Epidemiología y clínica de la difteria: una visión actual

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La difteria es una infección potencialmente mortal causada por cepas productoras de exotoxinas de, usualmente, Corynebacterium diphtheriae. La presentación clínica varía según el lugar primario de infección y la forma clínica:

• La difteria respiratoria se desarrolla de forma insidiosa con la aparición de fiebre leve y dolor de garganta seguido de la formación de seudomembranas en las vías respiratorias superiores (nariz, faringe y laringe).
• La difteria cutánea se presenta en heridas superficiales, con una morfología ulcerosa con bordes prominentes y membranas en superficie.
• La enfermedad sistémica, generalmente tras la difteria respiratoria, por los efectos de la toxina diftérica, sobre todo, en el miocardio y el sistema nervioso central. Esta afectación sistémica tiende a ocurrir después de la primera semana de enfermedad en personas que carecen de inmunidad frente a la toxina. La letalidad notificada de la enfermedad en no vacunados depende en gran parte del reconocimiento clínico y del tratamiento precoz.

La difteria: una enfermedad antigua pero con capacidad de reeemergencia

Las primeras vacunas frente a la difteria se desarrollaron hace ya unos cien años. En la segunda mitad del siglo XX, particularmente en el último cuarto del siglo, se ha constatado una transformación del panorama de la enfermedad, debido a tres tipos de intervención en los campos de la prevención y tratamiento: el uso amplio del tratamiento antibiótico tanto para en portadores asíntomáticos como en enfermos, el uso temprano de la antitoxina diftérica y la extensión de la vacunación con toxoide diftérico. Desde un millón de casos en el mundo cada año a mitad del siglo pasado a apenas 7000 casos en 2016.

La vacunación ha sido, por tanto, un elemento clave en la transformación observada desde una causa principal de mortalidad infantil hasta hace unas décadas, a una enfermedad casi olvidada hoy (Clin Infect Dis. 2020;71:89-97 [2]). Esta situación es, sin embargo, inestable pues a la cobertura de la vacunación con tres dosis de vacuna frente al tétanos, difteria y tosferina al año de edad de solo un 86 % a nivel global, se añade la aparición de amplios brotes cuando disminuye el nivel de inmunización infantil, como se ha comprobado en los grandes brotes de difteria en países del este de Europa en la década de 1990 (más de 150.000 casos y 5000 muertes [J Infect Dis. 2000;181 Suppl 1:s10-s22 [3]]) y, más recientemente, en los refugiados rohingya en el sureste asiático y en brotes puntuales en Haití, Yemen y Venezuela [MSF, ene/2018 [4]]).

El conocimiento de la difteria proviene, en general, de textos y estudios llevados a cabo ya hace décadas, lo que hace patente la necesidad de revisar los aspectos epidemiológicos y clínicos de la enfermedad. En países con elevada cobertura vacunal desde hace varias décadas, como el nuestro, en los que la enfermedad es excepcional (un caso en España en 2015 [5] después de 28 años sin la enfermedad), probablemente la mayoría de los médicos tendría dificultad para reconocer precozmente la enfermedad (Clin Infect Dis. 2020;71:98-9 [6]), pese a que la difteria respiratoria admite el diagnóstico diferencial con enfermedades comunes en niños y adolescentes, como son la faringoamigdalitis estreptocócica y la mononucleosis infecciosa (BMJ Best Practice, mar/2020 [7]). 

Son pocos los estudios que han abordado el tema desde una perspectiva global: uno en 2019 comentado en esta web (Emerg Infect Dis. 2019;25(10):1834-42 [8]) y otro más reciente que se comenta a continuación (Clin Infect Dis. 2020;71:89-97 [2]).

Epidemiología y clínica de la difteria: una visión actual

Se trata de una revisión sistemática de 266 publicaciones seleccionadas a partir de 6934 publicaciones en inglés identificadas inicialmente (Clin Infect Dis. 2020;71:89-97 [2]). 

Algunos de los datos obtenidos más relevantes son (ver historia natural de la difteria [1] en la imagen superior):

• Tras el contagio, la colonización de los no tratados tiene una duración media de 18,5 días (IC 95 %: 17,7-19,4). El tratamiento antibiótico reduce este periodo hasta 5,2 días (IC 95 %: 4,4-6,1), lo que marca el periodo de tiempo de aislamiento necesario.
• En el 95 % de los casos desaparece el microorganismo de las vías respiratorias en 48 días (IC 95 %: 46-51).
• Los portadores asintomáticos tienen una probabilidad de transmitir la infección un 76 % menor que los casos sintomáticos.
• El número de reproducción básico (R₀) estimado ha sido 1,7-4,3, más bajo que estimaciones anteriores.
• Tres dosis de vacuna con toxoide diftérico tienen una efectividad del 87 % (IC 95 %: 68-97) contra la enfermedad sintomática, y reducen la transmisión un 60 % (IC 95 %: 51-68). La protección que proporciona la vacunación infantil completa decae con el tiempo (96 % en niños de 1-4 años, 92 % en los de 5-19 años y 63 % en las personas de 20 o más años).
• Las personas vacunadas pueden ser colonizadas y transmitir la infección. En los brotes, además de la vacunación, es vital el uso del tratamiento antibiótico para reducir la duración de la transmisión. El tratamiento con antibióticos y antitoxina diftérica son las claves para reducir la mortalidad de los que desarrollan la enfermedad.
• La antitoxina diftérica reduce un 76 % la mortalidad, pero el resultado es muy dependiente de la precocidad de su uso.
• La letalidad histórica varia muy ampliamente (0-69 %). En los brotes más recientes la mortalidad se concentra en los casos iniciales, probablemente por la dificultad de su reconocimiento clínico, y en los países con escasos recursos sigue siendo elevada (3-33 %).

La difteria en los calendarios de vacunación actuales

[9]La vacunación antidiftérica se inició en España en 1965. Las coberturas vacunales se mantienen elevadas [10] en las últimas décadas, estimándose como escasos el número y los agrupamientos de personas no vacunadas, bien por decisión personal como por dificultades en el acceso a la vacunación.

La pauta de vacunación actual comprende cinco dosis en la edad infantil (primovacunación a los 2, 4 y 11 meses de edad con vacuna hexavalente, refuerzo a los 6 con DTPa/Tdpa y la quinta dosis con Td/Tdpa a los 14 años) y una última dosis de refuerzo a los 65 años (Td/Tdpa), tal como se recoge en el calendario común de vacunación para toda la vida [11] del Ministerio de Sanidad y el calendario vacunal [12] propuesto por la AEP.

Un artículo reciente pone de manifiesto la insuficiente adherencia a la vacunación de refuerzo en los adultos en Francia (Vaccine. 2021;39(3):505-11 [13]), que debería poner en alerta a los demás países del entorno sobre un problema común.

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Más información:

• CDC. Difteria [14] (actualizado en ene/2021).
• OMS. Difteria [15] (actualizado en sep/2018). Position paper [16] (ago/2017).
• ECDC. Factsheet: difteria [17].
• Epidemiología de la difteria en el mundo 2000-2017 [8].
• Difteria en España [18] (feb/2018).
• Otras noticias sobre la difteria y sus vacunas [19] en esta web.
• Vacunas contra la difteria [20] en el Manual de Vacunas en línea de la AEP, (actualizado en ene/2021). 

Otras referencias:

• Will RC, et al. Spatiotemporal persistence of multiple, diverse clades and toxins of Corynebacterium diphtheriae. Nature Comm. 2021;12:1500 [21]. Comentarios en: EurekAlert, 08/mar de 2021 [22] y CIDRAP, 08/mar de 2021 [23].

• Murhekar MV, et al. Immunity against diphtheria among children aged 5–17 years in India, 2017-18: a cross-sectional, population-based serosurvey. Lancet Infect Dis. 2021, 21/ene. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30595-8 [24].

• Loiacomo MM, et al. DTaP combination vaccine use and adherence: A retrospective cohort study. Vaccine. 2021, 20/ene. DOI:10.1016/j.vaccine.2021.01.009 [25].