Perspectivas actuales en el desarrollo de vacunas frente al norovirus

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Introducción

Uno de cada 5 episodios de gastroenteritis aguda (GEA) en el mundo está causado por el norovirus, lo que supone 685 millones cada año, de los cuales 200 millones afectan a niños menores de 5 años (1)(2)(3). Se ha estimado que es responsable de entre 136.000 y 278.000 muertes anuales, 50.000 de ellas en niños menores de 5 años. Casi todas las muertes infantiles tienen lugar en países de índice de desarrollo humano (IDH) bajo, mientras que en los países con IDH alto ocurren en mayores de 65 años. Además, de los niños más pequeños y los ancianos, las personas inmunodeprimidas (4) son particularmente vulnerables a esta infección.

El norovirus (anteriormente llamado agente Norwalk, ya que se aisló, en 1972, en la localidad de este nombre en Ohio, durante un brote de gastroenteritis en los niños de un colegio), es un virus ARN de cadena única, perteneciente a la familia Caliciviridae. 

Existen 10 genogrupos (desde GI a GX) definidos por la secuencia de aminoácidos de la proteína principal de cápside, la VP1 (la proteína que se encarga de ensamblar la cápside viral y adherirse a los antígenos tisulares de los grupos sanguíneos del huésped) (2). Cada genogrupo contiene, a su vez, varios genotipos hasta contabilizar un número de 49 (2)(5)(6). Los genotipos más frecuentes en humanos son el GII.4 y el GII.1 que causan alrededor del 70 y 20 % de los casos, respectivamente (2)(5), y que han persistido a lo largo de los años.

La mayoría de los brotes de gastroenteritis se deben al genotipo GII.4, que también parece causar enfermedad más grave (2), pero los serotipos GII.2 y GII.17 han emergido en los últimos años como causantes de algunos de ellos. 

Mientras que la mayoría de los genogrupos y genotipos son genéticamente estables, el GII.4 experimenta mutaciones y recombinaciones que dan lugar a nuevas variantes, cada 2-4 años. La variante actual es la GII.4 Sydney que se ha mantenido durante última década (2).

Vías de transmisión

El norovirus se transmite por vía fecal-oral de persona a persona, a través del agua contaminada, alimentos, fómites y por vía aérea a través de los vómitos. En las personas sanas, la excreción del virus en las heces dura varias semanas, incluso aunque la persona esté asintomática, pero en los pacientes inmunodeprimidos puede ser de meses o incluso años (2)(3)(4). La extraordinaria contagiosidad de este agente, viene determinada, por los hechos anteriores, la baja dosis infectante, su persistencia en las superficies (hasta semanas) y la diversidad de vías de transmisión (2)(3)(4). 

Aunque la infección por norovirus ocurre en cualquier época del año, en los países templados del hemisferio norte, la incidencia es más alta en los meses de invierno, de octubre a marzo (1).

Con frecuencia se producen brotes de la enfermedad, que tienen lugar, sobre todo, en residencias de ancianos y otras instituciones cerradas, restaurantes, hospitales, colegios y otros brotes asociados a celebraciones, fiestas o cruceros de recreo. 

La tasa de ataque en los brotes puede ser extraordinariamente elevada, incluso superior al 50.% (2). En las instituciones sanitarias y residencias, la diseminación de la enfermedad ocurre tanto desde los pacientes o personas institucionalizadas como desde el personal sanitario o cuidadores de la institución. 

No se conoce exactamente cuánto dura la inmunidad tras la infección natural, aunque estudios recientes han demostrado que puede ser desde 2 meses a 2 años (2).

Avances y desafíos en la vacunación contra el norovirus

Considerando todo lo anterior, la consecución de una vacuna frente al norovirus, es un objetivo primordial. Sin embargo, hasta el momento actual este objetivo ha topado con obstáculos como la dificultad para cultivar el virus, lo que impide elaborar una vacuna viva, y la ausencia de modelos animales. Recientemente, se ha logrado su cultivo en organoides derivados de tejido intestinal humano (6), lo que supone un notable avance, aunque el cultivo a una escala suficiente para producir vacunas de virus vivos no parece factible en la actualidad. 

La diversidad genética y antigénica del norovirus es otra dificultad añadida, aunque solo unos pocos de ellos produzcan enfermedad en humanos. Dada la epidemiología actual de la enfermedad, las vacunas frente a norovirus deberían incluir el genogrupo GII.4 y algunos otros entre los más frecuentes, aunque es posible que la prevalencia de los mismos varíe al lo largo del tiempo. Teniendo en cuenta que la infección se transmite por vía digestiva, cualquier vacuna frente a norovirus debería inducir inmunidad mucosal. 

Recientemente, han aparecido estudios sobre una nueva vacuna (VXA-G1.1-NN) frente al norovirus, basada en un vector adenoviral no replicante (adenovirus tipo 5) que expresa la proteína principal VP1 de la cápside viral de la norovirus GI.1, juntamente con una cadena doble de ARN que funciona como adyuvante. La vacuna, formulada como una tableta oral termoestable, se administra con una pauta de 3 dosis, administradas con intervalos de 28 días. En un estudio fase 1b, realizado en adultos de 55-80 años, la vacunación indujo respuestas potentes de anticuerpos específicos funcionales de tipo IgG e IgA en el suero, y  anticuerpos específicos IgA en saliva y mucosa nasal. También estimuló la formación células B secretoras de IgA y células T específicas en la mucosa (7). Esta misma vacuna, en un ensayo 2b, disminuyó un 30 % la infección tras la exposición al virus en los sujetos vacunados, con respecto a los que recibieron placebo, aunque la reducción de gastroenteritis fue solo del 21 %.  

Además, los sujetos vacunados excretaron durante menos tiempo el virus en las heces y los vómitos (8). Un hecho significativo para la elaboración de nuevas vacunas es que un análisis de los datos del estudio mediante aprendizaje automático (machine learning) identificó la IgA fecal específica frente a la proteína VP1 y los anticuerpos séricos bloqueantes como marcadores de protección. 

La compañía Vaxart, responsable de la elaboración de esta vacuna, comentó en una rueda de prensa los anteriores estudios y anunció además un ensayo clínico en marcha de una vacuna de bivalente (GI.1/GII.4) de nueva generación en adultos. Esta vacuna ha resultado más inmunógena que la vacuna original e induce un incremento de los títulos de anticuerpos bloqueantes frente a los genotipos GI.1 y GII.4. En mujeres que lactan a sus niños induce aumento significativo de IgA específica frente a ambos virus en la leche materna, lo que podría proteger a los lactantes de los países  de IDH bajo, que sufren la mayoría de las muertes infantiles por este agente. 

Aunque la aparición de esta vacuna es más que una prueba de concepto, existen todavía varias incógnitas. La formulación como tableta oral estable facilita el trasporte y la administración, pero la pauta de 3 dosis limita la capacidad para detener los explosivos brotes de esta enfermedad. Por el contrario, esta vacuna, sobre todo la bivalente, puede ser esencial en la prevención de esta infección en pacientes inmunodeprimidos y en los lactantes de los países con IDH bajo. De cualquier forma, un dato esencial para valorar cuál podría ser impacto de la vacuna será conocer la duración de la inmunidad proporcionada por la misma. 

Hay otras vacunas en desarrollo frente a norovirus, todas ellas basadas en la proteína VP1 recombinante expresada en diferentes levaduras, baculovirus y plantas. También existe otra vacuna ARNm con nanopartículas lipídicas (6). 

La era de la prevención de las infecciones por norovirus mediante vacunación ya está en marcha.

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Referencias bibliográficas

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Norovirus Worldwide [Internet]. 2024. Available from: https://www.cdc.gov/norovirus/data-research/index.html
2. Carlson KB, Viscidi E, Dilley A, Grady TO, Johnson JA, Lopman B. A narrative review of norovirus epidemiology, biology, and challenges to vaccine development. npj Vaccines [Internet]. 2024;1–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41541-024-00884-2
3. Schweitzer K. Is There a Norovirus Vaccine on the Horizon? JAMA. 2025;50:1–3. 
4. Bok K, Green KY. Norovirus Gastroenteritis in Immunocompromised Patients. N Engl J Med. 2012;367:2126–32. 
5. Koelle K, Lappe B, Lopman BA, Lau MSY, Viscidi E, Carlson KB. Projecting the population-level impact of norovirus vaccines. Epidemics [Internet]. 2025;52(June):100842. Available from: https://doi.org/10.1016/j.epidem.2025.100842
6. Prasad BVV, Atmar RL, Ramani S, Palzkill T, Song Y, Crawford SE, et al. Norovirus replication, host interactions and vaccine advances. Nat Rev Microbiol. 2025;23(6):385–401. 
7. Flitter BA, Greco SN, Lester CA, Neuhaus ED, Tedjakusuma SN, Shriver M, et al. An oral norovirus vaccine tablet was safe and elicited mucosal immunity in older adults in a phase 1b clinical trial. Sci Transl Med. 2025;17:eads0556. 
8. Flitter BA, Gillard J, Greco SN, Apkarian MD, D´Amato NP, Nguyen LQu. An oral norovirus vaccine generates mucosal immunity and reduces viral shedding in a phase 2 placebo-controlled challenge study. Sci Transl Med. 2025;17(798).