Efectividad de la vacuna 4CMenB (Bexsero) frente al meningococo B en España

Actualizado: 2 de febrero de 2023

Efectividad de la vacuna 4CmenB (Bexsero) frente al meningococo B en España

Descripción de la ponencia que, con el título de “Efectividad de la vacuna 4CMenB en la prevención de la enfermedad meningocócica invasiva (EMI) en España”, ha sido presentada públicamente en el marco de los cursos de la Universidad Internacional Menéndez Pelayo (UIMP) en Santander:

• VII Encuentro de actualización y nuevas aproximaciones en vacunas. Director: Raúl Ortiz de Lejarazu. Fechas: 2 y 3 de septiembre de 2021.
• La UIMP facilita una grabación en vídeo del curso completo en este enlace [9].

[10]La ponencia, anunciada en una nota de prensa de la UIMP [11], fue presentada por Aurelio Barricarte (jefe del Servicio de Enfermedades Transmisibles, Departamento de Salud, Gobierno de Navarra). Puede verse de forma íntegra en la grabación de la tercera mesa redonda [12], comienza cuando han transcurrido 1 hora y 26 minutos de la grabación mencionada y tiene una duración de 48 minutos.  

El texto que se presenta a continuación es un resumen de la ponencia, hecho por el CAV-AEP, que no ha sido revisado ni validado por el autor, aunque puede consultarse la grabación en vídeo de la ponencia en su totalidad, citada antes.

Estudio de la efectividad de la vacuna 4CMenB (Bexsero) en la prevención de la enfermedad meningocócica invasora (EMI) en España

Este estudio fue una iniciativa del Ministerio de Sanidad y del Consejo Interterritorial del SNS (CISNS) y han participado, aparte del propio ministerio, el Centro Nacional de Epidemiología, el Centro Nacional de Microbiología y los servicios de Salud Pública de todas las comunidades autónomas españolas. 

El estudio viene a cumplir con lo que expresaba la Ponencia de Vacunas y la Comisión de Salud Pública en marzo de 2019 [13] sobre: “hacer partícipes tanto a los profesionales sanitarios como a la población del proceso exhaustivo de revisión de evidencia al que se someten estas decisiones, así como de la justificación de cada una de las mismas”. Tras la finalización del estudio ya hace unos meses, no se ha conocido ningún detalle de los resultados obtenidos hasta esta ocasión.

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Justificación y objetivos

Este estudio venía justificado fundamentalmente porque: 

1. Es el serogrupo B de N. meningitidis (MenB) el principal causante de enfermedad meningocócica invasora (EMI) en niños de nuestro país (ver balance de la temporada 2018-2019 [15]).
2. Los estudios de efectividad ya publicados podrían no ser extrapolables a todos los escenarios (algo discutible, a la luz de los resultados observados en diversos países) (Quebec, 2018 [16]; Deceuninck G, Vaccine, 2019 [17]; Ladhani S, NEJM, 2020 [18]; Azzari C, Vaccines (Basel), 2020 [19]; Rodrigues F, JAMA, 2020 [20]).
3. España es el segundo país del mundo que más uso hace de este preparado vacunal (Bexsero), lo cual probablemente habrá influido en la incidencia de la EMI por MenB en España.

El objetivo general fue evaluar la efectividad y el impacto de la vacuna 4CMenB (Bexsero) en la prevención de la EMI por MenB y otros serogrupos en menores de 60 meses de edad. Como objetivos específicos se citaban: evaluar los cambios en la incidencia de EMI por MenB y otros serogrupos desde la comercialización de la vacuna 4CMenB; y estimar la efectividad de la vacuna para prevenir la EMI por MenB y otros serogrupos (de cualquier gravedad). 

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Metodología

[21]El estudio, observacional y fundamentalmente retrospectivo, se nutrió de los datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE) y la información de los registros vacunales oficiales de las comunidades autónomas. Se incluyó a todos los menores de 60 meses de edad (nacidos y residentes en España) diagnosticados de EMI en los que se aisló N. meningitidis (o sus ácidos nucleicos) en muestras de tejidos o líquidos habitualmente estériles o en el aspirado de petequias/equimosis.

El diseño se dividió en dos partes: una, descriptiva poblacional en la que se comparó la incidencia de EMI en menores de 60 meses en dos temporadas, 2015-16 y 2018-19; y dos, un estudio tipo caso-control, con base poblacional y emparejamiento individual de casos y controles (4 por cada caso) para evaluar la efectividad de la vacuna en lactantes y niños de 75 días a 60 meses de edad (desde la semana 40 de 2015 a la semana 41 de 2019).

Se definieron cuatro modelos de análisis, numerados del 1 al 4, en los que se estratificaron a los individuos según su estado vacunal (no vacunados, menos de 14 días de la primera dosis, más de 14 días de la primera dosis, 2 dosis, 3-4 dosis) y para los casos con vacunación completa, el tiempo transcurrido desde la vacunación y el padecimiento de la EMI (según fuera antes o después de transcurridos doce meses de haber recibido la última dosis de la pauta vacunal). 

En el completísimo análisis del estudio de casos y controles se hallaron odds ratio (OR) apareados (regresión logística condicional), efectividad vacunal [(1-OR) x 100] y fracción prevenida en la población. La efectividad vacunal (EV) se halló de forma global (EMI) para todos los individuos (comparando dos períodos diferentes), EV para la primera dosis, EV para menores y mayores de 12 meses de edad, EV para EMI por MenB según gMATS (genetic meningococcal antigen typing system) y EV para casos graves y muertes para prevenir EMI por MenB o para otros serogrupos. 

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Resultados y comentarios

En los resultados del estudio descriptivo se observa cómo, al aumentar la cobertura vacunal del 4,5 % en la temporada 2015-16 al 44 % en la 2018-19, existe un descenso importante en la incidencia de EMI por MenB solo en la primera temporada, para estabilizarse posteriormente. En estos resultados, se constata también cómo la incidencia en menores de 6 meses aumenta progresivamente, mientras desciende significativamente en los lactantes de 6 a 11 meses y en los niños de 1 a 2 años. Al analizar los casos de EMI por MenB según gMATS, se observa un impacto claro en el descenso de la incidencia de los casos de EMI ocasionados por cepas teóricamente cubiertas por la vacuna (en detrimento de las no vacunales). Hay que tener en cuenta que estos resultados se refieren a menores de 60 meses, de forma global. Si el estudio hubiera finalizado con este simple análisis descriptivo, no se habrían observado diferencias estadísticamente significativas entre vacunados y no vacunados en porcentaje de curación completa, curación con secuelas o muerte, tanto para EMI por MenB como para EMI ocasionada por cualquier otro serogrupo.

En una lectura más precisa, en la estimación de la EV siguiendo los 4 modelos comentados anteriormente, se comprueba como la EV tras una dosis es del 58 %, aunque con un intervalo de confianza (IC 95 %) muy amplio (5-81 %). Para dos dosis, la EV fue del 69 % (IC 95 %: 37-85 %) y, paradójicamente, fue del 61 % (IC 95 %: 3-84 %) para la pauta de 3-4 dosis.

Si atendemos exclusivamente al criterio de vacunación completa vs incompleta, la EV se eleva al 69 % (IC 95 %: 43-83 %). De forma interesante, en los que recibieron la pauta vacunal completa, la EV parece claramente más alta cuando ha transcurrido menos de un año desde la última dosis (73 %; IC 95 %: 45-87 %), en contraste a la EV una vez transcurridos más de 12 meses desde la consecución de la pauta (51 %; IC 95 %: 0-84 %). Esto quiere decir que la protección es real y significativa, especialmente en el año posterior a la última dosis recibida que, si se administra en la época de lactante, engloba el período donde la incidencia es mayor en España. Comparando la EV de los dos períodos (2015-16 y 2017-19) no se observó una disminución de la misma, lo cual es tranquilizador.

Atendiendo a criterios de edad, se observa una EV extraordinaria en menores de 1 año, tanto para los que han recibido, al menos, una dosis (93 %; IC 95 %: 71-98 %), como, sobre todo, para los que han recibido una pauta completa (97 %; IC 95 %: 67-100 %). En el análisis de EV en niños de 1 a 4 años, esta era significativa solo para los que habían completado la pauta (56 %; IC 95 %: 16-77 %).

En cuanto al análisis por predicción de cepas gMATS en individuos con pauta completa e incompleta de vacunación, se observó que la EV fue del 100% para los gMATS cubiertos por la vacuna y del 69 % (IC 95 %: 11-89 %) para los no cubiertos, obteniéndose protección incluso con cualquier dosis de vacuna recibida también en este segundo grupo. 

Para la prevención de casos graves o muertes por EMI, se obtuvo una EV para pauta completa del 65 % (IC 95 %; 27-83 %) e inesperadamente del 70 % (IC 95 %; 42-84 %) para EMI de cualquier gravedad y por cualquier serogrupo (incluyendo el B) en niños mayores de 134 días (vacunados también con MenC). Si se analiza exclusivamente la EV de 4CMenB en la prevención de EMI por serogrupos no B (C, W y no tipables) en niños vacunados con MenC, esta es tan alta como del 90 % (IC 95 %; 30-99 %), lo cual no deja de ser sorprendente. 

En este trabajo se demuestra que con la cobertura actual de vacunación con 4CMenB en el período de estudio (4 temporadas) se habrían evitado en España 37 casos de EMI por MenB y 57 por cualquier otro serogrupo (63 ingresos en UCIP, 8 casos de secuelas graves y 5 muertes). 

Tanto en el estudio portugués (Rodrigues F, JAMA, 2020 [20]) publicado en 2020 (similar en diseño) como en este español se observa una EV similar tanto para prevenir EMI por MenB como para prevenir EMI por cualquier serogrupo (quizás porque en ambos países la mayoría de los casos de EMI son producidos por MenB, aunque puede haber cierta protección cruzada).

En el calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida del CISNS [22] español ya se protege a la infancia española frente al meningococo de serogrupo C a los 4 y 12 meses y frente a los serogrupos A, C, W e Y a los 12 años (con un rescate hasta los 18 años que se ha implantado de forma muy desigual entre comunidades), pero no frente al serogrupo B (salvo Castilla y León, Canarias, a las que ahora se ha añadido Andalucía y próximamente Cataluña).

A pesar de que durante la temporada 2020/21, como consecuencia de las medidas preventivas para hacer frente a la pandemia de SARS-CoV-2, hemos asistido a un llamativo descenso en la incidencia de la EMI [23] y de otras enfermedades infecciosas (como la gripe) que comparten el mecanismo de transmisión, es evidente que estos microorganismos se mantienen latentes en sus reservorios naturales y que resurgirán en cuanto disminuya el uso masivo de medidas de prevención contra la COVID-19.

No hay otro método más efectivo en la prevención de la EMI que la vacunación con preparados vacunales que demuestren su impacto en el mundo real y este estudio realizado en nuestro país viene a reforzar la demanda de la Asociación Española de Pediatría (AEP) por introducir 4CMenB en lactantes en el calendario oficial de vacunaciones de nuestro país (tal y como ya hacen Canarias, Castilla y León y Andalucía) a los 2, 4 y 12-15 meses de edad (Álvarez FJ, An Pediatr (Barc), 2021 [24]; CAV-AEP, 2021 [25]). 

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Tabla resumen

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Conclusiones

Algunas de las conclusiones de este trabajo son:

1. La vacuna 4CMenB ha demostrado en España ser efectiva para prevenir la EMI, tanto por MenB como por otros serogrupos.
2. La vacuna protege de una forma evidente de formas graves y muerte por EMI en individuos vacunados.
3. La vacuna 4CMenB se demuestra efectiva en la prevención del 100 % de cepas predichas por gMATS.
4. A pesar del paso del tiempo y de la mayor circulación de otras cepas para las que la vacuna teóricamente no proporcionaría protección (por gMATS), la EV se mantiene en un nivel alto.
5. La protección generada por la vacunación contra la EMI parece ser máxima, al menos, hasta pasados 12 meses de completarse la pauta vacunal (coincidiendo con el período de mayor incidencia de EMI por MenB en nuestro país).

Por todo ello, y para terminar, la conclusión del CAV-AEP es que a la vista de los resultados de este trabajo -independiente de la industria farmacéutica-, de ámbito nacional, con un meticuloso diseño y realizado en la vida real, no quedan muchas razones para que esta vacuna no sea incluida en el calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida del CISNS español.

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Adenda, 2 de febrero de 2023. Se han publicado los resultados finales del estudio de efectividad de la vacuna 4CMenB en España: Castilla J, et al. Effectiveness of a Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in Children. N Engl J Med. 2023;388:427-38 [26]. Comentado en: SMC España, 1 de febrero de 2023. Reacción a un estudio que muestra la eficacia de la vacuna contra la meningitis B en menores de 5 años en España [27].

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Más información

• Álvarez García FJ, et al, en representación del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP). Calendario de vacunaciones de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP): recomendaciones 2021. An Pediatr (Barc). 2021;94:56.e1-10 [28].  
• Azzari C, et al. Effectiveness and Impact of the 4CMenB Vaccine against Group B Meningococcal Disease in Two Italian Regions Using Different Vaccination Schedules: A Five-Year Retrospective Observational Study (2014–2018). Vaccines (Basel). 2020;8(3):469 [19].
• Deceuninck G, et al. Impact of a mass vaccination campaign against Serogroup B meningococcal disease in the Saguenay-Lac-Saint-Jean region of Quebec four years after its launch. Vaccine. 2019;37:4243-5 [17].
• INSPQ, Institut National de Sanmté Publique du Québec, octubre de 2018. Impact épidémiologique de la campagne de vaccination contre le méningocoque de sérogroupe B dans la région du SaguenayLac-Saint-Jean, en 2014 : rapport au 30 juin 2018 [16].
• Ladhani SN, et al. Vaccination of infants with meningococcal group B vaccine (4CMenB) in England. N Engl J Med. 2020;382:309-17 [18].
• Rodrigues F, et al. Association of Use of a Meningococcus Group B Vaccine With Group B Invasive Meningococcal Disease Among Children in Portugal. JAMA. 2020;324:2187-94 [20].
• CAV-AEP, 8 de noviembre de 2021. Cuatro comunidades incluyen la vacunación del meningococo B en lactantes [29].
• CAV- AEP. Otras noticias sobre meningococos y sus vacunas [30] en esta web.

Otras referencias

• Castilla J, et al. Effectiveness of a Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in Children. N Engl J Med. 2023;388:427-38 [26]. Comentado en: SMC España, 1 de febrero de 2023. Reacción a un estudio que muestra la eficacia de la vacuna contra la meningitis B en menores de 5 años en España [27].
• Lucidarme J, et al. Invasive serogroup B meningococci in England following three years of 4CMenB vaccination – first real-world data: Meningococcal B following 4CMenB. J Infect. 2021, 25/nov. DOI: 10.1016/j.jinf.2021.11.015 [31].
• Resse HE, et al. Serogroup B meningococcal disease in persons previously vaccinated with a serogroup B meningococcal vaccine – United States, 2014–201. Vaccine. 2021, 14/nov. DOI: 10.1016/j.vaccine.2021.11.004 [32].
• Rollier CS, et al. Immunogenicity of a single 4CMenB vaccine booster in adolescents 11 years after childhood immunisation. Vaccine. 2022;40(32):1153-63 [33].

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