La importancia del intervalo entre dosis y su aplicación a la vacunación de la covid

Los intervalos entre las dos dosis de las pautas de vacunación frente a la covid no se han evaluado formalmente hasta hace poco tiempo. En los ensayos iniciales de las principales vacunas que ya están en uso se eligieron intervalos de 3-4 semanas, buscando conseguir la mayor protección en el menor tiempo posible, atendiendo a la prioridad de reducir las muertes por la enfermedad. Sin embargo, las autoridades del Reino Unido (RU), cuando lanzaron sus programas de vacunación con Vaxzevria (AstraZeneca) y Comirnaty (Pfizer & BioNTech) en diciembre de 2020, recomendaron prolongar los intervalos de 3-4 semanas de ambas vacunas hasta las 12 semanas. En un contexto de disponibilidad limitada de vacunas, como era el caso, esta estrategia permitía, además, llegar y proporcionar alguna protección a un mayor número de personas en las primeras semanas. Datos publicados antes del pasado verano, aun en fase de prepublicación, confirmaron estas premisas con la vacuna de vector de adenovirus (Amirthalingam G, medRxiv, 2021 [5]). 

Esta estrategia de prolongación de los intervalos entre dosis de la misma vacuna se basa en dos premisas: 1) la experiencia de décadas con las vacunaciones infantiles; y 2) las estimaciones de inmunogenicidad y eficacia con una sola dosis aportados por los ensayos que permitieron la aprobación de las dos vacunas citadas y también la de Spikevax (Moderna). En cuanto a la primera cuestión, por ej. cuando se estudiaron las pautas para la profilaxis posexposición de la hepatitis B se comprobó que una pauta completa más larga (6 meses para las tres dosis) resultaba mejor a largo plazo que una de menor duración (6 semanas) (Wald M, Infection, 1988 [6]).

En la vacunación contra la covid de los adolescentes (≥12 años) y los niños de 5-11 años de edad se han recomendado pautas vacunales con dos dosis con los siguientes intervalos entre ellas:

• ≥12 años: para Comirnaty (30 µg) 3 semanas y para Spikevax 4 semanas.
• 5-11 años: si bien en la ficha técnica de Comirnaty (10 µg) figura el intervalo de 3 semanas (por ser el estudiado en el ensayo clínico que sirvió de base para su autorización [Walter EB, NEJM, 2021 [7]]), la Comisión de Salud Pública decidió [8] el pasado 7 de diciembre recomendar un intervalo de 8 semanas.

La prolongación del intervalo entre las dosis de la vacuna Comirnaty (10 µg) en niños de 5-11 años de edad es, probablemente, una decisión acertada en el contexto actual. Se presentan a continuación reseñas de los estudios que aportan evidencias en relación a esta cuestión.

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Respuesta inmunológica e intervalo entre dosis de vacunas de la covid

Un intervalo de 6-14 semanas resultó mejor que el de 3-4 semanas con la vacuna Comirnaty

Payne RP, et al. Immunogenicity of standard and extended dosing intervals of BNT162b2 mRNA vaccine. Cell. 2021;184(23):5699-714 [10]. Comentado en Abbasi J, JAMA, 2021 [11] y Mahase E, BMJ, 2021 [12]. 

• Se presenta la eficacia de una dosis de Comirnaty en más de 25·000 sanitarios obtenida en un estudio previo: reducción del riesgo de infección de al menos el 50 % desde 14 días después de la primera dosis, y una eficacia vacunal estimada del 72 % a las 3 semanas de la vacuna y mantenida hasta la segunda dosis.
• El estudio propiamente dicho incluye a 589 sanitarios del RU vacunados con Comirnaty (30 µg) y distribuidos en dos grupos con distintos intervalos entre dosis: 3-4 frente a 6-14 semanas. Variables: la concentración de anticuerpos neutralizantes y la actividad de células T cuatro semanas después de la segunda dosis, y estudiadas mediante un conjunto de pruebas serológicas e inmunológicas.
• En el periodo de tiempo del estudio la variante predominante era alfa, aunque se pudo estudiar a un subconjunto de casos producidos por la variante delta.

Los resultados más relevantes son:

• Mejora significativa del resultado tras la segunda dosis con el intervalo largo, en términos de cantidad y capacidad funcional de los anticuerpos, así como de la actividad de las células T (aunque en menor medida, pues algún subconjunto de estas células no mostraron el mismo efecto de mejora).
• La mejora de resultados del intervalo largo es menor en personas que se infectaron antes de la primera dosis.
• Frente a la variante delta la mejora fue sustancial y significativa.
• No se apreciaron diferencias por la edad, sexo u origen étnico, pero sí amplia variabilidad interindividual.

Intervalos largos con las vacunas Comirnaty 30 µg y Spikevax mejoran su inmunogenicidad

Grunau B, et al. Immunogenicity of Extended mRNA SARS-CoV-2 Vaccine Dosing Intervals. JAMA. 2021, 3/dic. doi:10.1001/jama.2021.21921 [13].

• Se trata de un breve estudio llevado a cabo en Canadá, en sanitarios sin evidencia de infección previa, con dos partes; una estudia la media geométrica (GMT) del nivel de anticuerpos neutralizantes 56 días después de la segunda dosis en dos grupos de vacunados según el intervalo entre dosis (18-28 días vs. 42-49 días). En la segunda, se evalúa la misma variable según el tiempo transcurrido después de la primera dosis (<36 días vs. 100-120 días).
• En la primera parte del estudio encontraron una GMT de 54,6 (DEG [desviación estándar geométrica, GSD en inglés]: 3,0) para el intervalo corto, frente a 230,8 (DEG: 2,0) para el intervalo largo.
• En la segunda parte encontraron una GMT de 41,8 (DEG: 2,8) para el intervalo corto, frente a 302,3 (DEG: 2,4) para el intervalo largo.
• En las muestras correspondientes a la variante delta, el resultado fue de 8,64 (DEG: 2,1) para el intervalo corto, frente a 22,3 (DSG: 2,0) para el largo.

Un intervalo de 12 semanas con vacunas de ARNm mostró una buena inmunogenicidad y respuesta celular en adolescentes

Dowell A, et al. mRNA COVID-19 vaccines induce enhanced antibody and cellular responses compared to ChAdOx1 or natural infection in children. Research Square. 2021, 24/nov. DOI: 10.21203/rs.3.rs-1108654/v1 [14].

• Se trata de una breve investigación (aun en fase de prepublicación) sobre la respuesta de anticuerpos y celular, en muestras obtenidas de adolescentes (12-16 años) vacunados con Vaxzevria, Comirnaty 30 µg o Spikevax, con intervalos de 12 semanas entre dosis.
• La pauta seguida fue más inmunógena con las vacunas de ARNm que con Vaxzevria.
• En adolescentes con evidencia de infección previa fue suficiente con una  dosis para alcanzar una respuesta similar a los que no tenian evidencia de infección previa con dos dosis.

Otros estudios muestran resultados similares

• Tauzin A, et al. Strong humoral immune responses against SARS-CoV-2 Spike after BNT162b2 mRNA vaccination with a 16-week interval between doses. Cell Host Microb. 2021, 3/dic. DOI: 10.1016/j.chom.2021.12.004 [15].

Sin embargo debe tenerse en cuenta que los estudios mostrados se han hecho sobre muestras de vacunados enfrentadas a antígenos o pseudovirus en el laboratorio, pero faltan evidencias con resultados en escenarios poblaciones reales.

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Peri/miocarditis e intervalo entre dosis de vacunas de ARNm

[16]Un estudio canadiense muy reciente, aun en fase de prepublicación, explora la relación entre el intervalo entre dosis de vacunas de ARNm (Comirnaty 30 µg y Spikevax) y la incidencia de episodios de peri/miocarditis (Buchan SA, medRxiv, 2021 [17]), encontrando que intervalos largos (>30 días) se asociaron a una menor tasa de notificación del efecto adverso mencionado (ver imagen adjunta).

• Examina los registros correspondientes a casi 20 millones de vacunados y 417 notificaciones de peri/miocarditis (de las que se incluyeron 297 casos comprobados) en Toronto (Canadá).
• El 69,7 % de los casos se presentaron tras la 2.ª dosis; el 76,8 % afectaron a varones, con una mediana de edad de 24 años.
• La tasa de notificación fue mayor en: a) varones de 18-24 años que recibieron Spikevax como 2.ª dosis (5,1 veces mas [IC 95 %: 1,9-15,5] comparado con Comirnaty); b) las personas vacunadas con intervalos cortos (<30 días); y c) los que recibieron Spikevax como 2.ª dosis en pautas heterólogas.

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Influencia del intervalo entre dosis en la respuesta a las vacunas

En un buen número de casos con vacunas virales o bacterianas, estas no cuentan con estudios específicos dirigidos a evaluar distintos intervalo entre dosis. No obstante, los datos acumulados y la amplia experiencia con vacunas usadas desde hace tiempo indican que cuando se necesitan varias dosis de primovacunación para alcanzar la protección buscada, los intervalos extendidos resultan en mejores respuestas globales (se cuentan con evidencias en este sentido, al menos, en los casos de las vacunas antipoliomielitis inactivada, neumococo conjugada, varicela/HZ y VPH). Lógicamente, en los caso de profilaxis posexposición se prefieren intervalos cortos. En el caso de las vacunas de la covid usadas actualmente en nuestro medio, hay datos que demuestran que una dosis proporciona una protección sustancial, aunque de menor duración, y que intervalos con la segunda dosis mayores de 3-4 semanas pueden aportar ventajas tras finalizar la primovacunación (Rodrigues CMC, Vaccine, 2021 [18]).

En la elección del intervalo óptimo entre dosis hay que tener en cuenta, además otros factores, que pueden tener efectos limitantes. Son, aplicados al caso de la covid, por ejemplo:

• La epidemiología y el contexto concreto. El nivel elevado de circulación del virus y los grupos de población con mayor riesgo de respuesta inmune incompleta se beneficiarían de intervalos cortos y, por contra, en población general con un nivel de transmisión comunitaria baja o moderada sería ventajoso un intervalo más prolongado.
• El objetivo prioritario enfocado a la reducción de la mortalidad y la disponibilidad de vacunas también constituyen elementos clave en la elección del intervalo entre dosis.

Se espera contar con datos poblacionales que aporten datos clave para la elección de los intervalos entre dosis óptimos, aunque la aparición de variantes virales que induzcan cambios sustanciales de la efectividad de las vacunas usadas puede obligar a reevaluar la información y las decisiones tomadas en cada momento. En lo que se refiere a la elección del intervalo de 8 semanas en la primovacunación de los niños de 5-11 años frente a la covid (como ya han hecho otros países, como Canadá [19]), las limitadas evidencias disponibles apuntan a que podría aportar una ventaja neta en el momento actual.

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[20]Más información

• Abbasi J. Data Emerge From the UK’s COVID-19 Vaccine Extended Dosing Interval. JAMA. 2021, 3/dic. doi:10.1001/jama.2021.21963 [11].
• Amirthalingam G, et al. Higher serological responses and increased vaccine effectiveness demonstrate the value of extended vaccine schedules in combatting COVID-19 in England. medRxiv. 2021, 28/jul. DOI: 10.1101/2021.07.26.21261140 [5].
• Buchan SA, et al. Epidemiology of myocarditis and pericarditis following mRNA vaccines in Ontario, Canada: by vaccine product, schedule and interval. medRxiv. 2021, 5/dic. DOI: 10.1101/2021.12.02.21267156 [21].
• Dowell A, et al. mRNA COVID-19 vaccines induce enhanced antibody and cellular responses compared to ChAdOx1 or natural infection in children. Research Square. 2021, 24/nov. DOI: 10.21203/rs.3.rs-1108654/v1 [14].
• Grunau B, et al. Immunogenicity of Extended mRNA SARS-CoV-2 Vaccine Dosing Intervals. JAMA. 2022;327(3):279-81 [13].
• Mahase E. Covid-19: Longer interval between Pfizer doses results in higher antibody levels, research finds. BMJ, 2021;374:n1875 [12].
• Ministerio de Sanidad, 7 de diciembre de 2021. Recomendaciones de vacunación frente a COVID-19 en población infantil de 5 a 11 años [22].
• NACI. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI). Recommendation on the use of the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine (10 mcg) in children 5-11 years of age [19]. Published: November 19, 2021.
• Payne RP, et al. Immunogenicity of standard and extended dosing intervals of BNT162b2 mRNA vaccine. Cell. 2021;184(23):5699-714 [10].
• Rodrigues CMC, et al. The influence of interval between doses on response to vaccines. Vaccine. 2021;39(49):7123-7 [18].
• Tauzin A, et al. Strong humoral immune responses against SARS-CoV-2 Spike after BNT162b2 mRNA vaccination with a 16-week interval between doses. Cell Host Microb. 2021, 3/dic. DOI: 10.1016/j.chom.2021.12.004 [15].
• Wald M, et al. Hepatitis B vaccination with short dose intervals — A possible alternative for post-exposure prophylaxis. Infection. 1988;16:229-32 [6].
• Walter EB, et al. Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age. N Engl J Med. 2021, 9/nov. DOI: 10.1056/NEJMoa2116298 [7].

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Otras referencias

• AAP, 5/feb de 2022. CDC panel supports longer interval between mRNA vaccine doses to reduce myocarditis risk [23].
• ACIP, 4/feb de 2022. ACIP Presentation Slides: February 4, 2022 Meeting [24].
• Amirthalingam G, et al. Serological responses and vaccine effectiveness for extended COVID-19 vaccine schedules in England. Nat Commun. 2021;12:7217 [25].
• Buchan SA, et al. Epidemiology of Myocarditis and Pericarditis Following mRNA Vaccination by Vaccine Product, Schedule, and Interdose Interval Among Adolescents and Adults in Ontario, Canada. JAMA Netw Open. 2022;5(6):e2218505 [26].
• El Adam S, et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccine effectiveness in healthcare workers by dosing interval and time since vaccination: test negative design, British Columbia, Canada. Open Forum Infect Dis. 2022, 15/abr. DOI: 10.1093/ofid/ofac178 [27]. Comentado en CIDRAP, 18/abr de 2022 [28].
• Otter AD, et al. Determinants of SARS-CoV-2 anti-spike antibody levels following BNT162b2 vaccination: cross-sectional analysis of 6,000 SIREN study participants. medRxiv. 2022, 21/abr. doi: 10.1101/2022.04.21.22274025 [29]. Comentado en CIDRAP, 22/abr de 2022 [30] y en EurekAlert, 21/abr de 2022 [31].
• Weintraub ES, et al. Myocarditis or Pericarditis Following mRNA COVID-19 Vaccination. JAMA Netw Open. 2022;5(6):e2218512 [32].
• Zhao X, et al. Effects of a Prolonged Booster Interval on Neutralization of Omicron Variant. N Engl J Med. 2022, 26/ene. DOI: 10.1056/NEJMc2119426 [33]. Comentado en CIDRAP, 27/ene de 2022 [34].

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