Clesrovimab: aumentando el cerco al VRS (I)

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Introducción

En los últimos años se han desarrollado dos vías de prevención pasiva de la enfermedad causada por el virus respiratorio sincitial (VRS) en lactantes: 

• Vacunación materna con una vacuna activa (Abrysvo) que genera el paso transplacentario de anticuerpos frente al VRS y protege desde el nacimiento y durante los primeros 6 meses de vida (Symoes EAF, N Engl J Med 2022)
• Anticuerpos monoclonales: palivizumab (Synagis), que se une a la proteína F del VRS  inhibiendo la fusión celular y nirsevimab (Beyfortus) que actúa uniéndose al sitio antigénico Ø de la proteína pre-F bloqueando la fusión celular (Ares-Gómez S, Lancet Infect Dis 2024).

La aplicación de estas medidas ha supuesto un avance sustancial en la prevención pediátrica del VRS, pero sería beneficioso contar con un anticuerpo monoclonal adicional con un epítopo de unión diferente al VRS, dada la posibilidad de variantes virales emergentes. 

Clesrovimab, es un anticuerpo monoclonal recombinante humano IgG1 kappa que actúa específicamente sobre el sitio antigénico IV, presente tanto en la forma pre-F como pos-F del VRS (Dall´Aqua WF, J Immunol 2022). Este sitio está altamente conservado (99,8 %), con datos de más de 15 000 secuenciaciones tanto de VRS A como B, por lo que hay una baja probabilidad de mutaciones y escapes mutantes. Su vida media, gracias a la tecnología YTE (la misma que nirsevimab) está en torno a 44 días y su capacidad neutralizante es similar a la de nirsevimab. Además, tiene una amplia distribución y concentración en tejido mucoso nasal, estando en estudio su posible capacidad neutralizante del VRS en vías altas. 

En dos estudios clínicos en adultos fue bien tolerado, con un perfil de efectos adversos generalmente comparable al placebo y una vida media prolongada demostrada de aproximadamente 73 a 91 días (Aliprantis AO,  Clin Pharmacol Drug Dev 2021) (Orito Y, Clin Transl Sci 2022). 

Se han publicado recientemente los resultados de un ensayo clínico fase 1b/2a de la utilización de clesrovimab, en lactantes prematuros (EG 29-35 semanas) y a término sanos (Madhi SA, J Infect Dis 2025). 

Descripción del ensayo

Es un estudio de fase 1b/2a, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de dosis única ascendente para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de clesrovimab en lactantes prematuros (EG 29-35 semanas) y a término. El estudio se realizó en 26 centros de 6 países (Chile, Colombia, República de Corea, España, Estados Unidos y Sudáfrica,) entre septiembre de 2018 y septiembre de 2022.

Se incluyeron 183 lactantes sanos, prematuros y nacidos a término, de 2 semanas a 8 meses de edad. Fueron aleatorizados 4:1 en 5 grupos (prematuros 20, 50, 75 o 100 mg; nacidos a término 100 mg) para recibir una dosis única de clesrovimab o placebo. Los objetivos fueron evaluar la seguridad, la farmacocinética, la producción de anticuerpos neutralizantes y la de anticuerpos antifármaco. También se evaluó la incidencia de eventos asociados al VRS (infección de las vías respiratorias bajas con asistencia médica, hospitalización e infección respiratoria aguda) hasta 150 días después de la dosis.

Resultados

Seguridad
No se registraron efectos adversos graves. Los efectos adversos más frecuentes fueron dolor o eritema en el lugar de la inyección, e irritabilidad. Todos ellos se registraron en una proporción similar en los grupos estudiados.  

Farmacocinética

• Las concentraciones séricas de clesrovimab mostraron una vida media similar en los 5 grupos, y fue en conjunto, de 44,9 días. 
• De los participantes que recibieron clesrovimab, 51 (36,7 %) desarrollaron ADA (anticuerpos antifármaco) sin impacto aparente en la farmacocinética del fármaco. 
• La incidencia de procesos asociados al VRS fue menor en los lactantes tratados con clesrovimab en comparación con placebo. 
• En comparación con el valor inicial, el día 150 tras la administración de la dosis se observó un aumento de 16 a 23 veces en los títulos de anticuerpos neutralizantes séricos, en los grupos de dosis de 100 mg de lactantess a término y prematuros, respectivamente.

Eficacia
Las incidencias observadas de MALRI (infección respiratoria de vías bajas que requiere atención médica), IRA (infección respiratoria aguda) y hospitalización asociadas al VRS fueron menores en los lactantes que recibieron clesrovimab en comparación con placebo, y en el grupo de dosis de 100 mg en comparación con placebo. Durante los 150 días tras la administración de la dosis de clesrovimab, ninguno de los participantes que lo recibieron, y 3 de los que recibieron placebo fueron hospitalizados por infección asociada al VRS. Durante este estudio se notificaron infecciones por VRS A y VRS B.

Conclusiones del estudio

• En conclusión, los datos de este estudio muestran que las dosis de 20 a 100 mg de clesrovimab en lactantes prematuros y de 100 mg en lactantes a término fueron, en general, bien toleradas. 
• Además, el anticuerpo demostró una vida media prolongada, lo que respalda la posibilidad de una dosis única por temporada. 
• La eficacia estimada de este ensayo, si bien prometedora, está sujeta a las limitaciones del pequeño tamaño de la muestra. 
• En general, la totalidad de los datos obtenidos respalda la continuidad del desarrollo de clesrovimab, que actualmente se está evaluando en estudios clínicos de fase 3 en lactantes prematuros y a término sanos (NCT04767373) y en lactantes y niños con mayor riesgo de enfermedad grave por VRS (NCT04938830).

En relación con el desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA) en un tercio de los participantes en el ensayo, en el mismo número del Journal of Infectious Diseases se publican los datos pormenorizados al respecto (Thambi N, J Infect Dis 2025):   

Los anticuerpos monoclonales han revolucionado el campo de las terapias biológicas, pero su inmunogenicidad, que ha dado lugar al desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA), supone un reto. Las respuestas ADA surgen cuando los individuos tratados generan una respuesta inmunitaria humoral contra el anticuerpo monoclonal que generalmente se dirige a la porción Fab o Fc. Los ADA pueden dar lugar a una reducción de la eficacia del fármaco, lo que lleva a una pérdida del efecto terapéutico.  

Curiosamente, un número elevado de lactantes con ADA positivo tenían títulos altos de anticuerpos neutralizantes frente al VRS los días 365 y 545 tras la administración del fármaco, lo que llevó a plantear la hipótesis de que la exposición al VRS después del día 150 estaba asociada con la respuesta de ADA.

Se realizó un subestudio en los 51 participantes del ensayo que desarrollaron anticuerpos antifármaco, analizando muestras de suero los días 150, 365 y 545 posteriores a la dosis para determinar los títulos de ADA. Las muestras con altos títulos de ADA se caracterizaron por su especificidad de unión a la porción Fab o YTE del clesrovimab. También se midieron los títulos de anticuerpos neutralizantes del VRS en lactantes con y sin ADA. Además, se realizó un ELISA competitivo D25 (sitio Ø) en muestras disponibles con ADA positiva para determinar la exposición al VRS. Se utilizaron datos de vigilancia local para determinar la circulación del VRS durante el ensayo.

Los resultados mostraron altos títulos de ADA en una minoría de lactantes (53 de 139) a los 365 y 545 días con todas las dosis analizadas. Todos los lactantes con altos títulos de ADA positivos tenían ADA dirigido hacia el epítopo YTE de clesrovimab. Además, estos lactantes mostraron una alta concentración de anticuerpos neutralizantes frente al VRS, lo que sugiere una exposición al VRS después del día 150, que coincide con los datos epidemiológicos.

Concluyen los autores que la exposición al VRS en lactantes después del día 150 tras la administración de clesrovimab se asocia al desarrollo de ADA y títulos elevados de anticuerpos neutralizantes, sin impacto en la farmacocinética.

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Más información en esta web

• CAV-AEP. Otras noticias sobre VRS y su prevención.
• CAV-AEP. VRS, en el Manual de inmunizaciones en línea de la AEP.

Bibliografía

• Aliprantis AO, Wolford D, Caro L, et al. A phase 1 randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a respiratory syncytial virus neutralizing monoclonal antibody MK-1654 in healthy adults. Clin Pharmacol Drug Devel. 2021; 10:556–66.
• Ares-Gómez S, et al. NIRSE-GAL study group. Effectiveness and impact of universal prophylaxis with nirsevimab in infants against hospitalisation for respiratory syncytial virus in Galicia, Spain: initial results of a population-based longitudinal study. Lancet Infect Dis. 2024; 24:817-28.
• Dall’Acqua WF, et al. Increasing the affinity of a human IgG1 for the neonatal Fc receptor: biological consequences. J Immunol. 2002; 169:5171–80.
• Mahdi SA, et al. A Phase 1b/2a Trial of a Half-life Extended Respiratory Syncytial Virus Neutralizing Antibody, Clesrovimab, in Healthy Preterm and Full-term Infants. J Infect Dis. 2025;231(3): e478-e487.
• Orito Y, et al. A phase I study to evaluate safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of respiratory syncytial virus neutralizing monoclonal antibody MK-1654 in healthy Japanese adults. Clin Trans Sci 2022; 15:1753–63.
• Simões EAF, et al. Prefusion F protein-based respiratory syncytial virus immunization in pregnancy. N Engl J Med. 2022; 386:1615–26.
• Thambi N, et al. Development of High-Titer Antidrug Antibodies in a Phase 1b/2a Infant Clesrovimab Trial Are Associated With RSV Exposure Beyond Day 150. J Infect Dis. 2025;231: e488-e496.