Impacto de las variantes del SARS-CoV-2 en la efectividad vacunal

Fecha de actualización: 1 de junio de 2021

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Las mutaciones virales y las variantes del virus, como era de esperar, surgen con frecuencia: “Los virus mutan constantemente, viven mutando. Una población de virus es una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. Se han detectado ya varios miles de mutantes de SARS-CoV-2, la mayoría sin ningún efecto” (I. López-Goñi. MicrobioBlog, 6/mar de 2021 [5]). La tasa de mutación del SARS-CoV-2 es, hasta el momento, menor que la de otros virus ARN como los de la gripe y el VIH.

En marzo de 2020 la mutación D614G dio lugar al linaje B.1 que es el predominante en todo el mundo desde entonces. 

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Se comenta en este texto las características principales de las variantes del SARS-CoV-2 de mayor interés, con el foco puesto en su posible impacto en la efectividad de las vacunas en uso, actualizando la información presentada en una noticia anterior (CAV-AEP, 18/feb de 2021 [7]). 

La información relativa a las cuestiones planteadas aquí es, en general, información no consolidada, por lo que puede cambiar y, por tanto, debe interpretarse con prudencia.

Tipos de variantes según sus posibles efectos: variantes de interés, preocupantes y de alto impacto

[8]Según los cambios funcionales y nuevos atributos asociados a los cambios genéticos, las variantes se clasifican en (CDC, 24/mar de 2021 [9]): 

• Variantes de interés (en inglés: VOI, variant of interest).. Presencia de marcadores genéticos asociados a cambios menores en la proteína S. 
• Variantes preocupantes (en inglés: VOC, variant of concern). Evidencia de mayor impacto en: 
  • Capacidad de neutralización por los anticuerpos y de la respuesta celular generados por la infección natural y las vacunas.
  • Eficacia de tratamientos con anticuerpos monoclonales o antivirales.
  • Disminución de la sensibilidad de las pruebas diagnósticas microbiológicas.
  • Trasmisibilidad. Puede causar un aumento en el número de casos y por lo tanto en la presión sobre el sistema sanitario.
  • Gravedad y letalidad de la enfermedad. 
  • Las principales actualmente son: B.1.1.7 (“británica”), B.1.351 (“surafricana”) y P.1 (“brasileña”).
• Variantes de alto impacto. Evidencia de atributos nuevos de elevado impacto. Actualmente no se ha identificado ninguna variante de estas características.

¿Cómo se estudia el efecto de las variantes?

Se pueden estudiar in vitro diversos aspectos de las variantes virales. Los efectos que interesan aquí son la probabilidad de reinfección por la nueva variante en individuos infectados por variantes preexistentes, y la posible reducción de la eficacia y efectividad vacunal, a través de:

• Pruebas de neutralización de sueros de convalecientes de infecciones por variantes preexistentes.
• Pruebas de neutralización de sueros de personas vacunadas (muchas veces se trata de sueros conservados de participantes en los estudios de investigación de las diversas vacunas).

Para ello se utilizan pseudoviriones recombinantes (en los que se han omitido los genes implicados en la replicación, para poder manejarlos en laboratorios sin el nivel de bioseguridad correspondiente a virus activos) en los que se han reproducido las mutaciones objeto de estudio, que se enfrentan a los sueros citados antes. 

Sin embargo estas pruebas tienen limitaciones:

• No se conocen los correlatos de protección, el nivel de anticuerpos que asegura la protección (lo que es a veces un objetivo difícil, que incluso puede que nunca llegue a conocerse, como por ej. en el caso de la tosferina). Los correlatos serológicos de protección pueden ser distintos para la enfermedad leve y la grave.
• Niveles altos de anticuerpos, incluso con menor capacidad de neutralización, pueden mantener un efecto relevante, protegiendo de formas graves de la enfermedad.
• No miden el efecto de la inmunidad celular, que se presume especialmente importante en la protección frente al SARS-CoV-2, particularmente en la progresión de la enfermedad a formas graves.

Según un reciente estudio sobre la inmunidad celular tras la infección natural, las células CD8+ procedentes de personas recuperadas de la infección por el SARS-CoV-2 anterior a las nuevas variantes, mantendría su actividad frente a estas nuevas variantes, lo que sugiere que estas no estarían asociadas a un mayor riesgo de reinfección (Open Forum Infect Dis. 2021, 30/mar. DOI: 10.1093/ofid/ofab143 [10]).

Un enfoque epidemiológico daría una perspectiva definitiva del impacto real, pero para ello se necesita tiempo y estudios amplios de la incidencia de la infección en poblaciones vacunadas o ensayos de eficacia vacunal específicos en países con alta incidencia de las nuevas variantes.

Características generales de las variantes preocupantes del SARS-CoV-2

Según la actualización de la OMS del 13 de abril de 2021 (WHO, COVID-19 Weekly Epidemiological Update [11]; ver tabla de la pág. 5 [12]) y otras fuentes enumeradas al final

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Un pequeño estudio en un hospital pediátrico ubicado en una zona de Londres con alta prevalencia de la variante B.1.1.7 no ha encontrado diferencias en cuanto a la gravedad en los niños hospitalizados entre noviembre de 2020 a enero de 2021 comparados con otro grupo atendido previamente a la aparición de esta variante (Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(4):9-10 [14]). Otro estudio en una cohorte de pacientes hospitalizados encuentra pruebas de la mayor transmisibilidad de la variante B.1.1.7 pero no de una asociación con mayor gravedad (D. Frampton. Lancet Infect Dis. 2021, 12/abr [15]).

Las variantes del SARS-CoV-2 en España

[16]Según el Ministerio de Sanidad (documentos actualizados en el 25/mar [17] y 26/mar [18] de 2021):

• La variante B.1.1.7 está extendida por todas las comunidades: 14/15 CC. AA. con >50 %, y 8/14 con >70 % de los aislados de esta variante.
• Variante B.1.351: total 75 casos; 3 casos aislados y 9 brotes. En 15 casos, se comprobó que procedían de África.
• Variante P.1: total 22 casos; 3 casos aislados y 5 brotes; en 6 casos, provenían de Brasil.

Estrategias frente a las nuevas variantes

[19]La posible pérdida de efectividad de las vacunas en uso frente a las variantes conocidas u otras nuevas plantea importantes retos para los próximos meses y años (JAMA. 2021;325(13):1241-3 [8]; JAMA. 2021:325(13):1251-2 [20]). 

Se investigan estrategias para evitar la aparición de variantes con riesgo de escape inmunológico y para reducir el impacto de estas. La principal estrategia sería la de incrementar la presión sobre el virus por dos vías:

1. Mantener las medidas no farmacológicas que reducen la transmisión en la comunidad (distancia física, mascarillas, etc.).
2. Acelerando la vacunación y extendiéndola a todo el mundo.

Reduciendo la transmisión (y replicación) del virus, se reduce el riesgo de mutaciones y de aparición de nuevas variantes. Esto añade la necesidad de ampliar la vacunación a la población infantil (Lancet Infect Dis. 2021, 13/abr. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00202-4 [21]).

No es práctico, posiblemente no sea factible, repetir ensayos como los hechos hasta ahora, con las vacunas en uso con el principio activo modificado y adaptado a las nuevas variantes. 

Otras posibles estrategias (no excluyentes entre sí) son:

• Establecer los correlatos de protección frente a la enfermedad leve y a la grave (Lancet. 2021;397(10281):1263-4 [22]).
• Vigilancia y monitorización virológica y genómica. El apoyo tecnológico en las regiones del mundo con menos recursos es vital para mantener esta actividad.
• Estudiar y reformular si fuera preciso las pruebas diagnósticas (PCR) para detectarlas.
• Mientras persista la disponibilidad muy limitada de vacunas, pautas con una sola dosis con las vacunas diseñadas para pautas de dos dosis, pueden contribuir a la reducción de la transmisión y del riesgo de nuevas variantes (Nat Rev Immunol. 2021, 1/abr. DOI:10.1038/s41577-021-00544-9 [23]).
• En caso de riesgo de exposición a las nuevas variantes distintas a la B.1.1.7, es decir a la surafricana y brasileña (o incremento de la circulación de estas variantes), en las personas que pasaron la infección con las variantes preexistentes, no demorar la vacunación puede incrementar la protección frente a estas nuevas variantes (estudio con Comirnaty, N Eng J Med. 2021, 7/abr. DOI:10.1056 / NEJMc2104036 [24]).
• Dosis de refuerzo adicionales con las vacunas en uso (Pfizer & BioNTech, 25/feb de 2021 [25]).
• Pautas mixtas, con distintas vacunas.
• Vacunas reformuladas con principio activo adaptado a nuevas variantes (por ej. RNAm-1273.351, Moderna, 24/feb de 2021 [26]). Las plataformas de ARNm y vectores virales permitirían una adaptación más factible y rápida que las plataformas clásicas de virus inactivados o subunidades de proteínas. Es posible incluso que sea necesario reformular las vacunas periódicamente, como en el caso de la gripe (aunque este virus tiene una capacidad de mutación mayor que el SARS-CoV-2).
• Bancos internacionales abiertos con: genomas virales, sueros y células de infectados y vacunados con variantes anteriores y actuales (Lancet. 2021;397(10278):952-4 [27]).

Retos inmediatos

Se espera poder aclarar el papel de la inmunidad celular inducida por la infección natural y por las vacunas (que podría estar conservada según algunos estudios (Open Forum Infect Dis. 2021, 30/mar. DOI: 10.1093/ofid/ofab143 [10] y medRxiv. 2021, 1/mar. DOI:10.1101/2021.02.27.433180 [28]).

Dos de los retos inmediatos giran en torno a los países con menos recursos, pero interesan a todos, incluidos los países que disponen de mejores recursos. A medida que los países con recursos avanzan en la vacunación, quedan a su vez expuestos a los efectos de posibles nuevas variantes que surjan en países con escasa vacunación y elevada circulación del virus. Ampliar la vigilancia virológica y genómica y extender la vacunación a todo el mundo es una necesidad global (Lancet. 2021;397(10278):952-4 [27]).

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Adenda, 11 de mayo de 2021. La OMS eleva el nivel de importancia de la variante india del SARS-CoV-2 (B.1617 y sus tres sublinajes) de variante de interés a "variante de preocupación", por su probable asociación con una mayor transmisibilidad (CIDRAP, 10 de mayo de 2021 [29]). La nueva variante india se extiende en el país, y se estudia qué impacto regional y global podría tener (Nature, 11/may de 2021 [30] y Nature India, 28/abr de 2021 [31]).

Adenda, 1 de junio de 2021. La OMS ha modificado el sistema de denominación de las variantes del SARS-CoV-2 [32], pasando a utilizar las letras del alfabeto griego. 

(Volver al principio [33])

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Seminario web del Hospìtal Clinic (Barcelona) celebrado el 15 de abril de 2021, con intervención de J. Alcamí relativa a las variantes del SARS-CoV-2 (aprox. los primeros 30 minutos)

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Más información

• CAV-AEP, 18/feb de 2021. Variantes del SARS-CoV-2 y vacunas de la covid [7].  
• Otras noticias sobre el SARS-CoV-2 y sus vacunas [34] en esta web.
• Abdool-Karim SS, et al. Vaccines and SARS-CoV-2 variants: the urgent need for a correlate of protection. Lancet. 2021;397(10281):1263-4 [35].  
• Brookman S, et al. Effect of the new SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 on children and young people. Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(4):9-10 [14].
• Challen R, et al. Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study. BMJ. 2021;372:n579 [36].  
• Cobey S, et al. Concerns about SARS-CoV-2 evolution should not hold back efforts to expand vaccination. Nat Rev Immunol. 2021, 1/abr. DOI:10.1038/s41577-021-00544-9 [23].  
• Edara VV, et al. Neutralizing Antibodies Against SARS-CoV-2 Variants After Infection and Vaccination. JAMA. 2021, 19/mar. DOI:10.1001/jama.2021.4388 [37].
• Emary KRW, et al. Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (B.1.1.7): an exploratory analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2021, 30/mar. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00628-0 [38].
• Fontanet A, et al. SARS-CoV-2 variants and ending the COVID-19 pandemic. Lancet. 2021;397(10278):952-4 [39].  
• Frampton D, et al. Genomic characteristics and clinical effect of the emergent SARS-CoV-2 B.1.1.7 lineage in London, UK: a whole-genome sequencing and hospital-based cohort study. Lancet Infect Dis. 2021, 12/abr. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00170-5 [15].
• Funk T, et al. Characteristics of SARS-CoV-2 variants of concern B.1.1.7, B.1.351 or P.1: data from seven EU/EEA countries, weeks 38/2020 to 10/2021. Euro Surveill. 2021;26(16):pii=2100348 [40]. → Mostramos un mayor riesgo de hospitalizaciones e ingreso en UCI asociado a las variantes B.1.1.7 / SGTF, B.1.351 y P.1 del SARS-CoV-2, también en individuos de mediana edad, lo que subraya la necesidad de alcanzar rápidamente altas niveles de cobertura de la vacuna y adherirse a las medidas de salud pública para reducir la incidencia del SARS-CoV-2 y prevenir casos graves. Las pruebas mejoradas y el rastreo de contactos implementados con un enfoque especial en casos con VOC también son medidas para reducir la propagación.
• Liu Y, et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum. N Engl J Med. 2021, 8/mar. DOI:10.1056/NEJMc2102017 [41].  
• Lusting Y, et al. Neutralizing Response against Variants after SARS-CoV-2 Infection and One Dose of BNT162b2. N Eng J Med. 2021, 7/abr. DOI: 10.1056 / NEJMc2104036 [24].
• Madhi SA, et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. N Engl J Med. 2021, 16/mar. DOI:10.1056/NEJMoa2102214 [42].  
• Mascola JR, et al. SARS-CoV-2 Viral Variants—Tackling a Moving Target. JAMA. 2021, 11/feb. DOI:10.1001/jama.2021.2088 [43].  
• MicroBio Blog. Todas las entradas sobre variantes del SARS-CoV-2 [44].  
• Ministerio de Sanidad. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES). Información científica-técnica. Información microbiológica acerca de SARS-CoV-2. Actualización, 25 de marzo 2021 [17].
• Ministerio de Sanidad. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES). Situación epidemiológica de las variantes de SARS-CoV-2 de importancia en salud pública en España. Actualización, 26 de marzo de 2021 [18].
• Moore JP, et al. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants. JAMA. 2021;325(9):8212 [45].  
• Ong SWX, et al. Lack of detail in population-level data impedes analysis of SARS-CoV-2 variants of concern and clinical outcomes. Lancet Infect Dis. 2021, 12/abr. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00201-2 [46].
• PHE. Variants of concern or under investigation: data up to 14 April 2021 [47]. 
• Reed AD, et al. CD8+ T cell responses in COVID-19 convalescent individuals target conserved epitopes from multiple prominent SARS-CoV-2 circulating variants. Open Forum Infect Dis. 2021, 30/mar. DOI: 10.1093/ofid/ofab143 [10].
• Rubin R. COVID-19 Vaccines vs Variants - Determining How Much Immunity Is Enough. JAMA. 2021, 17/mar. DOI:10.1001/jama.2021.3370 [8].
• Sanders RW, et al. Pandemic moves and countermoves: vaccines and viral variants. Lancet. 2021, 30/mar. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00730-3 [48].
• Tarke A, et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+ and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. medRxiv. 2021, 1/mar. DOI:10.1101/2021.02.27.433180 [28].
• Thompson RN, et al. SARS-CoV-2 incidence and vaccine escape. Lancet Infect Dis. 2021, 13/abr. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00202-4 [21].
• Wu K, et al. Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 Vaccine. N Engl J Med. 2021, 17/mar. DOI:10.1056/NEJMc2102179 [49].  
• Zhang W, et al. Emergence of a novel SARS-CoV-2 strain in Southern California. JAMA. 2021, 11/feb. DOI:10.1001/jama.2021.1612 [50].  

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Otras referencias

• Bager P, et al. Risk of hospitalisation associated with infection with SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in Denmark: an observational cohort study. Lancet Infec t Dis. 2021, 22/jun. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00290-5 [51]. ► Infection with SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 was associated with an increased risk of hospitalisation compared with that of other lineages in an analysis adjusted for covariates. The overall effect on hospitalisations in Denmark was lessened due to a strict lockdown, but our findings could support hospital preparedness and modelling of the projected impact of the epidemic in countries with uncontrolled spread of B.1.1.7.
• Patone M, et al. Mortality and critical care unit admission associated with the SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England: an observational cohort study. Lancet Infec t Dis. 2021, 22/jun. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00318-2 [52]. ► Patients with lineage B.1.1.7 were at increased risk of CCU admission and 28-day mortality compared with patients with non-B.1.1.7 SARS-CoV-2. For patients receiving critical care, mortality appeared to be independent of virus strain. Our findings emphasise the importance of measures to control exposure to and infection with COVID-19.
• Cevik, et al. SARS-CoV-2 variants and considerations of inferring causality on disease severity. Lancet Infec t Dis. 2021, 22/jun. DOI:10.1016/S1473-3099(21)00338-8 [53].
• ECDC, 23/jun de 2021. ECDC statement on the SARS-CoV-2 Delta variant in the EU/EEA [54].
• Krause PR, et al. SARS-CoV-2 Variants and Vaccines. N Engl J Med. 2021, 23/jun. DOI:10.1056/NEJMsr2105280 [55].
• Mahase E. Delta variant: What is happening with transmission, hospital admissions, and restrictions? BMJ. 2021;373:n1513 [56].
• Iacobucci G. Covid-19: Are high rates of B.1.617.2 linked to vaccine hesitancy? BMJ. 2021;373:n1345 [57]. 
• Iacobucci G. Covid-19: Single vaccine dose is 33% effective against variant from India, data show. BMJ. 2021;373:n1346 [58].
• Edara VV, et al. Neutralizing Antibodies Against SARS-CoV-2 Variants After Infection and Vaccination. JAMA. 2021;325(18):1896-8 [37].
• Subbaraman N. COVID vaccines can block variant hitting Asia, lab study finds. Assays using live SARS-CoV-2 offer hope that the vaccines made by Pfizer and Moderna will protect against a viral strain first seen in India. Nature. 2021, 17/may. DOI:10.1038/d41586-021-01329-9 [59].
• Funk T, et al. Characteristics of SARS-CoV-2 variants of concern B.1.1.7, B.1.351 or P.1: data from seven EU/EEA countries, weeks 38/2020 to 10/2021. Euro Surveill. 2021;26(16):pii=2100348 [40].
• PHE. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England [60]. Technical briefing 10. 7 May 2021.
• Shinde V, et al. Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. N Engl J Med. 2021, 5/may. DOI: 10.1056/NEJMoa2103055 [61].
• Abu-Raddad LJ, et al. Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. N Engl J Med. 2021, 5/may. DOI:10.1056/NEJMc2104974 [62].
• Neuzil KM. Interplay between Emerging SARS-CoV-2 Variants and Pandemic Control. N Engl J Med. 2021, 5/may. DOI: 10.1056/NEJMe2103931 [63].
• Moderna, 5/may de 2021. Moderna Announces Positive Initial Booster Data Against SARS-CoV-2 Variants of Concern [64].  

Historial de actualizaciones

• 11 de mayo de 2021. Se añade la nueva calificación de la variante india del SARS-CoV-2, B.1617, como "variante de preocupación".
• 1 de junio de 2021. Se añade una adenda informando de que la OMS ha adoptado un nuevo sistema de denominación de las variantes del SARS-CoV-2.

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