhan (del cual no es prudente prescindir) y otro correspondiente a la variante ómicron (BA.1, BA.4 o BA.5). Estas vacunas se enfocarían a dosis de refuerzo tras la serie primaria con las vacunas ya usadas.
• La opción de refuerzos heterólogos con las vacunas recientemente autorizadas u otras nuevas (la de Hipra, por ej.).

En la población pediátrica, muy probablemente, no será de aplicación lo escrito hasta aquí, pues todos los estudios citados están realizados en población de 18 años y mayores.

Es importante avanzar en el conocimiento de la biología del SARS-CoV-2 y, sobre todo, de la inmunología de la infección por el mismo. Mientras, será necesario tomar difíciles decisiones con potencial alto impacto en medio de una incertidumbre importante. A la vez, será crucial acompañar estas decisiones de las necesarias y oportunas explicaciones técnicas y de la transparencia en su gestión, aspectos muy descuidados en nuestro medio.

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Más información

• Brozak S, et al. Lessons from earlier pandemics: Vaccine panel must discuss imprinting among infants and toddlers. STAT, 13 de junio de 2022.  
• Burger L. BioNTech, Pfizer to start testing universal vaccine for coronaviruses. Reuters, 29 de junio de 2022.  
• Callaway E. Fast-evolving COVID variants complicate vaccine updates. Nature. 2022;607:18-9.  
• Callaway E. How months-long COVID infections could seed dangerous new variants. Nature. 2022;606:452-5.  
• Calltech, 5 de julio de 2022. Nanoparticle Vaccine Protects Against a Spectrum of COVID-19-causing Variants and Related Viruses.  
• CDC, 24 de junio de 2022. COVID-19 Vaccine Boosters. 
• Chalkias S, et al. A Bivalent Omicron-containing Booster Vaccine Against Covid-19. medRxiv. 2022, 25/jun. DOI: 10.1101/2022.06.24.22276703.  
• Chalkias S, et al. Safety, Immunogenicity and Antibody Persistence of a Bivalent Beta-Containing Booster Vaccine. Res Square. 2022, 15/abr. DOI: 10.21203/rs.3.rs-1555201/v1.
• Clarke KE, et al. Seroprevalence of Infection-Induced SARS-CoV-2 Antibodies - United States, September 2021–February 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71:606-8.  
• Coleon S, et al. Design, immunogenicity, and efficacy of a pan-sarbecovirus dendritic-cell targeting vaccine. eBioMedicine. 2022;80:104062.  
• Cookson C, et al. Covid vaccines: how can immune imprinting help experts to rethink jabs? FT, 3 de julio de 2022.  
• Dolgin E. Pan-coronavirus vaccine pipeline takes form. Nature Rev Drug Discovery. 2022:21:324-6.  
• EMA, 1 de julio de 2022. Global regulators agree on key principles on adapting vaccines to tackle virus variants.  
• FDA statement, 30 de junio de 2022. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Recommends Inclusion of Omicron BA.4/5 Component for COVID-19 Vaccine Booster Doses.  
• Fernández I. La ola silenciosa de covid, disparada: los indicadores que multiplican por cinco los datos oficiales. NIUS Diario, 5/julio de 2022.  
• Hachmann NP, et al. Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5. N Engl J Med. 2022, 22/jun. DOI: 10.1056/NEJMc2206576.  
• Head E, Imperial College London, 3 de diciembre de 2021. Immune imprinting causes varied patterns of protection against COVID-19 variants.  
• Lowe D. Are Pan-Coronavirus Vaccines Possible? Science Blog, 21 de abril de 2022. 
• Manchester University, 6 de enero de 2022. Early data for multivariant COVID-19 vaccine booster shows promise.  
• Ministerio de Sanidad. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Actualización n.º 613. Enfermedad por el coronavirus (COVID-19). Datos consolidados a las 10:00 horas del 05.07.2022.
• Ministerio de Sanidad. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Actualización de la situación epidemiológica de las variantes de SARS-CoV-2 en España, 4 de julio de 2022.  
• Ministerio de Sanidad. GIV Covid-19. Gestión integral de la vacunación Covid-19, 1 de julio de 2022.
• Ministerio de Sanidad, 9 de junio de 2022. Propuesta de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones en relación a la administración de segunda dosis de recuerdo. Aprobado por mayoría en la Comisión de Salud Pública el 9 de junio de 2022. 
• Moderna, 19 de abril de 2022. Moderna announces clinical update on bivalent COVID-19 booster platform.
• Moderna, 8 de junio de 2022. Moderna Announces Omicron-Containing Bivalent Booster Candidate mRNA-1273.214 Demonstrates Superior Antibody Response Against Omicron.   
• Moderna, 22 de junio de 2022. Moderna Announces Bivalent Booster mRNA-1273.214 Demonstrates Potent Neutralizing Antibody Response Against Omicron Subvariants BA.4 And BA.5.
• Moderna, 11 de julio de 2022. Moderna's omicron-containing bivalent booster candidate, MRNA-1273.214, demonstrates significantly higher neutralizing antibody response against omicron subvariants BA.4/5 compared to currently authorized booster.
• Muller B. Updated Covid Shots Are Coming. Will They Be Too Late? The New York Times, 4 de julio de 2022.  
• Novavax, 20 de abril de 2022. Initial Results from Novavax' COVID-19-Influenza Vaccine Trial are First to Show Feasibility of Combination Vaccine.  
• OMS, 17 de junio de 2022. Interim statement on the composition of current COVID-19 vaccines.  
• OMS, 17 de junio de 2022. Interim statement on decision-making considerations for the use of variant updated COVID-19 vaccines.  
• OMS, 17 de mayo de 2022. Interim statement on the use of additional booster doses of Emergency Use Listed mRNA vaccines against COVID-19.  
• Pfizer & BioNTech, 25 de junio de 2022. Pfizer and BioNTech Announce Omicron-Adapted COVID-19 Vaccine Candidates Demonstrate High Immune Response Against Omicron.  
• Reynolds CJ, et al. Heterologous infection and vaccination shapes immunity against SARS-CoV-2 variants. Science. 2021;375(6577):183-92.
• Reynolds CJ, et al. Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science. 2022, 14/jun. DOI: 10.1126/science.abq1841. 
• del Rio C, et al. COVID-19 in 2022—The Beginning of the End or the End of the Beginning? JAMA. 2022;327(24):2389-90.  
• Rubin R. Challenges of Deciding Whether and How to Update COVID-19 Vaccines to Protect Against Variants. JAMA. 2022;327(23):2273-5.  
• Tegally H, et al. Continued Emergence and Evolution of Omicron in South Africa: New BA.4 and BA.5 lineages. medRxiv. 2022, 2/may. DOI: 10.1101/2022.05.01.22274406.
• Statens Serum Institut, 16 de junio de 2022. Covid-19-smitten stiger i hele landet i både tests og spildevand.  
• Stokel-Walker S. How are vaccines being adapted to meet the changing face of SARS-CoV-2? BMJ. 2022;377:o1257.
• Wang Q, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5. Nature. 2022, 5/jul. DOI: 10.1038/s41586-022-05053-w.
• Wise J. Covid-19: Omicron infection is poor booster to immunity, study finds. BMJ. 2022;377:o1474.

Otras referencias

• Goldman-Israelow B, 26 de mayo de 2022. Why Your Next COVID-19 Vaccine  Might not be a Shot.

Historial de actualizaciones

• 13 de julio de 2022. Se añade información de Moderna sobre su candidato de vacuna bivalente.

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